CC BY
20Макролиды Macrolides
Макрогэтэроцмклы
http://macroheterocycles.isuct.ru
Обзор Review
DOI: 10.6060/mhc2012.120361i
Синтез серо- и азотсодержащих макроциклических лактамов и лактонов
Г. Ю. Ишмуратов,@ М. П. Яковлева, В. А. Выдрина, О. О. Шаханова, Н. М. Ишмуратова, А. Г. Толстиков
Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, 450054 Уфа, Российская Федерация
@Е-таИ: insect@anrb.ru
В обзоре приведены синтезы серо- и азотсодержащих макроциклических лактамов и лактонов, обладающих антибиотической (тиазинотриеномицин Е, туггацины А и В, гризеовиридин), противовоспалительной (галипептин А), противораковой (склеритодермин А) и противоопухолевой (спирухостатин А, депсипептид FK228, лейнамицин и апротоксин А) активностью, а также действием ингибитора деацетилазы гистонов (НБАС) (ларгазол) и иммунодепрессанта (патеамин).
Ключевые слова: Серо- и азотсодержащие макроциклические лактоны и лактамы, синтез, биологическая активность.
Synthesis of Macrocyclic Lactams and Lactones Containing Sulfur and Nitrogen
Gumer Yu. Ishmuratov,@ Marina P. Yakovleva, Valentina A. Vydrina, Olga O. Shakhanova, Nailya M. Ishmuratova, and Alexander G. Tolstikov
Institute of Organic Chemistry, Ufa Scientific Centre of RAS, 450054 Ufa, Russia @Corresponding author E-mail: insect@anrb.ru
The review presents the synthesis of sulfur- and nitrogen-containing macrocyclic lactams and lactones with antibiotic (thiazinotrienomycins E, thuggacins A and B, griseoviridin), antiphlogistic (halipeptin A), anticancer (scleritodermin A) and antineoplastic (spiruchostatin A, leinamycin and apratoxin A) activities, as well as histone deacetylases (HDAC) inhibitors (largazole) and immunosuppressant (pateamine).
Keywords: Macrocyclic lactams and lactones containing sulfur and nitrogen, synthesis, biological activity.
Введение
В последние десятилетия из различных природных источников выделено множество циклических пептидов. Особое место среди них занимают представители, содержащие один или несколько сложноэфирных фрагментов, так как они обладают широким спектром биологической активности, в частности, антимикробным и противоопухолевым действием, что привлекает к ним внимание со стороны фармакологов и химиков-синтетиков. Изучение этого нового класса антибиотиков представляет несомненный интерес в связи с воз-
можностью их использования в медицине. Характерной особенностью данных макроциклических соединений является высокое содержание атомов азота и серы. Анализ строения серо- и азотсодержащих макролактамов и лактонов позволил выявить фармакофорные группы в их молекулах [тиазольное (оксазольное) или тиазо-линовое кольца, бензо-3-оксодигидротиазиновую или бензотиазольную группы, сульфидный мостик и др.] и разделить их на несколько групп.
Рассмотрение в данном обзоре десяти групп подобных антибиотиков, их строения и возможных путей синтеза, по нашему мнению, может дать достаточно
полное представление о состоянии исследований в этой быстроразвивающейся области биологически активных веществ.
1. Синтез ансамицинового антибиотика тиазинотриеномицина Е
В первую группу макроциклов, содержащих бензо-3-оксодигидротиазиновую или бензотиазольную группировки, лактамную функцию и сопряженную триеновую систему, входят тиазинотриеномицины А^ - новый класс ансамициновых антибиотиков, выделенных из культуральной жидкости почвенных бактерий Streptomyces sp. и проявляющих высокую цитотоксич-ность против клеток рака шейки матки, желудка, толстой кишки и молочной железы человека.[1,2]
В литературе представлен синтез только одного представителя этого класса - тиазинотриеномицина Е (1),[3'4] ретросинтетический анализ молекулы которого показал возможность получения его через
тиазинотриеномицинол (2), доступный сочетанием блок-синтонов 3 и 4 (Схема 1).
Формирование азотсеросодержащего фрагмента соединения 3 выполнено взаимодействием литиевой соли метилтиогликолята 7 с пентазамещенным бензолом 5 по атому фтора с последующим восстановлением ни-трогрупп, сопровождавшимся спонтанной циклизацией в бензолактам 6 (Схема 2).
Для образования 2£-метил-1£,3,К-диольной системы в соединении 4 осуществлены реакции гидридного восстановления сопряженного кетона 9 с помощью Ме4КВИ(ОЛс)3, доступного из алкенола 8, и превращения образующегося непредельного спирта 10 в сульфон 11 реакцией Мицунобу с тетразолзамещенным тиолом 16 с последующим окислением. Формирование триеновой системы Е-конфигурации выполнено последовательными реакциями кросс-сочетания по Стиле Е-ненасыщенных станната 15 и иодида 13. Последний получен промотируемым с помощью азоизобутиронитрила (AIBN) гидростаннированием
O
1 -
Схема 1.
