Научная статья на тему 'Синтез и свойства производных 3,1-бензоксазинов'

Синтез и свойства производных 3,1-бензоксазинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

CC BY
713
174
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
1-БЕНЗОКСАЗИНЫ / ДИГИДРОБЕНЗОКСАЗИНЫ / ГЕТЕРОЦИКЛЫ / СИНТЕЗ / ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА / 3 / 1-BENZOXAZINES / DIHYDROBENZOXAZINES / HETEROCYCLES / SYNTHESIS / CHEMICAL PROPERTIES

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — Зарипов Р. Р., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Мустафин А. Г.

Обобщены данные литературных источников и собственных исследований за последние 20 лет, которые касаются методов синтеза, химических и биологических свойств производных 3,1-бензоксазина.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по химическим наукам , автор научной работы — Зарипов Р. Р., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Мустафин А. Г.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

SYNTHESIS AND PROPERTIES OF 3,1-BENZOXAZINES

3,1-Benzoxazines are heterocyclic compounds, in which the benzene ring condensed with 1.3-oksazines cycle. Their properties are determined by the mutual influence of the heterocyclic and aromatic fragments. Analysis of the literature over the last 20 years on the synthesis and properties of 3.1-benzoxazines and their derivatives shows that the interest of this kind does not wane, and there are many works devoted to the methods of synthesis, chemical and biological properties. 3,1-Benzoxazines are organic bases, with acids to form salts. In base solutions they are resistant, but found that during long-term storage or exposure to high temperatures (above 200 оС) leads to the isomerization their amides. Known reactions of hydrolysis, photolysis, recovery, rearrangement and the reactions with nucleophilic reagents. The most effective and widely used approaches to getting such structures are based on the condensation of aromatic amines with acids, and in the construction of nitrogen-containing cyclic fragment due to formation of new C-O and C-N bonds. The microwave irradiation of 2-iodaniline and chloroanhydrides in the presence of CO and Pd/C formed respective benzoxazines. Adding the equivalent amount of Pd(OTs) 2(MeCN) 2 to the solution arylureas gives ortho-palladate, which in the presence of CO and TsOH leads to the 2-aminobenzoxazines. There are a number of methods of synthesis of 3.1-benzoxazines, based on the reactions of arylimidates with organometallic compounds. Developed method of the synthesis of multi-component 4-imino-4H-3,1-benzoxazines using isonitriles, which is heated at 60 оC respective aldehyde, amine and isonitrile in toluene in presence of NH 4Cl. The thermal decomposition of N-acyl-3,4-dihydro-1H-2,1-benzoxazines, including loss of formaldehyde and intramolecular Diels-Alder reaction of generated N-acylazaksylenes, leads to the 2-substituted 3,1-benzoxazines. Benzoxazines have a wide range of biological activity and are semi-products in the synthesis of alkaloids, drugs, polymer composites for aerospace applications, and bioregulators plants used in agriculture.

Текст научной работы на тему «Синтез и свойства производных 3,1-бензоксазинов»

УДК 547.057.7+547.057.8

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ 3,1-БЕНЗОКСАЗИНОВ

© Р. Р. Зарипов1, Ш. М. Салихов2*, И. Б. Абдрахманов2, А. Г. Мустафин2,3

1 Башкирский государственный аграрный университет Россия, Республика Башкортостан, 450001 г. Уфа, ул. 50 лет Октября, 21. Институт Органической Химии УНЦ РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

E-mail: salikhov@anrb.ru Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Обобщены данные литературных источников и собственных исследований за последние 20 лет, которые касаются методов синтеза, химических и биологических свойств производных 3,1-бензоксазина.

Ключевые слова: 3,1-бензоксазины, дигидробензоксазины, гетероциклы, синтез, химические свойства.

Обзор

Введение

3,1-Бензоксазины представляют собой гетероциклические соединения, в котором бензольное кольцо конденсировано с 1,3-оксазиновым циклом. Существуют две возможные формы 3,1-бензоксазинов.

O

N

O

NH

4Н-3.1-бензоксазин 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин

Изначально их формулы и названия приводились в соответствии с The Ring Index. Позже положение метиленовой группы стали обозначать дополнительным H. Так, 3,1,4-бензоксазин обозначается теперь как 4Н-3,1-бензоксазин. Родоначальное соединение этого ряда бензоксазинов литературе не описано. Известно, что первые работы, связанные с их структурой появились в конце XIX в.

Анализ литературы за последние 20 лет по синтезу и свойствам бензоксазинов и их производных показывает, что интерес к такого рода объектам не иссякает, и в последнее время появилось множество работ, посвященных методам их синтеза и химическим свойствам. Более ранние работы по синтезу, свойствам и строению этих гетероциклических соединений обобщены в обзоре [1].

1. Методы синтеза 3,1-бензоксазинов

К началу XXI в. были успешно реализованы как основные методы синтеза 3,1-бензоксазиновых структур, так и показаны интересные направления их практического приложения [2]. Наиболее эффективные и широко используемые подходы к получению бензоксазинов основаны на конденсации

R

R(R2).

r4cho

ароматических аминов с различными производными кислот, а также в построении азотсодержащего циклического фрагмента за счет образования новых связей С-0 и С—N.

