Синтез и свойства производных 3,1-бензоксазинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.057.7+547.057.8

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ 3,1-БЕНЗОКСАЗИНОВ

© Р. Р. Зарипов1, Ш. М. Салихов2*, И. Б. Абдрахманов2, А. Г. Мустафин2,3

1 Башкирский государственный аграрный университет Россия, Республика Башкортостан, 450001 г. Уфа, ул. 50 лет Октября, 21. Институт Органической Химии УНЦ РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

E-mail: salikhov@anrb.ru Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Обобщены данные литературных источников и собственных исследований за последние 20 лет, которые касаются методов синтеза, химических и биологических свойств производных 3,1-бензоксазина.

Ключевые слова: 3,1-бензоксазины, дигидробензоксазины, гетероциклы, синтез, химические свойства.

Обзор

Введение

3,1-Бензоксазины представляют собой гетероциклические соединения, в котором бензольное кольцо конденсировано с 1,3-оксазиновым циклом. Существуют две возможные формы 3,1-бензоксазинов.

O

N

O

NH

4Н-3.1-бензоксазин 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин

Изначально их формулы и названия приводились в соответствии с The Ring Index. Позже положение метиленовой группы стали обозначать дополнительным H. Так, 3,1,4-бензоксазин обозначается теперь как 4Н-3,1-бензоксазин. Родоначальное соединение этого ряда бензоксазинов литературе не описано. Известно, что первые работы, связанные с их структурой появились в конце XIX в.

Анализ литературы за последние 20 лет по синтезу и свойствам бензоксазинов и их производных показывает, что интерес к такого рода объектам не иссякает, и в последнее время появилось множество работ, посвященных методам их синтеза и химическим свойствам. Более ранние работы по синтезу, свойствам и строению этих гетероциклических соединений обобщены в обзоре [1].

1. Методы синтеза 3,1-бензоксазинов

К началу XXI в. были успешно реализованы как основные методы синтеза 3,1-бензоксазиновых структур, так и показаны интересные направления их практического приложения [2]. Наиболее эффективные и широко используемые подходы к получению бензоксазинов основаны на конденсации

R

R(R2).

r4cho

ароматических аминов с различными производными кислот, а также в построении азотсодержащего циклического фрагмента за счет образования новых связей С-0 и С—N.

1.1. Синтез из производных о-анилинов

Удобным способом получения 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазинов 2 является конденсация о-аминобензиловых спиртов 1 с карбонильными соединениями с использованием различных растворителей и кислотных катализаторов [3].

При ужесточении условий реакций (например, повышении температуры реакционной массы до 60 °С) имеет место реакция ацилирования карбинола 1 уксусной кислотой с образованием 2-метил-4Н-3,1-бензоксазина 3.

Гетероциклизация о-аминофенил(диэтил)кар-бинола 4 с хлорангидридом 5-нитропирослизевой кислоты 5 происходит в присутствии эфирата трехфтористого бора и проходит через образование тет-рафторбората 6, который депротонизируется водным аммиаком с образованием бензоксазина 7 [4].

Карбинол 8 способен вступать в реакцию с ацетилфенилацетиленом, что приводит к образованию 2-метил-2-фенилэтинил-4,4-дифенил- 1,4-ди-гидро-2Н-3,1-бензоксазина 9 и аминокетона 10 [5].

Осуществлен синтез 2-аминобензоксазина 13, выполненный в два этапа. Для этого взаимодействием антраниловой кислоты 11 с изоцианатом был получен амид 12, циклизацию в бензоксазиновое ядро проводили действием полимерсодержащего 1-этил-3 -(3 -диметиламинопропил)-карбодиимида (Р-ЕДС), в результате которого выделен 2-амино-бензоксазин 13 [4].

NH

2

H+

r'(r2)

OH

NH2

CH3CO2H

60oC

с:

Me

R, R1 = H, Me, Ph; R = Me; R2=Me, Et, р-(фурил-2)этил, Me, Et; R3 = Et, Pr, C5H„, C6H13,CHPh2, CH(Ph)CN, Bn, Ph,p-MeOC6H4, 2-тиенил, 2-пирролил, COPh, _p-Me2NC6H4CH2CH2.

2

2

R

1

* автор, ответственный за переписку

Et

К ОН

NH2

С1

О

5

NO2 Et2O ■ BFз

СН2С12

Et

О

НО

О

NO2

NO2

РЬ ОН №И2

О

II

Ме-С-С=С-РЬ

РЬ РЬ

Сл О

9

+

О Ме О

R

СООН

NH2

Rl

R2NCO

диоксан

11

СООН

О

NH 12

R

P-EDC

DMF

МН—R2

N' 13

NH-K

2

При взаимодействии о-аминокарбинола 14 с альдегидом или кетоном получен 6-бромбензокса-зин 15 [6].