4
10
a) 'Bu2AlH, toluene, -78oC (95%); b) KMnO4, acetone, A (98%); c) H2SO4, MeOH (97%); d) NO2BF4, sulfolane, 50oC (95%); e) LiSCH2COOMe (7), DMF, LiOH (90%); f) Si4Cl2, MeOH, HCl, A (35%); g) CbzCl, K2CO3, acetone (95%); h) LiHBEt3, 15-crown-5, THF, 0oC (60%); i) TsCl, DMAP, Et3N, CH2Cl2; j) PhSO2Na, Nal, DMF, 60oC (66%); k) BBr3, CH2Cl2, 0oC (85%); l) TBSOTf, DMF, Et3N (60%).
Схема 2.
енинового спирта 12 с последующим олефинированием промежуточно образующегося диенового альдегида 14 илидом из сульфона 11 по модифицированной реакция Жулиа[5] (Схема 3).
Сочетанием аллильного иодида 17, полученного из хлорида 4, с сульфоном 3 построена углеродная цепь ациклического предшественника тиазинотриеномицинола (2) - аминокислоты 18, макролактамизация которой проведена в присутствии соли Мукаяма. Синтез завершен этерификацией спирта 2 ангидридом Ж-защищенного Д-аланина (Схема 4).
2. Синтез противоопухолевых агентов спирухостатина А и депсипептида FK228
В другую группу макроциклов, содержащих наряду с лактамными функциями и лактонную, а также образующий бициклическую структуру дисульфидный мостик, включены спирухостатины А (19) и В - класс природных бициклических депсипептидов, выделенных из культуральной жидкости условно-патогенных бактерий Pseudomonas sp.[6] Их структура подобна структуре нового бициклического депсипептида FK228 (FR901228)
h, i
HO'
OTBS
O'
TMSO
OH
12
a - c
OMe
HO
nBu 3
d, e
OMe
TBSO
13
f, g
OTBS
O
14
j - l O
OTBS
OH
HO
m - o
OTBS
OPiv
^^ "OH
10
r, s
OPiv
OBPS
OTBS
N-N
\\ N
N
O
Ph 11
t - v
8
9
I
e
4
a) Mel, "BuLi, Et2O, DMSO (92 %); b) O3, Et2O, -78oC; PPh, (68%); c) Bu3SnH, AIBN, toluene, 100oC (67%);
d) TBSOTf, Et3N, CH2Cl2; e) I2, CH2Cl2 (96 %); f) Bu3Sn^^-/'"x-OH (15), Pd(MeCN)2Cl2, DMF, THF; g) oxalyl chloride, CH2Cl2, -78 oC (86 %); h) TMSOTf, CH2Cl2, 2,6-lutidine (95 %); i) O3, CH2Cl2; PPh3 (92%);
j) V ^OBPS, "BuLi, Et2O, -78oC (77%); k) K2CO3, MeOH; l) MnO2, CH2Cl2 (87%); m) Me4NBH(OAc)3, MeCN, HOAc, -20 oC (98%); n) Me2C(OMe)2, TsOH, 0 oC (93 %); o) NaOH, DMPU, H2O (91%);
N-N
A N
I
p) PivCl, Et3N, DMAP, THF (100%); q) Bu4NF, THF (100%); r) Ph (16), PPh3, DEAD, THF;
s) H2O2, (NH4)6Mo7O24-4H2O, EtOH, 0 oC (71 %); t) KHMDS, THF, -78 oC (85%); u) Bu2AlH, CH2Cl2, -78oC (93%); v) MsCl, LiCl, DMF, 2,6-lutidine (78%).
Схема 3.
O
O
NAlloc h - j
H -■
"OTBS 'OMe
(+)-4: X=Cl 17: X=I
xttt n - q NH -— (+)-1
OMe
18
(+)-2
a) 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, Nal, acetone; b) 3, NaHMDS, THF, -78 oC (64%); c) Na (Hg), Na2HPO4, MeOH, 0oC; d) SiO2, CHCl3 (89%); e) AllocCl, K2CO3, acetone (84%); f) Bu4NF, HOAc, THF, 0oC; g) MOMCl, CH2Cl2, 'Pr2NEt (75 %); h) Bu4NF, THF (88%); i) PySO3, DMSO, Et3N, CH2Cl2; j) NaClO2, 2-methyl-2-butene, NaH2PO4-2H2O, tBuOH, H2O (43%); k) Pd(I3Ph3)4, dimedone, THF; l) 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, Et3N, toluene, THF (61%); m) CSA, MeOH (90%); n) (Fmoc-£>-Ala)2O, DMAP, THF, CH2Cl2, -78oC; o) Et2NH, THF; p) BOP, THF, Et3N, c-C6H11CO2H; q) HCl, THF (28%).
Схема 4.
(20) из культуральной жидкости Chromobacterium violaceum, который является природным ингибитором деацетилазы гистонов (HDAC) и проявляет значительную in vitro противоопухолевую активность в отношении раковых клеток мышей и человека.[7-9] Сходство их структуры и потенциально мощная ингибирующая активность послужили толчком к синтезу.
В литературе представлено несколько подходов[1011] к спирухостатину А (19), ключевыми стадиями в которых служили реакции образования лактонной и лактамной группп макроцикла.
Так, синтез[12] спирухостатина А (19) включал макролактонизацию гидроксикислоты 21 с последующим формированием дисульфидной связи. Последняя, в
a
R OH
O
O
O
O
19: spiruchostatin A ( R = Me ) spiruchostatin B ( R = Et )
20 : FK228
19
X>
O
OTBS
CO2H
OH
21
O
h2n
OTBS
22
CO2Allyl
HO
TrS
NH
23
O
OPMB
Схема 5.
