Научная статья на тему 'Антиокислительные свойства производных 3,1-бензоксазинов и анилинов'

Антиокислительные свойства производных 3,1-бензоксазинов и анилинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

CC BY
442
99
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
1-бензоксазины / низкомолекулярный полиизобутилен / 4-диоксан / АНТИОКСИДАНТЫ / термоокисление

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — Казарьянц С. А., Иванова С. Р., Зарипов Р. Р., Якупова Л. Р., Салихов Ш. М.

Получены количественные характеристики антиокислительных свойств (константы ингибирования fk<sub>7</sub> и период индукции τ) производных 3,1-бензоксазинов и анилинов в модельной реакции окисления 1,4-диоксана и термоокисления низкомолекулярного полиизобутилена. Найдены закономерности, связывающие строение анилинов и бензоксазинов с параметрами, характеризующими их ингибирующую способность.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Антиокислительные свойства производных 3,1-бензоксазинов и анилинов»

УДК 547.61.37.35.

АНТИОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ 3,1-БЕНЗОКСАЗИНОВ И АНИЛИНОВ

© С. А. Казарьянц1*, С. Р. Иванова1, Р. Р. Зарипов1,

Л. Р. Якупова2, Ш. М. Салихов2

1 Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Тел./факс: +7 (347) 273 66 08.

2Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

Тел./факс: +7 (347) 235 60 66.

E-mail: ksa.85@mail.ru

Получены количественные характеристики антиокислительных свойств (константы ингибирования — fk7 и период индукции — т) производных 3,1-бензоксазинов и анилинов в модельной реакции окисления 1,4-диоксана и термоокисления низкомолекулярного полиизобутилена.

Найдены закономерности, связывающие строение анилинов и бензоксазинов с параметрами, характеризующими их ингибирующую способность.

Ключевые слова: 3,1-бензоксазины, низкомолекулярный полиизобутилен, 1,4-диоксан, антиоксиданты, термоокисление.

3,1-Бензоксазины известны сочетанием фармакологической активности с очень низкой токсичностью. Они могут проявлять транквилизирующее, анальгетическое, спазмолитическое, а также седативное, гипноседативное и противосудорожное действие. Бензоксазины также являются ингибиторами ретинальоксидазы, убихинона и др. [1],

т. е. проявляют антиоксидантные свойства.

Однако количественные оценки антиокси-дантных свойств 3,1-бензоксазинов не были проведены ранее. Необходимо отметить, что бензоксази-ны, в свою очередь, являются продуктами превращения анилинов, которые являются потенциальными антиоксидантами (схема 1).

Цель настоящей работы - исследование влияния строения производных 3,1-бензоксазинов и анилинов, впервые синтезированных в лаборатории фармакофорных циклических систем Института органической химии Уфимского научного центра РАН, на антиокислительную активность. Структуры исследуемых производных анилинов и бензок-сазинов подтверждены методами элементного анализа, Н1 ЯМР, С13 ЯМР и ИК-спектроскопии [2].

На антиоксидантную способность были испытаны ряд аминов, амидов и бензоксазинов 1-14, представленных в табл. 1.

Антиокислительная эффективность представленных соединений изучена в ходе радикальноцепного окисления 1,4-диоксана (ДО) по степени снижения скорости поглощения кислорода (333 K, инициатор - азодиизобутиронитрил (АИБН), скорость инициирования W1=6.3-10-8 моль/(л-с)) по ме-

Схема 1

ОС O ОС!

NH-C-R N R

NH2

тодике [3]. Типичные кривые поглощения кислорода в присутствии ингибитора представлены на рис. 1.

[О2], моль/л

Время, с

Рис. 1. Кинетические зависимости поглощения кислорода при окислении ДО в присутствии соединения 1 (^; = 6.310-8 моль/(л-с), Т = 333 К): 1 - без ингибитора, 2 - [1] = 2.57-10-4 моль/л, 3 - [1] = 5.65-10-4 моль/л.

Схему инициированного окисления 1,4-ди-оксана можно представить:

АИБН-

RH

R'

R' + O2---------

RO2'+ RH — RO2' + RO2' RO2' + InH -

RO2'

ROOH + R'

►Рб

ROOH + In'

ki

ki

k2

k6

k7

► Г

* автор, ответственный за переписку

Таблица 1

Исследуемые производные анилинов и 3,1-бензоксазинов

№ Структура № Структура

Введение, например, соединения 1 в систему приводит к снижению скорости поглощения кислорода субстратом вследствие появления дополнительного канала расходования пероксидных радикалов. Для количественной оценки эффективности ингибирования было использовано уравнение (1):

Г = Ш</(Ш-Ш0 - (Ш-Ші)/ Ш0 = #7(2£6) -0'5[1пН]Ш1 -05, (1)

где Ш0 и Ш - начальные скорости поглощения кислорода в отсутствии и в присутствии ингибитора (1пН), соответственно; Ш1 - скорость инициирования; [1пН] - начальная концентрация соединения 1; ]к7 - константа скорости обрыва цепи окисления в результате гибели пероксидных радикалов по реак-

ции с ингибитором; 2к6 = 109 моль/(л-с) - константа скорости рекомбинации пероксидных радикалов; /стехиометрический коэффициент ингибирования.