При микроволновом облучении смеси 2-иоданилина 16 и хлорангидридов в присутствии СО (9 атм.), палладия на угле и диизопропилэтиламина (DIPEA) в ДМФА образуются бензоксазины 17 с выходами 45-82% [7].

Предложен простой одностадийный метод синтеза пиролло- и пиридо[2,1-а][1,3]бензоксзино-нов 19 из 2-аминобензойной кислоты 18 и 2-аминобензамида, основанный на тандемном процессе присоединения-циклизации, который катализируется золотом(1) [8].

В работе [9] на основании РСА доказано, что продуктом рассматриваемой конденсации является 4Н-3,1-бензоксазин-4-он. При кипячении растворов 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-онов в присутствии антраниловой кислоты взятых в мольном соотношении 1:1 в растворе м-ксилола получены 2-карбоксифениламиды ароилуксусных кислот 20. Анилиды 20 с водоотнимающими агентами, взятыми в соотношении 1:1 образуют бледно-желтые кристаллические вещества 21. РСА показало, что соединение 21 представляет собой 2-[(2)-2-гидрокси-2-фенил-1 -этинил] -4Н-3,1 -бензоксазин-4-она.

R2

ОН

Вг.

R1^

NH2

р^ОН, толуол 50-95%

Л

"О

14

NH

15

R3

R4

а;*

';н.

Ра/С, DIPEA СО(9 а<т), DMFA

С1' Я MW, 130 0C, 30 Шп

Л

;

16

17

R1

Я = РЬ, СН2С(СН3)3, СН2РЬ, СН=СН-СН3, СН=СН-РЬ, С(СН3)3

он

ын,

О

с

4

8

80°С

+ R3R4CO

о

о

Я

о

о

+

O

O

R

R= Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-EtOC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4.

r _r r r

но

HN

он

NH2

r R r r о

SiO2

23, 24

R1 nh^^"/^ nh R1

25, 26

23: R = Me; 24: R = n-C12H25; 25: R = R1 = Me; 26: R = n-C12H25, R1 = Ph.

Вместе с тем, локализация атома водорода енаминокетонного фрагмента у атома кислорода гидроксиениминного фрагмента является не только весьма неожиданным, но и находится в явном противоречии со строением ранее изученных гетероциклических енаминокетонов [10—13].

Изучено взаимодействие диолдиаминов с альдегидами кетонами. При конденсации диолдиаминов 23 и 24 с альдегидами в присутствии силикагеля получены соответствующие бензоби-соксазолы 25 и 26 с выходами продуктов реакции 30-99% [14].

1.2. Синтез из производных ацилированных о-анилинов

Известны методы синтеза замещенных 3,1-бензоксазинов 28 из ацилированных производных аминов 27 [1].

R

^R

' НС1

оН

-н2о

NHCGR

27

N

28

R1

R = Н, R1 = Ме, Е1, Р^ p- МеОС6Н4; R = Ме, Е1, Ph, R1 = Ме, Ph; R = p- Ме^С6Н4, R1 = Ме, ОЕ1

Анализ возможных схем образования 3,1-бензоксазинов из о-ациламинобензиловых спиртов

предполагает, что, в принципе, следует ожидать формирования целевых гетероциклических соединений, если в исходном ароматическом субстрате имеется фрагмент, из которого в принятых условиях может генерироваться карбениевый центр бен-зильного типа, а в соседнем положении к этому фрагменту - триада МН-С^)=0, атом кислорода которой способен проявлять нуклеофильные свойства [15, 16].

Показано [17], что ^-ацил-2-циклопропилани-лины 29 в условиях кислотно-катализируемых реакций фенилциклопропанов способны с высокими выходами превращаться в соответствующие 3,1-бензоксазины 30.

Формирующиеся сразу после смешения реагентов ионы бензоксазиния А настолько устойчивы в концентрированной H2S04, что при 20 °С не претерпевают изомерных превращений, по крайней мере, в течение 3-4 месяцев. Обнаруженная стабильность гетероциклических ионов А позволяет снять низкотемпературные ограничения и проводить перегруппировку при 20 °С с высокими выходами 93-94%.

Также синтезирован 3,1-бензоксазин 32, который невозможно синтезировать из циклопропилза-мещенных анилидов под действием концентрированной Н^04.

26

27

R1 = H, Me; R2 = Ph, p-MeC6H4, o-ClC6H4, p-ClC6H4, o-BrC6H4, p- BrC6H4, m-MeOC6H4, p-O2NC6H4, Me.

Et

31

Этими же авторами была использована масс-спектрометрия высокого разрешения для изучения

32

поведения протонированных молекул MH+ N-(o-циклопропилфенил)ариламидов в газовой фазе

о

A

(ионный источник масс-спектрометра) [18]. Было показано, что ионы МН+ №(о-циклопропилфе-нил)ариламидов претерпевают трансформацию с образованием стабильных протонированных молекул соответствующих бензоксазинов и бензазепи-нов. Аналогичный процесс протекает в условиях электронной ионизации и в растворе при обработке исходных соединений сильными минеральными кислотами.