CO2H
CHO
OH
CO2Et
OH
CO2Et
nh2
NHBoc 24
NHBoc 25
O
NHBoc 26
d
CO2Et
NHBoc
26
f [ g [
hi
OTBS
co2r'
Nhr2
. R1=Et, R =Boc : R1=H, R2=Boc : R1 =Allyl, R2 =Boc ■ 27 : R1=Allyl, R2=H
. RHN
CO2Allyl
R=Boc 22 : R=H
a) [17]; b) LDA, MeCO2Et, THF, -78 oC (63 % for 25, 30 % for 26); c) Jones reagent, acetone, 0 oC (80 %); d) KBH4, MeOH, -40 oC (82 % for 26, 6 % - 25); e) TBSCl, imidazole, DMF (84 %); f) NaOH, EtOH (82 %); g) CH2=CHCH2Br, K2CO DMF (91 %); h) TMSOTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2 (90 %);
BocNH CO,H
i) TrS
(28), PyBOP, /-Pr2NEt, MeCN (88 %); j) TMSOTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2 (99 %).
Схема 6.
+
c
e
свою очередь, могла быть получена при сочетании сегментов 22 и 23 через образование амидной связи (Схема 5).
В синтезе блок-синтона 22 Ж-защищенный валиналь 24, доступный из £-валина,[13] вовлечен в реакцию альдольной конденсации с этилацетатом. В результате получена смесь диастереомерных гидроксиэфиров 25 и 26, которую через окисление и стереоспецифическое восстановление превратили в
необходимый диастереоизомер 26, а полученная из него кислота 27 конденсирована с производным цистеина 28 (Схема 6).
Получение сегмента 23 включало реакцию олефинирования по Жюлиа-Косиенски[14] сульфоном 29 функционализированного альдегида 32, доступного согласно[15], хроматографическое выделение Е-изомера алкенола 30а, переведенного в кислоту 31, и конденсацию её с производным Д-аланина 33 (Схема 7).
n-n
PMBO'
"OH
►PMBO^^^^
A> b
S N
TrS^^
E/Z = 5:1
TrS
Ph
OPMB
30a
X'
OH +
NN NN SN OO O O Ph
ci— X = OPMB
1-*■ Y = ,
d^
X = OH
- 29 :X = STr OPMB
OH
STr
30b
a
e
30a
OPMB
X = CHO 31 :X = CO2H
H
I
N
_co2r
OPMBO
I— R = Me '—23 :R = H
a) 1-phenyl-1#-tetrazole-5-thiol, DEAD, PPh3, THF (95%); b) Mo7O24(NH4)6-4H2O, H2O2 c) DDQ, CH2Cl2, H2O (94 %); d) TrSH, DEAD, PPh3, CH2Cl2, Л (96°%);
PMP
a
EtOH;
O O
e) OHC
(32), LiN(SiMe3)2, DMF, -60 °C (66 %); f) iBu2AlH, toluene, 0 °C (60 % for 30a, 12 % for 30b);
, 0°C (88 %); h) NaClO2, NaH2PO4, DMSO, H2O, 0 °C (75 %);
g) Dess-Martin periodinane, NaHCO3.
CH2Cl2
i) D-alanine methyl ester (33), PyBOP, i-Pr2NEt, MeCN, 0 °C (90 %); j) LiOH, MeOH (98 %).
Схема 7.
OTBS
CO2Allyl
22 + 23
O
HN
O
O.
HN'
NH
У TrS
A/STr
NH
O
R = PMS R = H
OTBS
O
NH TrS
r^STr NH
O
34
O
OR
O
21
OR
HN
NH
O
O
— R = TBS f 19 :R = h
O
O
a) HATU, HOAt, iPr2NEt, CH2Cl2, -30 °C (94 %); b) DDQ, CH2Cl2, H2O (89 %); c) Pd(PPh3)4, morpholine, THF (99 %); d) MNBA, DMAP, CH2Cl2 (89 %); e) I2, MeOH, CH2Cl2 (80 %); f) HF-Py, Py (92 %).
Схема 8.
a
d
c
b
e
Схема 9.
О
н
О
БК228 (20)
ТгБ
Тгй
35
О ОМе 36
V + ТЛБ'
БТг
ОН О
Он
37
О
ОЯ о
ОМе f
36
О
— Я = н
Я = ТБ
а) Fmoc-Z-Thr, ВОР, /-Рг2Ма (95 %); Ь) Et2NИ; с) Ршос-Д^^Ж), ВОР, г-РгДЙ (97 %); d) Fmoc-Д-Val, ВОР,
г-Рг^ (86 %); е) Ts2O (97 %); $ DABCO, Et2NH (96 %).
Схема 10.
й
е
Взаимодействие синтонов 22 и 23 проходило с образованием амидной связи и приводило к гидрок-сикислоте 21, макроциклизация которой по методу Шиина[16] и формирование дисульфидного мостика в соединении 34 завершили синтез спирухостатина А (19) (Схема 8).
Ретросинтетический анализ молекулы противоопухолевого бициклического депсипептида FK228 (20) показал возможность её получения реакцией макролактонизации ациклического предшественника 35, который образован при сочета-
нии тетрапептида 36 и тиокислоты 37, с последующим формированием дисульфидного мостика[17] (Схема 9).