1.1. Синтез из производных о-анилинов

Удобным способом получения 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазинов 2 является конденсация о-аминобензиловых спиртов 1 с карбонильными соединениями с использованием различных растворителей и кислотных катализаторов [3].

При ужесточении условий реакций (например, повышении температуры реакционной массы до 60 °С) имеет место реакция ацилирования карбинола 1 уксусной кислотой с образованием 2-метил-4Н-3,1-бензоксазина 3.

Гетероциклизация о-аминофенил(диэтил)кар-бинола 4 с хлорангидридом 5-нитропирослизевой кислоты 5 происходит в присутствии эфирата трехфтористого бора и проходит через образование тет-рафторбората 6, который депротонизируется водным аммиаком с образованием бензоксазина 7 [4].

Карбинол 8 способен вступать в реакцию с ацетилфенилацетиленом, что приводит к образованию 2-метил-2-фенилэтинил-4,4-дифенил- 1,4-ди-гидро-2Н-3,1-бензоксазина 9 и аминокетона 10 [5].

Осуществлен синтез 2-аминобензоксазина 13, выполненный в два этапа. Для этого взаимодействием антраниловой кислоты 11 с изоцианатом был получен амид 12, циклизацию в бензоксазиновое ядро проводили действием полимерсодержащего 1-этил-3 -(3 -диметиламинопропил)-карбодиимида (Р-ЕДС), в результате которого выделен 2-амино-бензоксазин 13 [4].

NH

2

H+

r'(r2)

OH

NH2

CH3CO2H

60oC

с:

Me

R, R1 = H, Me, Ph; R = Me; R2=Me, Et, р-(фурил-2)этил, Me, Et; R3 = Et, Pr, C5H„, C6H13,CHPh2, CH(Ph)CN, Bn, Ph,p-MeOC6H4, 2-тиенил, 2-пирролил, COPh, _p-Me2NC6H4CH2CH2.

2

2

R

1

* автор, ответственный за переписку

Et

К ОН

NH2

С1

О

5

NO2 Et2O ■ BFз

СН2С12

Et

О

НО

О

NO2

NO2

РЬ ОН №И2

О

II

Ме-С-С=С-РЬ

РЬ РЬ

Сл О

9

+

О Ме О

R

СООН

NH2

Rl

R2NCO

диоксан

11

СООН

О

NH 12

R

P-EDC

DMF

МН—R2

N' 13

NH-K

2

При взаимодействии о-аминокарбинола 14 с альдегидом или кетоном получен 6-бромбензокса-зин 15 [6].

При микроволновом облучении смеси 2-иоданилина 16 и хлорангидридов в присутствии СО (9 атм.), палладия на угле и диизопропилэтиламина (DIPEA) в ДМФА образуются бензоксазины 17 с выходами 45-82% [7].

Предложен простой одностадийный метод синтеза пиролло- и пиридо[2,1-а][1,3]бензоксзино-нов 19 из 2-аминобензойной кислоты 18 и 2-аминобензамида, основанный на тандемном процессе присоединения-циклизации, который катализируется золотом(1) [8].

В работе [9] на основании РСА доказано, что продуктом рассматриваемой конденсации является 4Н-3,1-бензоксазин-4-он. При кипячении растворов 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-онов в присутствии антраниловой кислоты взятых в мольном соотношении 1:1 в растворе м-ксилола получены 2-карбоксифениламиды ароилуксусных кислот 20. Анилиды 20 с водоотнимающими агентами, взятыми в соотношении 1:1 образуют бледно-желтые кристаллические вещества 21. РСА показало, что соединение 21 представляет собой 2-[(2)-2-гидрокси-2-фенил-1 -этинил] -4Н-3,1 -бензоксазин-4-она.

R2

ОН

Вг.

R1^

NH2

р^ОН, толуол 50-95%

Л

14

NH

15

R3

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

R4

а;*

';н.

Ра/С, DIPEA СО(9 а<т), DMFA

С1' Я MW, 130 0C, 30 Шп

Л

;

16

17

R1

Я = РЬ, СН2С(СН3)3, СН2РЬ, СН=СН-СН3, СН=СН-РЬ, С(СН3)3

он

ын,

О

с

4

8

80°С

+ R3R4CO

о

о

Я

о

о

+

O

O

R

R= Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-EtOC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4.

r _r r r

но

HN

он

NH2

r R r r о

SiO2

23, 24

R1 nh^^"/^ nh R1

25, 26

23: R = Me; 24: R = n-C12H25; 25: R = R1 = Me; 26: R = n-C12H25, R1 = Ph.

Вместе с тем, локализация атома водорода енаминокетонного фрагмента у атома кислорода гидроксиениминного фрагмента является не только весьма неожиданным, но и находится в явном противоречии со строением ранее изученных гетероциклических енаминокетонов [10—13].

Изучено взаимодействие диолдиаминов с альдегидами кетонами. При конденсации диолдиаминов 23 и 24 с альдегидами в присутствии силикагеля получены соответствующие бензоби-соксазолы 25 и 26 с выходами продуктов реакции 30-99% [14].

1.2. Синтез из производных ацилированных о-анилинов

Известны методы синтеза замещенных 3,1-бензоксазинов 28 из ацилированных производных аминов 27 [1].