Гетероциклизация ^этоксикарбониланилина 33 осуществлена действием брома в СС14 при комнатной температуре [19].

Ме.

Уретаны 35 и карбониланилины 38 при взаимодействии с НС1 в ЕЮН или С2Н4С12 приводят к образованию гидрохлоридов 36 и 39 соответственно.

Этим же способом 3,1-бензоксазин 40 получен после обработки раствором Ш2С03 из гидрогалоге-нида 39.

Авторами [20] обнаружен оригинальный способ получения 2-амино-4-бензоксазинонов из производных арилмочевины 41. При добавлении эквивалентного количества [Pd(0Ts)2(MeCN)2] к раствору мочевины 41 в ТГФ первоначально генерируется о-палладат 42, который был выделен и идентифицирован в случае мочевины с заместителями R2=R1=R=Me. Реакция о-палладата 42 с СО в присутствии 1 экв. Ts0H и 2 экв. бензохинона приводит к бензоксазинам 43.

Окислительное карбонилирование ^-(2-этинил-фенил)бензамида 44 в метаноле в присутствии катализатора Рё12 и К1 под смесью С0/воздух (3:1) приводит к образованию Z-4-(метоксикарбонил)метилен-2-фенил-4Н-бензо[^][3,1]оксазина 45 и Е-3-(метокси-карбонил)метилен-1,3 -дигидроиндол-2-она 46 [21].

Защищенный ТМС бензамид 47 при одновременном добавлении КР-2Н20 и избытка Ви4№ образует изомеры Z-48 и Е-48. Z-изомер является основным продуктом, за исключением, когда R1=H и R2=Me02CC6H4, для которого фактически образуется большое количество Е-изомеров.

35

36

о

X

N КН2

40

н (MeCN)2Pd(OTs)2 (5 мол%)

NHCONRR

TsOH (1 экв.), СО (1 атм.) 1 СН2С12

41

N^''''NRR1

43

44

45

46

2

R

О

2

R

О

R

TMS

NH R

Pd/C-B^Ni, KF rJ. 2 CO, MeOH, O2

СО2МЄ MeO2C

R

47

N 48-(E)

R2

N

48-(Z)

R2

Pd(GAc)2 (10моль%) R3

II АсОН(100моль%) *”

NH Me CH3CN

49

^ ^ N Me

50

|| + rcoci

4NH2 51

К2СО3

ch2ci2

52

53

R=Ph, 3-BrC6H5, 4-ClC6H5, 4-NO2C6H5, 4-MeC6H5, 2-MeOC6H5, 3-OMeC6H5, 3,5-NO2C6H4, 4-NH2C6H5, 2-пиридил, 2-пирролил.

'N 'R"

N

55

R= (CH2)n, 1,3-C6H4, 1,4-C6H4, 2,6-пиридил.

Известны примеры высокорегио- и высокосте-реоселективного синтеза 4-алкалиден-4Н-3,1-

бензоксазинов из о-алкинил-N-карбоксианилидов путем подбора эффективной добавки и соответствующих условий реакции и катализатора [22]. Так, наиболее эффективным катализатором контролируемого региоселективного образования оказался Pd(0Ac)2. Из добавок реакцию заметно ускорила уксусная кислота, которая наиболее эффективна в количестве 100 %мол. После установления оптимальных условий реакции был рассмотрена применимость к субстрату 49 в отношении различных алкильных и арильных заместителей, и был предложен вероятный механизм этой реакции.

Описан синтез 2-арил-4-циклопентил-3,1-бензоксазинов. Для этого через раствор соответствующих амидов 52 в СН2С12 барботировали газообразный НС1, дальнейшая обработка реакционной массы 10%-ым водным раствором ^НС03 привела к соответствующим бензоксазинам. Этим способом получены новые бензоксазины 53 с различными заместителями в ароматическом кольце [23].

В рамках данного подхода также были синтезированы 3,1-бензоксазины с двумя и тремя атомами азота в структуре. Особый интерес представляют бензоксазины 55 на основе замещенных пири-динкарбоновых кислот, в которых есть 2 или 3 координирующих центра для образования донорно-акцепторной связи с переходными металлами [24].

1.3. Нетривиальные методы синтеза 3,1-бензоксазинов

Существует ряд нетрадиционных методов синтеза 3,1-бензоксазинов из 56, основанных на реакциях имидатов и бензоксазинонов с металлоорганическими соединениями [25].

R2

OH

OEt

N=<\,

56 R1

R, R1, R2 = Alk, Ph.

Известны способы получения 3,1-бензоксазинов, связанных во втором или четвертом положениях гетероцикла с гетероатомом (^ S). Так, исходя из ^-ацилантраниламидов 58 получены 4-имино-4Н-3,1-бензоксазины 59 [26].