Тетрапептид 36 синтезирован из производных ¿-аминокислот (валина, треонина и цистеина) стандартным образом при катализе гексафторфосфатом (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР-реагентом)[17-19] (Схема 10).
В литературе предложено насколько подходов к синтезу тиокислоты 37,[172021] один из которых[22] базировался на стереоселективных трансформациях аце-
Macrocyclic Lactams and Lactones OMe O
OMe O
MeO
OMe
OMe O
MeO
N
I
Me
OMe
MeO
OTBDS c
OMe OH
MeO
38
39
OTBDS
OMe OH
OTBDS OMe OH
e, f
MeO
40
MeO
OTs
g - i
37
a) i-PrMgCl, HN(OMe)Me, THF, 0oC (67%); b) HC=CCH2CH2OTBDPS, n-BuLi, THF, -78oC (75%); m. Ts
Phvr
I Ru
c) H i-PrOH; d) Red-Al, ether, 0oC (58%); e) Bu4NF, THF; f) TsCl, DMAP, CH2Cl2 (70%);
g) LiBF4, MeCN, H2O; h) NaClO2, NaH2PO4, 2-methyl-2-butene; i) HSCPh3, t-BuOK, THF, 0oC (65%).
b
a
d
Схема 11.
a) BOP, i-Pr2NEt, MeCN, CH2Cl2 (100%); b) LiOH, THF, H2O, 0oC (73%); c) DIAD, PPh3, TsOH, THF, 0oC (24%);
d) I2, MeOH (81%).
Схема 12.
тиленового кетона 38: асимметрического гидридного восстановления по Нойори[23] до пропаргилового спирта 39 и селективного переведения его в £-алкен 40 (Схема 11).
Взаимодействие тиокислоты 37 с тетрапептидом 36 при катализе гексафторфосфатом бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония (BOP), циклизация гидроксикислоты 35 в условиях реакции Мицунобу[24] и образование дисульфидного мостика под действием I2 в метаноле[20] завершило синтез FR-901375 (FK228) (20) (Схема 12).
3. Синтез антибиотиков - туггацинов А и B
Большая группа биологически и фармакологически активных соединений содержит в своем составе тиазольное (или оксазольное) кольцо. Так, новые высокоактивные антибиотики - туггацины А (41), B (42), cmc-A и cmc-C, выделенные из микобактерий Sorangium cellulosum и Chondromyces crocatus и проявляющие активность против музейных и полевых штаммов Mycobacterium tuberculosis, являются уникальными тиазолсодержащими макролидами с боковыми цепями
HO
HO
m, n
,N
S^A
Me(CH2)57
49
CO2Et
CO2Et
Me(CH2)5
50 : X=Si(OEt)3 44 : X=I
o
a) TiCl4, /-Pr2NEt, CH2Cl2, -40 oC; then CH2=CHCHO, -78 oC (100 %); b) TBSOTf, 2,6-lutic4ine, CH2Cl2, -78 oC (93 %, 96 %, 79 %); c) /-Bu2AlH, toluene, -78 oC (94 %);
O O
JJ
^ O
d) Bu2BOTf, /-Pr2NEt, Bn , CH2Cl2, 0 oC (100 %); e) LiOH, H2O2, THF, H2O, 0 oC (74 %);
f) [34]; g)
Ph3P=<
CQEt
CO2Et (51), CHCl3, A (94 %); h) TBTU, HOBT, /-Pr2NEt, CH2Cl2 (100 %);
I
O
/I
Mo
i) Hg(OAc) EtOH, ethyl acetate, NaBH4 (82 %); j)
O
2(52), Dean-Stark conditions, benzene (95%);
Mes^Y^Me8
/ \ ,Cl"
crRu=V
k) NiO2, CH2Cl2 (74 %); l) Bu4NF, THF (74 %); m) (EtO)3SiCH=CH2, PPh3 (53), CH2Cl2, A (61%);
n) 2,2-DMP, PPTS (72 %); o) MeOH, KHF2 then I2 (94 %).
Схема 13.
PPh3
BzO
O
BzO
O
OTBS
OTBS O
BzO
54
b, c
O
BzO
OTBS
e - 1
OTBS O OH
OTBS
a) CHClv 40 oC (70 %); b) AD-mix a#, H2O, t-BuOH, 0 oC (78 %); c) TBSOTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2, -78 oC (79 %);
d) O , TiCl4, DIEA, CH2Cl2, -78 oC (88 %); e) Et2BOMe, NaBH4, THF/MeOH, -30 oC (89 %);
f) 2,2-DMP, CSA, DMF (92 %); g) K2cO3, MeOH (95 %); h) Pr4N+RuO4-, NMO, MS 3Â, CH2Cl2 (90%); i) Bestmann's reagent, K2CO3, MeOH, 0oCC (89%).
Схема 14.
44 + 45
I \
Me(CH2)6 O
41 + 42
a) [PdCl2(PPh3)2], CuI, Et3N, MeCN, -20 oC (74 %); b) Bu4NF, THF (99 %); c) KOH (90 %); d) Lindlar catalyst, Py (56 %); e) MS 4 Â, MNBA, DMAP, toluene, 70 oC (54 %); f) CSA, MeOH (38 %).