R

^R

' НС1

оН

-н2о

NHCGR

27

N

28

R1

R = Н, R1 = Ме, Е1, Р^ p- МеОС6Н4; R = Ме, Е1, Ph, R1 = Ме, Ph; R = p- Ме^С6Н4, R1 = Ме, ОЕ1

Анализ возможных схем образования 3,1-бензоксазинов из о-ациламинобензиловых спиртов

предполагает, что, в принципе, следует ожидать формирования целевых гетероциклических соединений, если в исходном ароматическом субстрате имеется фрагмент, из которого в принятых условиях может генерироваться карбениевый центр бен-зильного типа, а в соседнем положении к этому фрагменту - триада МН-С^)=0, атом кислорода которой способен проявлять нуклеофильные свойства [15, 16].

Показано [17], что ^-ацил-2-циклопропилани-лины 29 в условиях кислотно-катализируемых реакций фенилциклопропанов способны с высокими выходами превращаться в соответствующие 3,1-бензоксазины 30.

Формирующиеся сразу после смешения реагентов ионы бензоксазиния А настолько устойчивы в концентрированной H2S04, что при 20 °С не претерпевают изомерных превращений, по крайней мере, в течение 3-4 месяцев. Обнаруженная стабильность гетероциклических ионов А позволяет снять низкотемпературные ограничения и проводить перегруппировку при 20 °С с высокими выходами 93-94%.

Также синтезирован 3,1-бензоксазин 32, который невозможно синтезировать из циклопропилза-мещенных анилидов под действием концентрированной Н^04.

26

27

R1 = H, Me; R2 = Ph, p-MeC6H4, o-ClC6H4, p-ClC6H4, o-BrC6H4, p- BrC6H4, m-MeOC6H4, p-O2NC6H4, Me.

Et

31

Этими же авторами была использована масс-спектрометрия высокого разрешения для изучения

32

поведения протонированных молекул MH+ N-(o-циклопропилфенил)ариламидов в газовой фазе

о

A

(ионный источник масс-спектрометра) [18]. Было показано, что ионы МН+ №(о-циклопропилфе-нил)ариламидов претерпевают трансформацию с образованием стабильных протонированных молекул соответствующих бензоксазинов и бензазепи-нов. Аналогичный процесс протекает в условиях электронной ионизации и в растворе при обработке исходных соединений сильными минеральными кислотами.

Гетероциклизация ^этоксикарбониланилина 33 осуществлена действием брома в СС14 при комнатной температуре [19].

Ме.

Уретаны 35 и карбониланилины 38 при взаимодействии с НС1 в ЕЮН или С2Н4С12 приводят к образованию гидрохлоридов 36 и 39 соответственно.

Этим же способом 3,1-бензоксазин 40 получен после обработки раствором Ш2С03 из гидрогалоге-нида 39.

Авторами [20] обнаружен оригинальный способ получения 2-амино-4-бензоксазинонов из производных арилмочевины 41. При добавлении эквивалентного количества [Pd(0Ts)2(MeCN)2] к раствору мочевины 41 в ТГФ первоначально генерируется о-палладат 42, который был выделен и идентифицирован в случае мочевины с заместителями R2=R1=R=Me. Реакция о-палладата 42 с СО в присутствии 1 экв. Ts0H и 2 экв. бензохинона приводит к бензоксазинам 43.

Окислительное карбонилирование ^-(2-этинил-фенил)бензамида 44 в метаноле в присутствии катализатора Рё12 и К1 под смесью С0/воздух (3:1) приводит к образованию Z-4-(метоксикарбонил)метилен-2-фенил-4Н-бензо[^][3,1]оксазина 45 и Е-3-(метокси-карбонил)метилен-1,3 -дигидроиндол-2-она 46 [21].

Защищенный ТМС бензамид 47 при одновременном добавлении КР-2Н20 и избытка Ви4№ образует изомеры Z-48 и Е-48. Z-изомер является основным продуктом, за исключением, когда R1=H и R2=Me02CC6H4, для которого фактически образуется большое количество Е-изомеров.

35

36

о

X

N КН2

40

н (MeCN)2Pd(OTs)2 (5 мол%)

NHCONRR

TsOH (1 экв.), СО (1 атм.) 1 СН2С12

41

N^''''NRR1

43

44

45

46

2

R

О

2

R

О

R

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

TMS

NH R

Pd/C-B^Ni, KF rJ. 2 CO, MeOH, O2

СО2МЄ MeO2C

R

47

N 48-(E)

R2

N

48-(Z)

R2

Pd(GAc)2 (10моль%) R3

II АсОН(100моль%) *”

NH Me CH3CN

49

^ ^ N Me

50

|| + rcoci

4NH2 51

К2СО3

ch2ci2

52

53

R=Ph, 3-BrC6H5, 4-ClC6H5, 4-NO2C6H5, 4-MeC6H5, 2-MeOC6H5, 3-OMeC6H5, 3,5-NO2C6H4, 4-NH2C6H5, 2-пиридил, 2-пирролил.

'N 'R"

N

55

R= (CH2)n, 1,3-C6H4, 1,4-C6H4, 2,6-пиридил.