Полученные результаты (Ш0 и Ш) были обработаны с использованием приведенного уравнения, что привело с приемлемой точностью к линейной зависимости параметра Г от [1пН] (рис. 2). Это позволило определить константу скорости ингибирования-(&7).

Т акже константу скорости ингибирования-(:&7) определяли при помощи уравнения (2):

Ш = к2[КН]Ш105(:к7-2к6) ~0'5 (2)

Для расчета константы скорости ингибирования принимали константу к2 = 9.48 л/(моль-с) [3].

W.w^t^'c

[InH], моль/л

Рис. 2. Зависимость начальной скорости окисления ДО и параметра эффективности ингибирования Б от концентрации соединения 1 (Т = 333 К, Ш1 = 6.3-10-8 моль/л-с, г = 0.97).

Константы скорости ингибирования /к7, рассчитанные по уравнениям (1) и (2), составили (8.6±1.1)-104 и (1.1±0.1)-105 л/(моль-с) соответственно. Из приведенных данных следует, что /к7, рассчитанные разными способами, как и следовало ожидать, практически совпадают.

Аналогичные зависимости были получены и для остальных производных анилина 2-5 и бензок-сазинов 7-14.

В данной работе на примере изучения кинетики ингибированного окисления ДО и сопоставления констант ингибирования (/к7) сделана попытка найти взаимосвязь между строением и антиокисли-тельной эффективностью аминов, амидов и 3,1-бензоксазинов (табл. 2).

Как видно из табл. 2, наибольшей антиоксидант-ной активностью, сравнимой с активностью промышленного антиоксиданта нафтама, обладает амин 1.

Таблица 2

Антиоксидантная активность анилинов и бензоксазинов.

fk7-10 5, л/моль-с Период

№ индукции (т, мин)

1 1.37±0.09

2 0.32±0.02

3 0.12±0.02

0.31±0.02“

4 0.016±0.001А

5 0.0061±0.0007

6с 3.7

7 (0.23±0.02) 30

9 (0.06±0.004) 15

10 (0.015±0.002) 10

11 не ингибирует отсутствует

15d (2.80±0.10) 60

“[4] = (0.35-3.85)-10-4 моль/л,

А[4] = (7.08-3.89)-10-3 моль/л, снафтам, ^ионол.

Вероятно, обнаруженный эффект связан с наличием сопряженной >С=С< связи в пятичленном цикле у атома азота и как следствие стабилизацией образующего аминного радикала. При отсутствии такого сопряжения (соединение 2) связь С-Н при третичном атоме углерода ослаблена, вследствие чего сам ингибитор способен окисляться. В случае амина 3 наличие еще одного аналогичного заместителя во втором орто-положении приводит к еще более значительному снижению антирадикальной эффективности ингибирования.

Соединение 4 с вторичным атомом азота в идентичных условиях, как и следовало ожидать, проявляет сравнительно невысокую ингибирующую эффективность. Но мы обнаружили, что уменьшение концентрации амида 4 на порядок привело к симбатному увеличению константы ингибирования (табл. 2). Соединения 5, содержащее один активный центр, по сравнению с соединением 4 проявляет выраженный слабый ингибирующий эффект. При этом наличие карбонильного атома кислорода при атоме азота отрицательно сказывается на антиоксидантных свойствах амидов. Последнее, вероятно, обусловлено снижением стабильности образующего радикала в процессе ингибирования термоокисления субстрата и участием ингибиторных радикалов в дальнейшей передаче цепей. Поэтому критические концентрации амидов малы и достаточны для того, чтобы перевести цепной процесс в медленный стационарный.

В последующем впервые было проведено теоретическое прогнозирование в отношении исследуемых производных анилинов и 3,1-бензоксазинов на их фармакологическую активность с использованием программного продукта Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS, Version 2007, V. Poroikov, D. Filimonov). Было установлено, что амины данного строения малотоксичны. Для амидов характерна лишь гематоксичность, а бензокса-зины абсолютно не токсичны. Показано, что производные 3,1-бензоксазинов и амидов способны ингибировать старение и окисление клеток [5]. Представлялось интересным изучить их антиоксидант-ные свойства как на низкомолекулярном, так и высокомолекулярном соединении с целью оценки возможности создания нетоксичных полимерных композиций.