Схема 15.
O /
OH O 56
,CO,R
3
O
OMPM
t-Bu Me OMOM
57
г H
N N' 58
Схема 16.
# AD-mix а-1,4-бис(9-0-дигидрохинидил)фталазин, K2Fe(CN)6, OsO4, K2CO3, Макрогетероциклы /Macroheterocycles 2012 5(3) 212-245
a
+
d
I
по обе стороны лактонной группы.[25,26] При стоянии в растворе туггацин А (41) претерпевает ацильный сдвиг, приводя к смеси туггацинов В (42) и С (43).[25]
Ретросинтетический анализ молекул туггацинов 41-43 предполагал образование их из двух блок-синтонов 44 и 45.[27]
Конвергентный синтез первого из них осуществлен из двух хиральных непредельных соединений: кислоты 46, полученной последовательными реакциями альдольной конденсации с акролеином по Нагао[28] и Эвансу,[29] и амина 48 - продукта реакции олефинирова-ния по Виттигу доступного альдегида 47[30] илидом 51. Формирование тиазольного фрагмента проведено в две стадии: сначала происходит образование амидной связи между фрагментами 46 и 48 в присутствии тетрафторбората 0-(1Н-бензотриазол-1-ил)-ДДЖ',Ж'-тетраметилмочевины (ТВТи), а затем (после удаления защитной группы) - циклизация под действием молибденового катализатора 52. Образующийся терминальный алкен 49 переведен в винилиодид 44 Е-конфигурации через промежуточный винилсилан 50 - продукт кросс-метатезиса в присутствии катализатора Граббса II 53 (Схема 13).
Введение асимметрических центров в молекулу блок-синтона 45 проведено последовательными стерео-селективными реакциями дигидроксилирования по Шарплессу[31] олефина 54 и альдольной конденсации по Эвансу (Схема 14).
Сборка углеродного скелета молекул туггацинов А (41) и В (42) выполнена реакциями кросс-сочетания по Соногашира[32] непредельного иодида 44 с терминальным ацетиленом 45 в присутствии палладиевого катализатора и макролактонизацией полученного ациклического предшественника 55 по методу Шиина (Схема 15).
4. Синтез противоопухолевого агента лейнамицина
Другим тиазолсодержащим макроциклом, включающим лактамную группу, является лейнамицин 56, выделенный из культуральной жидкости Streptomyces sp. и обладающий мощной противоопухолевой активностью в отношении рака шейки матки человека и мышиной лейкемии.[33-35]
Ретросинтетиче ский
анализ
[36]
молекулы
лейнамицина 56 показал возможность получения его из двух фрагментов 57 и 58 с последующим формированием серосодержащего цикла (Схема 16).
Получение первого блок-синтона 57 проведено из ¿-молочной кислоты, переведенной согласно[37] в диоксоланон 59. Стереоселективное введение в молекулу последнего остатка сопряженного циклогексанона и расщепление его позволили получить монозамещенную дикислоту 60, превращенную в алленовый тиоэфир 61 реакцией Виттига. Метилированием последнего и изомеризацией двойной связи был получен сопряженный альдегид 62, вовлеченный в реакцию асимметрической альдольной конденсации по Мукаяма и Кобаяши[38] с получением анти-альдольного продукта 63, переведенного, согласно методу Такаи,[39] в Е-виниловый иодид 57 (Схема 17).
Синтез второго блока 58 из Z-молочной кислоты[40] включал переведение её в ацетоксиамид 64, замену оксо- на тио-функцию при действии реагента Лоусена и взаимодействие полученного тиоамида 65 с бромэтилпируватом, сопровождаемое спонтанной циклизацией в замещенный 4,5-дигидротиазол 66. Формирование ацетиленового фрагмента с помощью последовательности реакций дибромметилирования промежуточного альдегида, дегидробромирования соединения 67 и введение азидной группы реакцией Мицунобу завершили синтез блока 58 (Схема 18).
Катализированное сочетание ненасыщенного иодида 57 с терминальным ацетиленом 58 по методу Со-ногашира и последующее гидрирование на катализаторе Линдлара позволили построить EZ-сопряженную систему ациклического предшественника 68, макролактами-зация которого проведена в присутствии бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорида (BOP-Cl) (Схема 19).
Для формирования серосодержащего фрагмента диоксоланон 69 был переведен в а-бромкетон 70, обработка которого H2S позволяет образовать спиросульфид 71.[41] Введение второго атома серы выполнено через промежуточный оксим 72, перегруппировка которого по Бекману и тиолиз приводили к тиолэфиру 73, замыкание S-S связи в котором и стереоселективное окисление завершило синтез лейнамицина 56 (Схема 20).
5. Синтез стрептограминового антибиотика гризеовиридина
Макроциклом, содержащим лактамную группу, оксазольный и тиалактольный фрагменты, является гризеовиридин (74), относящийся к группе стрептогра-миновых антибиотиков широкого спектра действия, впервые выделенный из почвенных бактерий Streptomyces griseus и проявляющий in vitro активность к различным патогенным бактериям и грибам[42] (Схема 21).