Известны примеры высокорегио- и высокосте-реоселективного синтеза 4-алкалиден-4Н-3,1-

бензоксазинов из о-алкинил-N-карбоксианилидов путем подбора эффективной добавки и соответствующих условий реакции и катализатора [22]. Так, наиболее эффективным катализатором контролируемого региоселективного образования оказался Pd(0Ac)2. Из добавок реакцию заметно ускорила уксусная кислота, которая наиболее эффективна в количестве 100 %мол. После установления оптимальных условий реакции был рассмотрена применимость к субстрату 49 в отношении различных алкильных и арильных заместителей, и был предложен вероятный механизм этой реакции.

Описан синтез 2-арил-4-циклопентил-3,1-бензоксазинов. Для этого через раствор соответствующих амидов 52 в СН2С12 барботировали газообразный НС1, дальнейшая обработка реакционной массы 10%-ым водным раствором ^НС03 привела к соответствующим бензоксазинам. Этим способом получены новые бензоксазины 53 с различными заместителями в ароматическом кольце [23].

В рамках данного подхода также были синтезированы 3,1-бензоксазины с двумя и тремя атомами азота в структуре. Особый интерес представляют бензоксазины 55 на основе замещенных пири-динкарбоновых кислот, в которых есть 2 или 3 координирующих центра для образования донорно-акцепторной связи с переходными металлами [24].

1.3. Нетривиальные методы синтеза 3,1-бензоксазинов

Существует ряд нетрадиционных методов синтеза 3,1-бензоксазинов из 56, основанных на реакциях имидатов и бензоксазинонов с металлоорганическими соединениями [25].

R2

OH

OEt

N=<\,

56 R1

R, R1, R2 = Alk, Ph.

Известны способы получения 3,1-бензоксазинов, связанных во втором или четвертом положениях гетероцикла с гетероатомом (^ S). Так, исходя из ^-ацилантраниламидов 58 получены 4-имино-4Н-3,1-бензоксазины 59 [26].

R1

R= Ме; R1 =Alk, Ph; R2 = Me, Ph; R3 = Me, Ph.

R

з

2

R

R

R

о

^к3 (к4)

II т

я2

к*

Е^-РЬ 8О0С

N.

К

а

с—а

п

о

R1 = CO2Me, R2 = CONH2, R3 = C(Me)NHR, R4 = CCl(Me)CH2Cl.

сг

РІЇ Ме

т-с-:ынн

он

РЬО, Меон, I

Ж .ЖНИ

450С, 1 час' С1^^

ацетон

эфир-НСГ сг

63

R1HN

О V

_РРЬ_

РЬМе

N3

66

X

69

КС

РІ1 Ме

64

R1HN. ^О

О в РРЬ3

г г О ^ -ч К2 R2NCO

67 КЯ1

Я2СНО ||

R3R4NH Х_Т 1 ґ 1

КЩС1

600С 70

62

неї

^ ,:ЫНН

У

о

РЬ' Ме 65

К1^. /О

ОН

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

68

R1=n-Bu, Cj.Hu, CH2CH2Ph, CH2Ph; R2=H, C6H1з, №; R3=n-Bu, Me, CH2Ph; R4=H, Me, morpholil.

Авторами [27] показано, что нагревание N ацилантраниламидов 58 с РЬ3Р, Вг2 и EtзN в СН2С12 в течение 0.2—1.0 часа приводит к бензоксазину 59 с высокими выходами.

В дальнейшем показан другой способ получения 4-имино-4Н-3,1-бензоксазина 61 циклизацией ^-ацилантраниламида 60 в присутствии РЬ3Р и 12. Этот же бензоксазин может быть получен с выходом 85% добавлением исходного амина к хлоран-гидриду 62.

Применение оксида свинца для получения бензоксазинов из производных тиомочевины дает хорошие результаты. Так, циклизация соединений 63 действием РЬО приводит к 6-хлор-(2-этиламии-но)-4-метил-4-фенил-[-4- 14С] -4Н-3,1 -бензоксазину 64, подкисление которого смесью эфир-НС1 приводит к образованию известного антидепрессанта этифоксина 65 [28, 29].

Азид а-алкокси-карбоксиамида 66, полученный по реакции Пассерини из доступного азида бензальдегида, изоцианатов и карбоновых кислот, взаимодействуя с РРЬ3 дают различные 4-амино-карбонильные замещенные 4Н-3,1-бензоксазины 67

с высокими выходами через последовательные реакции Штаудингера и Виттига.

Другим способом синтеза 2-амино-4-амино-карбонильных замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов 67 является реакция азида 68 с изоцианатами в присутствии РРЬ3 [30].

Разработан синтез многокомпонентных 4-имино-4Н-3,1-бензоксазинов 70 с использованием изонитрилов. Так, нагревание соответствующего альдегида, амина и изонитрила 69 в толуоле в при-стутствии стехиометрического количества МН4С1 при 60 °С в течение 12 ч приводит к получению бензоксазина 70 с хорошим выходом [31].

Простой одностадийный метод получения замещенных имидазо[2,1-Ь][1,3]бензоксазинов 73 заключается во взаимодействии 2-галогенимидазо-лов или 2-галогенбензимидазолов 71 с 2-гидрокси-бензиловыми спиртами 72 в расплаве [32].