R1

R= Ме; R1 =Alk, Ph; R2 = Me, Ph; R3 = Me, Ph.

R

з

2

R

R

R

о

^к3 (к4)

II т

я2

к*

Е^-РЬ 8О0С

N.

К

а

с—а

п

о

R1 = CO2Me, R2 = CONH2, R3 = C(Me)NHR, R4 = CCl(Me)CH2Cl.

сг

РІЇ Ме

т-с-:ынн

он

РЬО, Меон, I

Ж .ЖНИ

450С, 1 час' С1^^

ацетон

эфир-НСГ сг

63

R1HN

О V

_РРЬ_

РЬМе

N3

66

X

69

КС

РІ1 Ме

64

R1HN. ^О

О в РРЬ3

г г О ^ -ч К2 R2NCO

67 КЯ1

Я2СНО ||

R3R4NH Х_Т 1 ґ 1

КЩС1

600С 70

62

неї

^ ,:ЫНН

У

о

РЬ' Ме 65

К1^. /О

ОН

№

68

R1=n-Bu, Cj.Hu, CH2CH2Ph, CH2Ph; R2=H, C6H1з, №; R3=n-Bu, Me, CH2Ph; R4=H, Me, morpholil.

Авторами [27] показано, что нагревание N ацилантраниламидов 58 с РЬ3Р, Вг2 и EtзN в СН2С12 в течение 0.2—1.0 часа приводит к бензоксазину 59 с высокими выходами.

В дальнейшем показан другой способ получения 4-имино-4Н-3,1-бензоксазина 61 циклизацией ^-ацилантраниламида 60 в присутствии РЬ3Р и 12. Этот же бензоксазин может быть получен с выходом 85% добавлением исходного амина к хлоран-гидриду 62.

Применение оксида свинца для получения бензоксазинов из производных тиомочевины дает хорошие результаты. Так, циклизация соединений 63 действием РЬО приводит к 6-хлор-(2-этиламии-но)-4-метил-4-фенил-[-4- 14С] -4Н-3,1 -бензоксазину 64, подкисление которого смесью эфир-НС1 приводит к образованию известного антидепрессанта этифоксина 65 [28, 29].

Азид а-алкокси-карбоксиамида 66, полученный по реакции Пассерини из доступного азида бензальдегида, изоцианатов и карбоновых кислот, взаимодействуя с РРЬ3 дают различные 4-амино-карбонильные замещенные 4Н-3,1-бензоксазины 67

с высокими выходами через последовательные реакции Штаудингера и Виттига.

Другим способом синтеза 2-амино-4-амино-карбонильных замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов 67 является реакция азида 68 с изоцианатами в присутствии РРЬ3 [30].

Разработан синтез многокомпонентных 4-имино-4Н-3,1-бензоксазинов 70 с использованием изонитрилов. Так, нагревание соответствующего альдегида, амина и изонитрила 69 в толуоле в при-стутствии стехиометрического количества МН4С1 при 60 °С в течение 12 ч приводит к получению бензоксазина 70 с хорошим выходом [31].

Простой одностадийный метод получения замещенных имидазо[2,1-Ь][1,3]бензоксазинов 73 заключается во взаимодействии 2-галогенимидазо-лов или 2-галогенбензимидазолов 71 с 2-гидрокси-бензиловыми спиртами 72 в расплаве [32].

Термическое разложение ^-ацил-3,4-дигидро-1Н-2,1-бензоксазинов 74, включающее потерю формальдегида и последующую внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера образующихся N ацилазаксилиленов 75, приводит к 2-замещенным

3,1-бензоксазинам 76 [33].

S

о

2. Химические свойства бензоксазинов

3,1-Бензоксазины являются органическими основаниями, с кислотами образуют соли. В основной среде они устойчивы, однако установлено, что при длительном хранении или воздействии высоких температур (выше 200 оС) происходит их изомеризация в амиды [34]. Кроме того, известны реакции гидролиза, фотолиза, восстановления, перегруппировки и реакции с нуклеофильными реагентами [1].

Известны примеры не замещенных в положении 4 дигидробензоксазинов, которые способны к таутомерному превращению с образованием оснований Шиффа [35-37]. Авторами [38] также был получен и охарактеризован новый тип 3,1-бензоксазинов, характеризующийся влиянием фер-роценильной и фенильной групп на степень тауто-мерного равновесия между циклической формой и открытой формами. Реакцией между ферроценаль-дегидом и аминобензиловым спиртом в кипящем бензоле получают 2-ферроценил-2,4-дигидро-1Н-

3,1-бензоксазин 77 и для выяснения роли замести-

и

77

теля производят замену ферроценильного фрагмента в 77 на фенильный в 79. В частности, в упомянутом растворителе, ферроценильный фрагмент, обладающий более высокой электородонорной активностью, приводит к большему смещению тау-томерного равновесия, чем его «аналог» фенильная группа.