Ретросинтетический анализ молекулы 74 показывал возможность её получения из двух блок-синтонов 75 и 76,[43] хотя полный синтез еще не осуществлен. Представлен стереоселективный синтез С11 -С26 фрагмента 75 для макроцикла 74[44] из монозащищенного диола 77, который биокаталитическим ацилированием переведен в S-энантиомер (S-77). Полученный из него акрилат 78 вовлечен в реакцию метатезиса на катализаторе Граббса для создания сопряженной системы лактона 79. Эпоксидирование последнего и обработка PhSeSePh и NaBH4 приводила к образованию син-1,3-диольной системы в эфире 80.[45] Последовательное наращивание углеродной цепи соединения 81, проведенное с помощью реакций Виттига и Гриньяра, и катализированная обработка NaN3 полученного непредельного ацетата 82 позволили сформировать Е,Е-сопряженную систему азидоэфира 83. Сочетанием соответствующей ему кислоты с эфиром Z-серина и обработкой промежуточного соединения 84 солью Бургесса было образовано оксазольное кольцо в молекуле С11-С26 фрагмента 75 для гризеовиридина 74 (Схема 22).
Для синтеза второго блок-синтона 76 гризеовиридина 74 в литературе предложено несколько подходов,[42'43,46,47] в основе которых лежала реакция
O
O
H'
HO OH
O
OO O
o
t-Bu 59
O
V
o. o
t-Bù
o
o
>
o^o
t-Bù
OH
CO2R
o
\\
o. ,0
CO2H
t-Bù
60
R = CH2CH2CO2Me
CO2R
O
CO2R
O
\\
OO t-Bù
61 COSEt
CO2R
O
COSEt
t-Bu
O
t-Bu 62
H
O
CO2R
O
OMPM
COSEt
57
t-Bu
63
OH
b
a
c
e
h
g
a) ^ , pentane, A (87%); b) LDA, THF, 3-ethoxy-2-cyclohexen-1-one, - 78oC, then HCl (69%);
c) TMSOTf, Et3N, Et2O, 0oC; m-CPBA, NaHCO3, CH2Cl2, H2O, 0oC; HCl, THF (91%); d) H5IO6, THF; 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride, Et3N, THF then HO (CH2)2CO2Me, DMAP (59%); Jones reagent, acetone, 0oC (99%); e) (COCl)2, CH2Cl2; Ph3P=CHCOSEt, Et3N, CH2Cl2 (73%); f) Me2CuLi, PhOH, Et2O, - 78oC (87%); g) Et3SiH, Pd/C, acetone; DABCO, CH2Cl2 (92%);
OMPM1 *
no
h) Sn(OTf)2, Me , «-Bu2Sn(OAc)2, CH2Cl2 then OTMS , - 78oC (92%);
i) MeOCH2Cl, /-Pr2NEt, CH2Cl2, A (91%); Et3SiH, Pd-C, acetone (99%); CHI3, CrCl2, THF (66%).
Схема 17.
* MPM - Mapa-MeTOKCHÔerom.
a) [40]; b) Lawesson's reagent, 1,4-dioxane (72%); c) BrCH2C(O)CO2Et, O , EtOH, 60oC; d) (CF3CO2)2, 0oC (73%); e) EtONa, EtOH (92%); f) TBSCl, imidazole2, DMF; g) LiAlH4, THF, 0oC; h) DMSO, (COCl)2, CH2Cl2, - 78oC then Et3N; i) CBr4, PPh3, CH2Cl2, 0oC (86%); j) «-BuLi, THF, - 78oC; k «-Bu4NF, THF, 0oC (86%); l) HN3, PPh3, DEAD2 toluene, 0oC (99%).
a) PdCl2(PPh3)2, CuBr, Et3N, THF (88 %); b) Zn, AcOH, EtOH (99 %) then H2, Lindlar catalyst, quinoline, MeOH (74 %); c) DBU, MeCN (99 %); d) BOP-Cl, z-PnNEt, toluene, 60 oC (91 %).
Схема 19.
a) p-TsOMe, n-BuLi, -78 oC (94 %); Al(Hg), THF, H2O (95 %); b) TMSCl, DBU, CH2Cl2, Д; NBS, MeCN, H2O, 0 oC; HClO4, THF (77 %); c) H2S, Et3N, THF (80 %); d) DDQ, CH2Cl2, H2O (95 %); e) i-AmONO, NaOMe (74 %); f) MeONH2HCl, Py, MeOH (94 %); 2,6-trichlorobenzoyl chloride, Py, CH2Cl2; EtSH, KH, THF (52 %); g) NaSH, THF then I2 (82 %); HCHO, HCl, acetone
(64 %); h) HCl, AcOH, 0 oC (61 %); ш-CPBA, THF, 0 oC (84 %).
Схема 20.
Схема 21.