Термическое разложение ^-ацил-3,4-дигидро-1Н-2,1-бензоксазинов 74, включающее потерю формальдегида и последующую внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера образующихся N ацилазаксилиленов 75, приводит к 2-замещенным

3,1-бензоксазинам 76 [33].

S

о

2. Химические свойства бензоксазинов

3,1-Бензоксазины являются органическими основаниями, с кислотами образуют соли. В основной среде они устойчивы, однако установлено, что при длительном хранении или воздействии высоких температур (выше 200 оС) происходит их изомеризация в амиды [34]. Кроме того, известны реакции гидролиза, фотолиза, восстановления, перегруппировки и реакции с нуклеофильными реагентами [1].

Известны примеры не замещенных в положении 4 дигидробензоксазинов, которые способны к таутомерному превращению с образованием оснований Шиффа [35-37]. Авторами [38] также был получен и охарактеризован новый тип 3,1-бензоксазинов, характеризующийся влиянием фер-роценильной и фенильной групп на степень тауто-мерного равновесия между циклической формой и открытой формами. Реакцией между ферроценаль-дегидом и аминобензиловым спиртом в кипящем бензоле получают 2-ферроценил-2,4-дигидро-1Н-

3,1-бензоксазин 77 и для выяснения роли замести-

и

77

теля производят замену ферроценильного фрагмента в 77 на фенильный в 79. В частности, в упомянутом растворителе, ферроценильный фрагмент, обладающий более высокой электородонорной активностью, приводит к большему смещению тау-томерного равновесия, чем его «аналог» фенильная группа.

В работе [30] предложена методика, имеющая дополнительное преимущество, которая заново создает блок аминокислоты в ходе реакции из соответствующего 4-иминобензоксазина 81. Последовательность двух стадий является эффективным методом получения 83, когда аминокислота выходит из экранированного заместителями положения и становится более доступной, а в случае нагревания 81 с пиперидином происходит перегруппировка с образованием хиназолин-4-она 82.

Методом электрохимического анодного синтеза получены комплексные соединения меди(П) с производными 1,2-дигидро-4Н-3,1 -бензоксазина

(НЬ) состава CuLOH [39]. В качестве лигандов были использованы производные 3,1-бензоксазинов.

78

Пиперидин (20экв)

O

N"

R1

EtOAc, 70oC

SiO2

R

N

, 'R2 82 NHBn

NHBn

EtOAc

NH

NH

R2

NHBn

2

R

R

O

R1 = C4H9, R2 = CeH13.

Эти же авторы утверждают, что при комплек-сообразовании бензоксазиновый цикл в лигандах 84 раскрывается, которое было доказано ранее при химическом синтезе координационных соединений и образуется шестичленный цикл 85 с участием атома кислорода депротонированной фенольной группы и иминного атома азота [40].

Показана реакция бензобисоксазинов 86 с избыточном количеством метилового эфира ацето-уксусной кислоты, при котором образуются бен-збизоксазины 87. Эта реакция соответствует полному обмену ацетонового фрагмента метилового эфира в обоих кольцах 3,1-оксазина. Когда реакции бензобизоксазинов 86 с избыточном количеством метилового эфира ацетоуксусной кислоты были остановлены на промежуточной стадии, были получены несимметричные бензобизоксазины 88. Этот результат указывает на частичный обмен ацетонового фрагмента метилового эфира ацето-уксусной кислоты [14].

Рк ,РЬ

О

Ме—1. Ме

84

Кч ^ ^

О

Ж

86

о

еД^С02Ме

(10экв)

На фоне большого количества синтетических работ практически неисследованной остается сам механизм образования бензоксазинов. Для выяснения природы циклизации о-циклопентениларил-амидов в бензоксазины была проведена их циклизация под действием энергии электронного удара в условиях масс-спектрометрии [41].

Анализ масс-спектров ариламидов и бензок-сазинов позволил выявить характеристические осколочные ионы, общие для амидов и специфичные для бензоксазинов. Это позволило сделать вывод, что в газовой фазе, как и в растворе, происходит нуклеофильная атака именно атомом кислорода, следовательно, механизм циклизации ариламидов в условиях масс-спектрометрии и растворах идентичен.

С целью определения передвижения атома водорода во время циклизации исследован механизм образования 3,1-бензоксазинов с помощью меченых атомов [42].

R= н, N02

о

С02М

(25экв)

СО,Ме

^ л ^ л

Ме

Ме

_______^ О

siO2 Ме^. -Ц А ЛтМе

МеО2С—' ^ ^^н^СО2Ме

87

М^ к И ^Ме

м/ Ж NH сО2Ме

88

R=Me, n-C12H25.

51

М+

т/г 143 т/г 142 т/г 130

а

а

R

Для этого, была проведена циклизации с помощью изотопа 2Н, который вводили в реакционную среду в виде DCL Показано, что кроме ожидаемого монодейтерированного продукта 90, образуются его полидейтерированные аналоги 91—93, обусловленные процессами дейтерообмена у Р-углеродных атомов пятичленного цикла. Интерпретацию механизмов переноса дейтрона осуществляли по результатам масс- и ЯМР-спектроскопии.