В работе [30] предложена методика, имеющая дополнительное преимущество, которая заново создает блок аминокислоты в ходе реакции из соответствующего 4-иминобензоксазина 81. Последовательность двух стадий является эффективным методом получения 83, когда аминокислота выходит из экранированного заместителями положения и становится более доступной, а в случае нагревания 81 с пиперидином происходит перегруппировка с образованием хиназолин-4-она 82.

Методом электрохимического анодного синтеза получены комплексные соединения меди(П) с производными 1,2-дигидро-4Н-3,1 -бензоксазина

(НЬ) состава CuLOH [39]. В качестве лигандов были использованы производные 3,1-бензоксазинов.

78

Пиперидин (20экв)

O

N"

R1

EtOAc, 70oC

SiO2

R

N

, 'R2 82 NHBn

NHBn

EtOAc

NH

NH

8З

R2

NHBn

2

R

R

O

R1 = C4H9, R2 = CeH13.

Эти же авторы утверждают, что при комплек-сообразовании бензоксазиновый цикл в лигандах 84 раскрывается, которое было доказано ранее при химическом синтезе координационных соединений и образуется шестичленный цикл 85 с участием атома кислорода депротонированной фенольной группы и иминного атома азота [40].

Показана реакция бензобисоксазинов 86 с избыточном количеством метилового эфира ацето-уксусной кислоты, при котором образуются бен-збизоксазины 87. Эта реакция соответствует полному обмену ацетонового фрагмента метилового эфира в обоих кольцах 3,1-оксазина. Когда реакции бензобизоксазинов 86 с избыточном количеством метилового эфира ацетоуксусной кислоты были остановлены на промежуточной стадии, были получены несимметричные бензобизоксазины 88. Этот результат указывает на частичный обмен ацетонового фрагмента метилового эфира ацето-уксусной кислоты [14].

Рк ,РЬ

О

Ме—1. Ме

84

Кч ^ ^

О

Ж

86

о

еД^С02Ме

(10экв)

На фоне большого количества синтетических работ практически неисследованной остается сам механизм образования бензоксазинов. Для выяснения природы циклизации о-циклопентениларил-амидов в бензоксазины была проведена их циклизация под действием энергии электронного удара в условиях масс-спектрометрии [41].

Анализ масс-спектров ариламидов и бензок-сазинов позволил выявить характеристические осколочные ионы, общие для амидов и специфичные для бензоксазинов. Это позволило сделать вывод, что в газовой фазе, как и в растворе, происходит нуклеофильная атака именно атомом кислорода, следовательно, механизм циклизации ариламидов в условиях масс-спектрометрии и растворах идентичен.

С целью определения передвижения атома водорода во время циклизации исследован механизм образования 3,1-бензоксазинов с помощью меченых атомов [42].

R= н, N02

о

С02М

(25экв)

СО,Ме

^ л ^ л

"О

Ме

Ме

_______^ О

siO2 Ме^. -Ц А ЛтМе

МеО2С—' ^ ^^н^СО2Ме

87

М^ к И ^Ме

м/ Ж NH сО2Ме

88

R=Me, n-C12H25.

51

М+

т/г 143 т/г 142 т/г 130

а

а

R

Для этого, была проведена циклизации с помощью изотопа 2Н, который вводили в реакционную среду в виде DCL Показано, что кроме ожидаемого монодейтерированного продукта 90, образуются его полидейтерированные аналоги 91—93, обусловленные процессами дейтерообмена у Р-углеродных атомов пятичленного цикла. Интерпретацию механизмов переноса дейтрона осуществляли по результатам масс- и ЯМР-спектроскопии.

3. Биологическая активность производных 3,1-бензоксазина

Бензоксазины - класс гетероциклических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности и являющихся полупродуктами в синтезе алкалоидов, лекарств и средств, применяемых в сельском хозяйстве [43]. Имеются сообщения, когда они были использованы в качестве мощных агонистов прогестерон-рецептора, ДНК-связывающих противоопухолевых агентов, ингибиторов эластазы лейкоцитов человека (НЬЕ) и ингибиторов протеазы С1-серина, а также как фунгицидные, противосполительные и противосудорож-ные препараты [22].

Полибензоксазины, которые обычно получают путем полимеризации с раскрытием кольца 3,4-дигидро-2Н-1,3-бензоксазиновых мономеров, дают новый класс термореактивных смол для полимерных композитов для применения в аэрокосмической отрасли [44-47]. Производные 1,4-бензокса-зинов показали ингибирующую активность при пролирефации клеток, препятствуют миграции эндотелиальных клеток, а также замедляют онтогенез в хорионаллантоисной мембране [48].

Среди производных 1,2-дигидробензоксазинов тоже обнаружены перспективные соединения с биологической активностью [49-51]. В частности, исследования синтеза и структура автивности 6-арил-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазинов и 6-арил-

1,2-дигидро-4Н-3,1 -бензоксазин-2-тионов привели к развитию мощных и селективных нестероидных агонистов рецептора прогестерона, акридины с 1,2-дигидробензоксазинами показали сильную цито-токсическую активность против некоторых линий человеческого рака.