OH
BnO' 77
f
BnO 79
O
OAc
H'"T + BnO
O
OH
H BnO S - 77
f i-PrO
b c
-S - 77 -
O
O
BnO^ 78
O
BnO
OBn
g - i
O OH OH 80
CO2Pr-i
Ph
O j i-PrO2C ->-
OAc
i-PrO2C
OO Ph 82
.CHO
k, l
OO Ph
CO2Pr-i
m
OyO
Ph 83
N3
MeO2C
O^ ,NH
75
OO Ph 84
d
a
e
a) immobilized lipase PS-30, CH2=C(Me)OAc, MeOCH2CH2OMe, 37oC; b) SiO2; c) CH2=CHCOCl, Et3N, DMAP, -15oC (75%); d) (PCy3)2Cl2Ru=CHPh, Ti(O/-Pr)4, CH2Cl2, 40oC (91%); e) NaOH, H2O, H2O2, MeOH (81%); f) PhSeSePh, NaBH4, /-PrOH (90%); g) H2, Pd(OH)2, EtOAc (91%); h) PhCH(OMe)2, p-TsOH, CH2Cl2 (91%); i) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -78oC; j) Ph3P=CHCHO, benzene, A (70%); k) CH2=CHMgBr, Et2O, 0oC; l) Ac2O, Et3N, DMAP, CH2Cl2 (74%); m) Pd(PPh)4, NaN3, THF, H2O, 65oC (81%); n) NaOH, MeOH, H2O; o) ^-methylmorpholine, isobutyl chloroformate, serine methyl ester, HCl, THF, -30oC (80%); p) Burgess salt, THF, A; q)
BrCCl3, DBU, CH2Cl2, 0oC (62%).
Схема 22.
H „CO2H
H ^CO2H
H2N'
SH
O
H2N
H _CO2Bu-t
O
PK N' H
S
H CO2Bu-t'
—S—I
86
H .CO2Bu-t
РГ N' H
SH
87
88
O
H ^CO2Bu-t
Ph N' H
_CO2Et
89
a) [48]; b) MeCO2(t-Bu), 60% HClO4 (83%); c) PhCOCl, Py, CH2Cl2 (92%); d) NaBH4, EtOH (70%);
e) MeONa, BrCH2CO2Et, MeOH, Д (86%).
a
d
e
2
Схема 24.
O
CO2Et
OH
,CO2Et
OMOM
_CO2Et
OMOM ,CHO
90
O OH OMOM
II H CO2Bu-t i ! e
Ph^-N^--—s—-^
H CO2Et
PK N H
91
OH
CO2Et
76
a) Baker's yeast, 30oC (70%); b) CH2(OMe)2, H2C=CHCH2SiMe3, I2 (90%); c) i-Bu2AlH, CH2Cl2, -78oC (86%); d) 89, t-BuMgCl, CeCl3, THF, -78oC (65%); e) CeCl3 ^7H2O, Nal, MeCN, Л (96%); f) Ph2PyP, DTBAD, benzene (68%).
b
a
c
d
Схема 25.
Me(CH2>r S
92
N
H
Me(CH2)6
Me(CH2>r S
nh2 v
95 CO2Bu-t
NHBoc
93 CO2Bu-t
HO2C
N
94
■v
NHBoc
Схема 26.
N3
O
a, b
NH2
96
N3
r1o2c
CO2Et N^ c, d
-S 97
N3
O
NH STrt
\_/
N \ ■■■■-v
S/ CO2Me
98
99 : R = N3, R1 = Me " R = NHBoc, R1= Me 94 : R = NHBoc, R1 = H
a) Lawesson's reagent, THF; b) BrCH2COCO2Et, EtOH, Д (55%); c) LiOH, H2O; H2 ^ CO2Me
X
d) EDC, HOBt, TrtS
/-Pr2NEt (96%); e) Tf2O, Ph3PO, 0оС, CH2Cl2, (89%);
f) PPh3, MeOH, then Boc2O, CH2Cl2, (95%).
Схема 27.
S
e
S
циклизации гидроксикислоты 85 по Мицунобу (Схема 23).
Так, в синтезе[43] авторы трансформировали Д-цис-теин через промежуточные диэфир 86 и диамид 87 в тиол 88, формирование С^ связи в котором происходило при взаимодействии с этил а-бромацетатом (Схема 24).
Альдольная конденсация генерированного из эфира 89 карбаниона с хиральным альдегидом 90, полученным из ацетоуксусного эфира энантиоспецифическим восстановлением пекарскими дрожжами, и
последующая дегидратация приводили к ациклическому предшественнику 91, лактонизация которого в условиях реакции Мицунобу завершила синтез блок-синтона 76 (Схема 25).
6. Синтез ингибитора деацетилазы гистонов (HDAC) - ларгазола
Макроциклический ларгазол 92, включающий в свой состав тиазол-тиазолиновый фрагмент, две
OH OR
,CO2Bu-t ^CC^Bu-t
101 : R=Ac
HS
bC
S - 100, R=H-
O
O
OH
Me(CH2)6
103
CO2Bu-t
102
a) LDA, -78oC; b) Lipase PS-30, CH2=CH-OAc, pentane; c) K2CO3, MeOH, -30oC (85%); d) Grubbs' 2nd catalyst, CH2Cl2
(67%); e) Me(C2H2)6C(O)a.
c
S
d
Схема 28.
O
BocNH
OH
O
NHR
c b' d O^O O -^ 93 -^ 92
104
Me(CH2)A S'
OBu-t
R=Boc 95, R=H
a
b
a) 2,4,6-a3-C6H2-COCl, /-Pr2NEt, then 103, DMAP (91%); b) CF3CO2H, CH2Cl2; c) 94, HATU, HOAt, /-Pr2NEt, CH2Cl2 (66%); d) HATU, HOAt, /-Pr2NEt, CH2Cl2 (40%).
Схема 29.