3. Биологическая активность производных 3,1-бензоксазина

Бензоксазины - класс гетероциклических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности и являющихся полупродуктами в синтезе алкалоидов, лекарств и средств, применяемых в сельском хозяйстве [43]. Имеются сообщения, когда они были использованы в качестве мощных агонистов прогестерон-рецептора, ДНК-связывающих противоопухолевых агентов, ингибиторов эластазы лейкоцитов человека (НЬЕ) и ингибиторов протеазы С1-серина, а также как фунгицидные, противосполительные и противосудорож-ные препараты [22].

Полибензоксазины, которые обычно получают путем полимеризации с раскрытием кольца 3,4-дигидро-2Н-1,3-бензоксазиновых мономеров, дают новый класс термореактивных смол для полимерных композитов для применения в аэрокосмической отрасли [44-47]. Производные 1,4-бензокса-зинов показали ингибирующую активность при пролирефации клеток, препятствуют миграции эндотелиальных клеток, а также замедляют онтогенез в хорионаллантоисной мембране [48].

Среди производных 1,2-дигидробензоксазинов тоже обнаружены перспективные соединения с биологической активностью [49-51]. В частности, исследования синтеза и структура автивности 6-арил-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазинов и 6-арил-

1,2-дигидро-4Н-3,1 -бензоксазин-2-тионов привели к развитию мощных и селективных нестероидных агонистов рецептора прогестерона, акридины с 1,2-дигидробензоксазинами показали сильную цито-токсическую активность против некоторых линий человеческого рака.

Бензоксазиновые фрагменты нередко встречаются в природных соединениях. Например, из морской губки Jaspis splendans были выделены четыре алкалоида, обладающие противомикробным действием. Один из них яспамид Р содержит заместитель бензоксазинового типа [52].

Выводы

Доступность синтеза, возможность построения на их основе разнообразных биологически активных гетероциклических систем, способность обра-

91 92 93

зования металлокомплексных соединений позволяют сохранить стабильный интерес к целенаправленному синтезу 3,1-бензоксазинов, исследованию их биологических свойств и расширению сферы применения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Громачевская Е. В., Квитковский Ф. В., Косулина Т. П., Кульнєвич В. Г. 4Н-3,1-бензоксазины, их соли и дигидропроизводные // Химия гетероциклических соединений. 2003. №2. С. 163.

2. Фисюк А. С., Воронцова М. А. 4Н-3,1-Оксазины и N-3-оксоалкил-амиды: методы получения и свойства // Химия гетероциклических соединений. 199S. №6. С. 723.

3. Neuvonen K., Pohtola R., Pihlaja K. Studies on the Benzox-azine Series. 2. Preparation and 1H and 13C NMR Structural Study of Some Substituted 1,2-Dihydro-4H-3,1-benzoxazines // Magn. Reson. Chem. 19S9. №27. P. 725.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Громачевская Е. В., Косулина Т. П. Синтез и бромирова-ние 2-(2-нитрофурил)-4,4-диэтил-4#-3,1-бензоксазина // Материалы XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» Уфа. 2002. Т. 1. С. 64.

5. Косулина Т. П., Громачевская Е. В., Кульневич В. Г. Синтез и рострегулирующая активность соединений в ряду 4Н-3,1-бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. 1993. №4. С. 457.

6. Сидорина Н. Е., Осянин В. А. Новый подход к синтезу имидазо[2,1-Ь][1,3]бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. 2005. №9. С. 1406.

7. Salvadori J., Balducci E., Zaza S., Perticci E., Taddei M. Microwaveassisted carbonylation and cyclicarbonylation of aryl iodides under ligand free heterogeneous catalysis // J. Org. Chem. 2010. V. 75. P. 1S41.

S. Feng E., Zhou Y., Zhang D., Zhang L., Sun H., Jiang H., Liu H. Gold (l)-Catalyzed Tandem Transformation: A Simple Approach for the Synthesis of Pirrolo/Pyrido[2,1-a][1,3]benzoxa-zines and Pirrolo/Pyrido[2,1-a]quinazolines // J. Org. Chem.

2010. V. 75. P. 3274.

9. Востров Е. С., Новиков А. А., Масливец А. Н., Алиев З. Г. Циклизация 2-арилкарбоксифениламидов ароилуксусных кислот в 2-^-2-арил-2-гидрокси-1-этенил]-4#-3,1-бензокса-зин-4-оны. Кристаллическая молекулярная структура 2-[Z-

2 -гидрокси-2-фенил-1 -этенил] -4Н-3, 1 -бензоксазин-4 -она // Журнал органической химии. 2007. Т. 43. №2. С. 232.

10. Алиев З. Г., Красных О. П., Масливец А. Н., Атовмян Л. О. Взаимодействие 3^-бензоилметилиден-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-1.4-бензоксазин-2-она с оксаилхлоридом // Известия АН. Сер. хим. 2000. С. 20S0.

11. Procop P., Richter R., Beyer L. Z. Zur Reaktion von 2,4-Dioxo-4-ferrocenyl-butansaureethylester mit primaren aroma-tischen Aminen // Naturforsch. B. 1999. V. 54. P. S49.

12. Insuasty B., Fernandez F., Quiroga J., Moreno R., Angeles E., Gavino R., Regina H., Almeida S. J. Synthesis of 2-(p-R-benzoylmethylene)-3-(p-R-phenyl)-1H-quinoxalines // Heterocyclic Chem. 199S. V. 35. P. 977.