Бензоксазиновые фрагменты нередко встречаются в природных соединениях. Например, из морской губки Jaspis splendans были выделены четыре алкалоида, обладающие противомикробным действием. Один из них яспамид Р содержит заместитель бензоксазинового типа [52].

Выводы

Доступность синтеза, возможность построения на их основе разнообразных биологически активных гетероциклических систем, способность обра-

91 92 93

зования металлокомплексных соединений позволяют сохранить стабильный интерес к целенаправленному синтезу 3,1-бензоксазинов, исследованию их биологических свойств и расширению сферы применения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Громачевская Е. В., Квитковский Ф. В., Косулина Т. П., Кульнєвич В. Г. 4Н-3,1-бензоксазины, их соли и дигидропроизводные // Химия гетероциклических соединений. 2003. №2. С. 163.

2. Фисюк А. С., Воронцова М. А. 4Н-3,1-Оксазины и N-3-оксоалкил-амиды: методы получения и свойства // Химия гетероциклических соединений. 199S. №6. С. 723.

3. Neuvonen K., Pohtola R., Pihlaja K. Studies on the Benzox-azine Series. 2. Preparation and 1H and 13C NMR Structural Study of Some Substituted 1,2-Dihydro-4H-3,1-benzoxazines // Magn. Reson. Chem. 19S9. №27. P. 725.

4. Громачевская Е. В., Косулина Т. П. Синтез и бромирова-ние 2-(2-нитрофурил)-4,4-диэтил-4#-3,1-бензоксазина // Материалы XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» Уфа. 2002. Т. 1. С. 64.

5. Косулина Т. П., Громачевская Е. В., Кульневич В. Г. Синтез и рострегулирующая активность соединений в ряду 4Н-3,1-бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. 1993. №4. С. 457.

6. Сидорина Н. Е., Осянин В. А. Новый подход к синтезу имидазо[2,1-Ь][1,3]бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. 2005. №9. С. 1406.

7. Salvadori J., Balducci E., Zaza S., Perticci E., Taddei M. Microwaveassisted carbonylation and cyclicarbonylation of aryl iodides under ligand free heterogeneous catalysis // J. Org. Chem. 2010. V. 75. P. 1S41.

S. Feng E., Zhou Y., Zhang D., Zhang L., Sun H., Jiang H., Liu H. Gold (l)-Catalyzed Tandem Transformation: A Simple Approach for the Synthesis of Pirrolo/Pyrido[2,1-a][1,3]benzoxa-zines and Pirrolo/Pyrido[2,1-a]quinazolines // J. Org. Chem.

2010. V. 75. P. 3274.

9. Востров Е. С., Новиков А. А., Масливец А. Н., Алиев З. Г. Циклизация 2-арилкарбоксифениламидов ароилуксусных кислот в 2-^-2-арил-2-гидрокси-1-этенил]-4#-3,1-бензокса-зин-4-оны. Кристаллическая молекулярная структура 2-[Z-

2 -гидрокси-2-фенил-1 -этенил] -4Н-3, 1 -бензоксазин-4 -она // Журнал органической химии. 2007. Т. 43. №2. С. 232.

10. Алиев З. Г., Красных О. П., Масливец А. Н., Атовмян Л. О. Взаимодействие 3^-бензоилметилиден-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-1.4-бензоксазин-2-она с оксаилхлоридом // Известия АН. Сер. хим. 2000. С. 20S0.

11. Procop P., Richter R., Beyer L. Z. Zur Reaktion von 2,4-Dioxo-4-ferrocenyl-butansaureethylester mit primaren aroma-tischen Aminen // Naturforsch. B. 1999. V. 54. P. S49.

12. Insuasty B., Fernandez F., Quiroga J., Moreno R., Angeles E., Gavino R., Regina H., Almeida S. J. Synthesis of 2-(p-R-benzoylmethylene)-3-(p-R-phenyl)-1H-quinoxalines // Heterocyclic Chem. 199S. V. 35. P. 977.

13. Katrizky A. R., Fan W-Q., Koziol A. E., Palenik G. J. 2-Chloro-3H-indol-3-one and its reaction with nucleophiles // Heterocyclic Chem. 19S9. V. 26. P. S21.

14. Gaelle S., Andrzej R., Suchada R. Efficient Synthesis of Tricyclic Benzobizoxazines by Silica Gel Catalysis // J. Org. Chem. 2007. V. 72. P. 1S67.

15. Мочалов С. С., Федотов А. Н., Кутателадзе Т. Г., Трофимова Е. В., Шабаров Ю. С., Зефиров Н. С. 2-Циклопропилбензойные кислоты в синтезе фталидов и 3,4-дигидроизокумаринов // Химия гетероциклических соединений. 199S. №3. С. 321.