Антиокислительная эффективность бензок-сазинов, также как и анилинов, была изучена в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана (333 K, инициатор - АИБН) по описанной выше методике. Показано, что соединения 7 и 9 проявляют слабый по сравнению с анилинами и промышленным антиоксидантом ионолом антиради-кальный эффект, а соединения 10 и 11 не являются ингибиторами (табл. 2).

С целью апробирования адекватности предлагаемой модели оценки ингибирующих свойств бен-зоксазинов в качестве объекта исследования был выбран низкомолекулярный полиизобутилен (ок-тол) с М„=1200. Антиокислительные свойства бен-зоксазинов были изучены в ходе термоокисления ок-тола при 433 К. Эффективность ингибирования оценивали по индукционному периоду (т, мин), который определяли из зависимости накопления гидропероксидов от времени термоокисления октола (рис. 3).

[Р00И]*104, моль/г

Время, мин

Рис. 3. Зависимость концентрации гидропероксидов от времени термоокисления октола в присутствии соединения 12 (Т = 433 К, ^^2 = 3.5 л/час): 1 - без ингибитора, 2 - [12] = 0.02 моль/кг.

Показано, что октол в присутствии исследуемых бензоксазинов проявляет различную стойкость к термоокислению (табл. 2). Так, соединение 12, содержащее группу ОН в ароматическом кольце с атомом хлора в пара-положении, обладает сравнительно высокой активностью, проявляя акцептирующие свойства в отношении пероксидных радикалов [6]. Появление второго атома хлора в орто--положении ослабляет акцептирующую способность феноксильного радикала: период индукции снизился на 15 мин.

Термоокислительная стабильность октола в присутствии бензоксазинов 7, 9, 10, 11 и ионола коррелирует с константами ингибирования (/к7), рассчитанными в модельных условиях жидкофазного окисления, что свидетельствует о корректности использованных методов оценки реакционной способности ингибиторов.

Вероятно, эффективность ингибирующей способности соединений 7 и 8 обусловлена проявляю-

Схема 2

Я

щимся сильным мезомерным эффектом нитро- и алкоксигрупп в ароматическом кольце, что приводит к делокализации электронов и смещению электронной плотности по цепи сопряженных связей и, как следствие, акцептирования радикалов (схема 2), согласно [6].

Слабая активность бензоксазинов 9 и 10 возможно связана с отсутствием мезомерного эффекта алкильного радикала и слабым мезомерным эффектом атома хлора.

Таким образом, получены количественные характеристики антиоксидантной способности впервые синтезированных производных 3,1-бензоксазинов и промежуточных синтонов синтеза - аминов и амидов. Показано, что бензоксазины по антиокислительной эффективности уступают анилинам. Выявлены закономерности связывающие строение исследуемых соединений с их ингибирующей способностью.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг.» по теме «Разработка новых подходов к изучению механизмов цепной ионно-координационной, комплексно-радикальной и ступенчатой электрофильной полимеризации, управлению структурой и свойствами полимеров, созданию на их основе наукоемких материалов и инновационных технологий и подготовка научнопедагогических кадров, специализирующихся в этой области» (02.740.11.0648 от 29.03.2010 г.).

ЛИТЕРАТУРА

1. Громачевская Е. В., Квитковский Ф. В., Косулина Т. П., Кульневич В. Г. // Химия гетероциклических соединений. 2003. №2. С. 163-170.

2. Казарьянц С. А., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Иванова С. Р. // Башкирский химический журнал. 2009. Т. 16.

№4. С. 19-24.

3 Якупова Л. Р., Иванова А В., Сафиуллин Р. Л., Гимадиева А Р.,

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Чернышенко Ю. Н., Мустафин А. Г., Абдрахманов И. Б. // Изв. АН. Сер. хим. 2010. №3. С. 157-161.

4. Борисова М. В., Фазлиева Л. К., Фокхо Ж., Промышленни-кова М. А., Черезова Е. Н., Мукменева Н. А. // Журн. прикл. хим. 2001. Т. 74. С. 1500-1504.

5. Казарьянц С. А., Валидова Э. Р., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Иванова С. Р. Синтез новых 4Н-3,1-

бензоксазинов с донорными и электронно-акцепторными заместителями. // Тез. докл. VIII Всероссийской конференции с Международным участием «Химия и медицина». Уфа, 6-8 апреля 2010 г. Уфа: Гилем, 2010. С. 197-198.

6. Эммануэль Н. М., Бучаченко А. А Химическая физика молекулярного разрушения и стабилизации полимеров. М.: Наука, 1988. 302 с.

Поступила в редакцию 20.04.2010 г. После доработки — 20.09.2010 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.