13. Katrizky A. R., Fan W-Q., Koziol A. E., Palenik G. J. 2-Chloro-3H-indol-3-one and its reaction with nucleophiles // Heterocyclic Chem. 19S9. V. 26. P. S21.

14. Gaelle S., Andrzej R., Suchada R. Efficient Synthesis of Tricyclic Benzobizoxazines by Silica Gel Catalysis // J. Org. Chem. 2007. V. 72. P. 1S67.

15. Мочалов С. С., Федотов А. Н., Кутателадзе Т. Г., Трофимова Е. В., Шабаров Ю. С., Зефиров Н. С. 2-Циклопропилбензойные кислоты в синтезе фталидов и 3,4-дигидроизокумаринов // Химия гетероциклических соединений. 199S. №3. С. 321.

16. Трофимова Е. В., Федотов А. Н., Мочалов С. С., Шабаров Ю. С., Зефиров Н. С. Кислотно-катализируемые превращения №(4-нитробензилиден)-2-циклопропил и N-(4-нитробензилиден)-2-алкениланилинов. Новый путь синтеза дигидрохинолинов и хинолинов // Химия гетероциклических соединений. 2000. №10. С. 922.

17. Мочалов С. С., Газзаева Р. А., Федотов А. Н., Шабаров Ю. С., Зефиров Н. С. Новый путь синтеза замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. 2003. №6. С. 922.

18. Лободин В. В., Овчаренко В. В., Чен П. П.. Мочалов С. С., Пихлая К., Джонс П. Р., Самгина Т. Ю., Лебедев А. Т. Циклизация замещенных А'г-(/оршо-циклопропенилфенил)арил-амидов в условиях химической ионизации при атмосферном давлении // Массспектроскопия. 2004. №1. С. 127.

19. Афонькин И. С. Синтез новых хиназолинов и 3,1-бензоксазинов из оршо-(алкен-1-ил)анилинов // Дисс. канд. хим. наук. Уфа. 2002. С. 64.

20. Houlden C. E., Hutchby M., Bailey C. D., Ford J. G., Tyler S. N. G., Gagne M. R., Lloyd-Jones G. C., Booker-Melburn K. I. Room-Temperature Palladium-Catalyzed C-H Activation: or-tho-Carbonylationo of Aniline Derivatives. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2009. V. 48. P. 1830.

21. Costa M., Della N. C., Gabriele B., Mssera C., Salerno G., Soliani M. Synthesis of 4H-3,1 Benzoxazines, Quinazolin-2-ones, and Quinazoline-4-ones by Palladium-Catalyzed Oxidative Carbonylation of-2-Ethynylaniline Derivatives // J.Org.Chem. 2004. V. 69. P. 2469.

22. Saito T., Ogawa S., Takei N., Kutsumura N., Otani T. Palladium-Catalyzed Highly Regio- and Stereoselective Synthesis of 4-Alkylidene-4H-3.1-benzoxazines from N-Acyl-o-alkynylanilines // J. Org. Letters. 2011. V.13. №5. P. 1098.

23. Казарьянц (Красько) С. А., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Иванова С. Р. Внутримолекулярная гетероциклизация оршо-(1-циклоалкенил)-анилинов. I. Синтез 2-арилзамещенных 4Н-3,1-бензоксазинов // Башкирский химический журнал. 2009. Т.16. №4. С. 19.

24. Красько С. А. Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1’-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации // Дисс. Канд. Хим. наук. Уфа.

2011. С. 56.

25. Hajjem B., Chini A., Baccar B. A. Novel Approach to the Synthesis of 4H-3,1-Benzoxazines // Synth. Commun. 1996. V. 26. №17. P. 3167.

26. Mazurkiewicz R. Synthesis and Rearramgement of 4-Imino-4H-3,1-benzoxazines // Monatsh. Chem. 1989. №120. P. 973.

27. He F., Snider B. B. Rearrangement of 4-Imino-4H-3,1-benzoxazines to 4-Quinazolines via Amidine Carboxamides // J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 1937.

28. Azim E., Dupuy J. M., Lepage F., Veyre A., Madelmont J. C. Synthesis of 6-chloro-(2-ethylamino)-4-methyl-4-phenyl-[4-14C]-4H-3,1-benzoxazine (Etifoxine) // J. Labelled Compd. 1997. V. 39. P. 907.

29. Вельтищев Д. Ю. Диагностика и фармакотерапия тревожного варианта расстройств адаптации: анксиолитик этифоксин (стрезам) в клинических и экспериментальных исследованиях // Социальная и клиническая психиатрия. 210. №1. С. 86.

30. He F., Snider B. B. Rearrangement of 4-Imino-4H-3,1-benzoxazines to 4-Quinazolines via Amidine Carboxamides // J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 1397.

31. Bonne D., Dekhane M., Zhu J. Exploiting the Dual Reactivity of o-Isocyanobenzamide: Three-Component Synthesis of 4-Imino-4H-3,1-benzoxazines // J. Organic Letters. 2005. V. 7. №23. P. 5285.

32. Салоутина Л. В., Запевалов А. Я., Салоутин В. И., Кодесс М. И., Кириченко В. Е., Первова М. Г., Чупахин О. Н. Взаимодействие окисей интернальных перфторолефинов с о-фенилендиамином и 2-аминофенолом // Журнал органической химии. 2006. Т. 42. Вып.4. С. 577.