16. Трофимова Е. В., Федотов А. Н., Мочалов С. С., Шабаров Ю. С., Зефиров Н. С. Кислотно-катализируемые превращения №(4-нитробензилиден)-2-циклопропил и N-(4-нитробензилиден)-2-алкениланилинов. Новый путь синтеза дигидрохинолинов и хинолинов // Химия гетероциклических соединений. 2000. №10. С. 922.

17. Мочалов С. С., Газзаева Р. А., Федотов А. Н., Шабаров Ю. С., Зефиров Н. С. Новый путь синтеза замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. 2003. №6. С. 922.

18. Лободин В. В., Овчаренко В. В., Чен П. П.. Мочалов С. С., Пихлая К., Джонс П. Р., Самгина Т. Ю., Лебедев А. Т. Циклизация замещенных А'г-(/оршо-циклопропенилфенил)арил-амидов в условиях химической ионизации при атмосферном давлении // Массспектроскопия. 2004. №1. С. 127.

19. Афонькин И. С. Синтез новых хиназолинов и 3,1-бензоксазинов из оршо-(алкен-1-ил)анилинов // Дисс. канд. хим. наук. Уфа. 2002. С. 64.

20. Houlden C. E., Hutchby M., Bailey C. D., Ford J. G., Tyler S. N. G., Gagne M. R., Lloyd-Jones G. C., Booker-Melburn K. I. Room-Temperature Palladium-Catalyzed C-H Activation: or-tho-Carbonylationo of Aniline Derivatives. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2009. V. 48. P. 1830.

21. Costa M., Della N. C., Gabriele B., Mssera C., Salerno G., Soliani M. Synthesis of 4H-3,1 Benzoxazines, Quinazolin-2-ones, and Quinazoline-4-ones by Palladium-Catalyzed Oxidative Carbonylation of-2-Ethynylaniline Derivatives // J.Org.Chem. 2004. V. 69. P. 2469.

22. Saito T., Ogawa S., Takei N., Kutsumura N., Otani T. Palladium-Catalyzed Highly Regio- and Stereoselective Synthesis of 4-Alkylidene-4H-3.1-benzoxazines from N-Acyl-o-alkynylanilines // J. Org. Letters. 2011. V.13. №5. P. 1098.

23. Казарьянц (Красько) С. А., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Иванова С. Р. Внутримолекулярная гетероциклизация оршо-(1-циклоалкенил)-анилинов. I. Синтез 2-арилзамещенных 4Н-3,1-бензоксазинов // Башкирский химический журнал. 2009. Т.16. №4. С. 19.

24. Красько С. А. Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1’-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации // Дисс. Канд. Хим. наук. Уфа.

2011. С. 56.

25. Hajjem B., Chini A., Baccar B. A. Novel Approach to the Synthesis of 4H-3,1-Benzoxazines // Synth. Commun. 1996. V. 26. №17. P. 3167.

26. Mazurkiewicz R. Synthesis and Rearramgement of 4-Imino-4H-3,1-benzoxazines // Monatsh. Chem. 1989. №120. P. 973.

27. He F., Snider B. B. Rearrangement of 4-Imino-4H-3,1-benzoxazines to 4-Quinazolines via Amidine Carboxamides // J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 1937.

28. Azim E., Dupuy J. M., Lepage F., Veyre A., Madelmont J. C. Synthesis of 6-chloro-(2-ethylamino)-4-methyl-4-phenyl-[4-14C]-4H-3,1-benzoxazine (Etifoxine) // J. Labelled Compd. 1997. V. 39. P. 907.

29. Вельтищев Д. Ю. Диагностика и фармакотерапия тревожного варианта расстройств адаптации: анксиолитик этифоксин (стрезам) в клинических и экспериментальных исследованиях // Социальная и клиническая психиатрия. 210. №1. С. 86.

30. He F., Snider B. B. Rearrangement of 4-Imino-4H-3,1-benzoxazines to 4-Quinazolines via Amidine Carboxamides // J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 1397.

31. Bonne D., Dekhane M., Zhu J. Exploiting the Dual Reactivity of o-Isocyanobenzamide: Three-Component Synthesis of 4-Imino-4H-3,1-benzoxazines // J. Organic Letters. 2005. V. 7. №23. P. 5285.

32. Салоутина Л. В., Запевалов А. Я., Салоутин В. И., Кодесс М. И., Кириченко В. Е., Первова М. Г., Чупахин О. Н. Взаимодействие окисей интернальных перфторолефинов с о-фенилендиамином и 2-аминофенолом // Журнал органической химии. 2006. Т. 42. Вып.4. С. 577.

33. Clover S. A. Anomeric amides - Structure, Properties and Reactivity // Tetrahedron. 1998. V. 54. №26. P. 7229.

34. Галкин Е. Г., Ерастов А. С., Вырыпаев Е. М., Фурлей И. И. Термическая рециклизация 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-

4,1’-циклопентанов] // - Химия гетероциклических соединений. 2013. №8. С. 1294.