33. Clover S. A. Anomeric amides - Structure, Properties and Reactivity // Tetrahedron. 1998. V. 54. №26. P. 7229.

34. Галкин Е. Г., Ерастов А. С., Вырыпаев Е. М., Фурлей И. И. Термическая рециклизация 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-

4,1’-циклопентанов] // - Химия гетероциклических соединений. 2013. №8. С. 1294.

35. Громачевская Е. В., Косулина Т. П., Кульневичю В. Г. Исследование в области 4Н-3,1-бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. 1993. №4. C. 537.

36. Neuvonen К., Pohtola R., Pihlaya К. Studies on the benzox-azine series. Preparation and 1H and 13C NMR structural study of some substituted 1,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazines // Magn. Reson. Chem. 1989. V. 27. P. 725.

37. Fulop F., Lazar L., Bernath G. Reszlegesen teHtett tetraciklu-sos benzoxazinok egylombikos szintezise // Magy. Kem. Fol. 1989. №5. P. 212.

38. Perez S., Caubet A., Roig A., Molins E. Ring-Chain Tauto-merism of the Novel 2-Ferrocenyl-2.4-dihydro-1H-3,1-benzoxazine // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 4857.

39. Апенышева Т. Е., Пушкарева К. С., Болотин С. Н. Синтез и исследование комплексных соединений меди (I), никеля (II) и кобальта (II) с производными дигидробензоксазина // Журнал общей химии. 2006. Т. 76. №4. С. 675.

40. Офлиди А. И., Апенышева Т. Е., Пушкарева К. С., Фролов

B. Ю., Болотин С. Н., Колоколов Ф. А., Панюшкин В. Т. Синтез координационных соединений меди(11) с производными бензоксазина // Журнал неорганической химии. 2009. Т. 54. №1. С. 70.

41. Казарьянц С. А., Ерастов А. С., Галкин Е. Г., Вырыпаев Е. М., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б. Циклизация N-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)бензамидов в растворе и условиях масс-спектрометрии // Химия гетероциклических соединений. 2011. №3. С. 432.

42. Галкин Е. Г., Ерастов А. С., Вырыпаев Е. М., Фурлей И. И., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Зарипов Р. Р. Внутримолекулярная циклизация №(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)бензамида с участием с участием DCl кислоты // Химия гетероциклических соединений. 2013. №7. С. 1166.

43. Пат. 2084452 РФ. Громачевская Е. В., Кульневичю В. Г., Косулина Т. П., Ненько Н. И., Орлов В. М. и др. 2-(1,3-Бензодиоксоланил-5)-4,4-дифенил-1,2-дигидро -4Н-3,1-бензоксазин в качестве средства, активирующего прорастание семян и повышающего урожайность зерновых культур // Б.И. 1997. №20. С. 255.

44. Wang C. F., Su Y. C., Kuo S. W., Huang C. F., Shenn Y. C., Chang F. C. Low-surface-free-energy materials based on poly-benzoxazines // Angew.Chem., Int. Ed. 2006. V. 45. P. 2248.

45. Lin С. H., Cai S. X., Leu T. S., Hwang T. Y., Lee H. H. Synthesis and Properties of Flame-Retardant Benzoxazines by Three Approaches // J. Polym. Sci. A. 2006. V. 44. P. 3454.

46. Ishida H., Ohba S. Synthesis and characterization of malei-mide and norbornene functionalized benzoxazines // Polymer. 2005. V. 46. P. 5588.

47. Burke W.J. 3,4-Dihydro-1,3,2H-Benzoxazines. Reaction of p-substituted phenols with N,N-dimethylol-amines // J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 71. P. 609.

48. Milos I., Janes I, Petra D., Peter M., Andrej B., Sandre L., Danijel K. Novel 1,4-benzoxazine and 1,4-benzodioxine inhibitors of angiogenesis // J. Med. Chem. 2012. V. 58. P. 160.

49. Zhang P., Terefenko E. A., Fensome A., Zhang, Z. Y., ^hen J., Winneker R., Wrobel J., Yardley Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists: synthesis and SAR study of 6-aryl ben-zoxazines // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. P. 787.

50. Zhang Z., Olland A. M., Zhu Y., Cohen J., Berrodin T., Chip-pari S., Appavu C., Li S., Wilhem J., Chopra R., Fensome A., Zhang P., Wrobei J., Unwalla R. J., Lyttle C. R., Winneker R.

C. Molecular and pharmacological properties of a potent and selective novel nonsteroidal progesterone receptor agonist ta-naproget // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 28468.

51. Charmantray F., Demeynynck M., Carrez D., Croisy A., Lan-siaux A., Bailly C., Colson P. 4-Hydroxymethyl-3-aminoacridine Derivatives as a New Family of Anticancer Agents // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 967.

52. Gala F., Dauria M. V., De Marino S., Sepe V., Zollo F., Smith C. D., Keller S. N., Zampella A. Jaspamide M-P: new tryptophan modified jaspamide derivatives from the sponge Jaspis splendans. // Tetrahedron. 2009. V. 65. №1. P. 51.

Поступила в редакцию 26.11.2013 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.