35. Громачевская Е. В., Косулина Т. П., Кульневичю В. Г. Исследование в области 4Н-3,1-бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. 1993. №4. C. 537.

36. Neuvonen К., Pohtola R., Pihlaya К. Studies on the benzox-azine series. Preparation and 1H and 13C NMR structural study of some substituted 1,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazines // Magn. Reson. Chem. 1989. V. 27. P. 725.

37. Fulop F., Lazar L., Bernath G. Reszlegesen teHtett tetraciklu-sos benzoxazinok egylombikos szintezise // Magy. Kem. Fol. 1989. №5. P. 212.

38. Perez S., Caubet A., Roig A., Molins E. Ring-Chain Tauto-merism of the Novel 2-Ferrocenyl-2.4-dihydro-1H-3,1-benzoxazine // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 4857.

39. Апенышева Т. Е., Пушкарева К. С., Болотин С. Н. Синтез и исследование комплексных соединений меди (I), никеля (II) и кобальта (II) с производными дигидробензоксазина // Журнал общей химии. 2006. Т. 76. №4. С. 675.

40. Офлиди А. И., Апенышева Т. Е., Пушкарева К. С., Фролов

B. Ю., Болотин С. Н., Колоколов Ф. А., Панюшкин В. Т. Синтез координационных соединений меди(11) с производными бензоксазина // Журнал неорганической химии. 2009. Т. 54. №1. С. 70.

41. Казарьянц С. А., Ерастов А. С., Галкин Е. Г., Вырыпаев Е. М., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б. Циклизация N-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)бензамидов в растворе и условиях масс-спектрометрии // Химия гетероциклических соединений. 2011. №3. С. 432.

42. Галкин Е. Г., Ерастов А. С., Вырыпаев Е. М., Фурлей И. И., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Зарипов Р. Р. Внутримолекулярная циклизация №(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)бензамида с участием с участием DCl кислоты // Химия гетероциклических соединений. 2013. №7. С. 1166.

43. Пат. 2084452 РФ. Громачевская Е. В., Кульневичю В. Г., Косулина Т. П., Ненько Н. И., Орлов В. М. и др. 2-(1,3-Бензодиоксоланил-5)-4,4-дифенил-1,2-дигидро -4Н-3,1-бензоксазин в качестве средства, активирующего прорастание семян и повышающего урожайность зерновых культур // Б.И. 1997. №20. С. 255.

44. Wang C. F., Su Y. C., Kuo S. W., Huang C. F., Shenn Y. C., Chang F. C. Low-surface-free-energy materials based on poly-benzoxazines // Angew.Chem., Int. Ed. 2006. V. 45. P. 2248.

45. Lin С. H., Cai S. X., Leu T. S., Hwang T. Y., Lee H. H. Synthesis and Properties of Flame-Retardant Benzoxazines by Three Approaches // J. Polym. Sci. A. 2006. V. 44. P. 3454.

46. Ishida H., Ohba S. Synthesis and characterization of malei-mide and norbornene functionalized benzoxazines // Polymer. 2005. V. 46. P. 5588.

47. Burke W.J. 3,4-Dihydro-1,3,2H-Benzoxazines. Reaction of p-substituted phenols with N,N-dimethylol-amines // J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 71. P. 609.

48. Milos I., Janes I, Petra D., Peter M., Andrej B., Sandre L., Danijel K. Novel 1,4-benzoxazine and 1,4-benzodioxine inhibitors of angiogenesis // J. Med. Chem. 2012. V. 58. P. 160.

49. Zhang P., Terefenko E. A., Fensome A., Zhang, Z. Y., ^hen J., Winneker R., Wrobel J., Yardley Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists: synthesis and SAR study of 6-aryl ben-zoxazines // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. P. 787.

50. Zhang Z., Olland A. M., Zhu Y., Cohen J., Berrodin T., Chip-pari S., Appavu C., Li S., Wilhem J., Chopra R., Fensome A., Zhang P., Wrobei J., Unwalla R. J., Lyttle C. R., Winneker R.

C. Molecular and pharmacological properties of a potent and selective novel nonsteroidal progesterone receptor agonist ta-naproget // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 28468.

51. Charmantray F., Demeynynck M., Carrez D., Croisy A., Lan-siaux A., Bailly C., Colson P. 4-Hydroxymethyl-3-aminoacridine Derivatives as a New Family of Anticancer Agents // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 967.

52. Gala F., Dauria M. V., De Marino S., Sepe V., Zollo F., Smith C. D., Keller S. N., Zampella A. Jaspamide M-P: new tryptophan modified jaspamide derivatives from the sponge Jaspis splendans. // Tetrahedron. 2009. V. 65. №1. P. 51.

Поступила в редакцию 26.11.2013 г.