лактамные и лактонную функции, был выделен из морских цианобакторий Symploca sp. и проявил свойства ингибитора деацетилазы гистонов (НЭАС).[49]
В литературе приведены многочисленные методики синтезы ларгазола 92,[50-58] отличающиеся методами создания тиазол-тиазолинового фрагмента, стадиями макроциклизации и введения боковой цепи. Один из них[58] базировался на макролактамизации ациклического предшественника 93, который, в свою очередь, был получен из двух синтонов 94 и 95 (Схема 26).
Формирование тиазол-тиазолинового фрагмента в аминокислоте 94 проведено последовательностью реакций, включающих замену оксо-группы доступного[59]
2-азидоацетамида 96 на тио-функцию при обработке реагентом Лоусона, взаимодействие с этилбромпирува-том, приводящее к образованию тиазольного фрагмента соединения 97, взаимодействие соответствующей ему кислоты с защищенным a-метилцистеином и циклизацию, согласно [60], полученного функционализированно-го амида 98 с образованием тиазолина 99 (Схема 27).
Для синтеза блока 95 предпринято наведение оптической активности в аллильном спирте 100, полученном при конденсации акролеина с трет-бутилацетатом, при действии липазы Amano. Полученный ^-ацетат 101 селективно переведен в спирт 5-100 и вовлечен в Е-стереоселективную реакцию кросс-
Таблица 1.
R3
R2.......
О O
R1
R1
OH OMe
R2
NH2 H
NHBoc NHBoc
NHBoc NHC(O)OPh NHC(O)CF3
R3
Me
H
Me Me
Me Me Me
OH S OPMB
MeO2^^ A____A X .OTPS
CO2Me h2n ^^ ^ 106 107
HO
CO2Me 108
g - J
TBSO
Br
k, l
TBSO
OTPS
OPMB
110
O 109
m - o
S
OPMB R=CN
O
"■■V-
N
OTPS
OPMB
RHN,
- R=CHO Tol H
OTPS
111
TcBocHN,
OO
OTPS OH v
I
OO
R=SOTol :R=H - R=TcBoc
113
S
S
r
P
У
s
t
O'
116
'N'
a) BH3 SMe2, NaBH4, THF (92%); b) TPSCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2 (93%); c) PMBoc(=NH)CCl3, CSA, CH2Cl2 (76%); d) LiOH, H2O, THF (90%); e) ClCO2Et, Et3N, NH4OH (93%); f) Lawesson's reagent, THF (99%); g) TBSCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2 (95%); h) HNMeOMe HCl, AlMe3, CH2Cl2, A (61%); i) MeMgBr, THF, 0oC (94%); j) LiHMDS, -78oC, TMSCl, Br2 (86%); k) 2,6-lutidine, CH2Cl2; l) (CF3CO)2O, Py, CH2Cl2, -30oC (64%); m) AcOH, THF, H2O (92%); n) MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0oC; o) NaCN, DMSO, 60oC (77%);
i jljc1
p) /-Bu2AlH, toluene, 0oC (85%); q) (^)-tolylsulfinamide, Ti(OEt)4, CH2Cl2, 50oC (64%); r) O^O^^-^ (112), LiHMDS, THF, -78oC (63%); s) CF3CO2H, MeOH (95%); t) TcBocCl, Py, CH2Cl2, 0oC (89%); y) DDQ, CH2Cl2, H2O (87%); v) (Z)-3- tributylstannylpropenoic acid, 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride, Et3N, DMAP, toluene, -30oC (67%); w) Pd(dba)2, Ph3As, DMF, 55oC (65%); x) TBAF, AcOH, THF (78%); y) Dess-Martin, Py, CH2Cl2 (70%); z) 2-(triphenylphosphoralidene)propionaldehyde, A (73%); a) CrCl2, CHI3, THF (68%);
Bu3Sn
P) 3 I (117), Pd(MeCN)2Cl2, DMF (36%); y) Cd-Pb, NH4OAc, THF, A (73%).
CxeMa 30.
OH
„OH
O
2Z - 118
NHSO3Na
O
2E - 118
O ^ -O NHSO3Na
118
O
3
OH
NHBoc
119
_OBn
BocHN
O
/
COOH
120
OH
O
-BuO N NHAlloc
121
Схема 31.
метатезиса на катализаторе Граббса с тиоэфиром 102 (Схема 28).
Этерификация полученного спирта 103, защищенным ¿-валином 104, проведенная в условиях реакции Ямагучи, и катализированное образование обеих амидных связей завершили синтез ларгазола 92 (Схема 29).
7. Синтез иммунодепрессанта патеамина
Тиазольная и две лактонные группы входят в состав кольца макролида патеамина А (105) (Таблица 1), выделенного из морской губки Муса1е sp. и имеющего свойства мощного иммунодепрессанта с низкой цитотоксичностью.[61]
В литературе представлены синтезы патеамина А (105)[61-63] и его биологически активных аналогов, различающихся строением боковых цепей.[64]
В одном из них[61] формирование тиазольного фрагмента соединения 110 проведено при взаимодействии
по модифицированному методу Ганча[65] тиоамида 107 и а-бромкетона 109, полученных из метиловых эфиров ¿-молочной (106) и 3-гидрокси-2S-метилпропионовой (108) кислот, соответственно. Введение аминной компоненты и формирование первой сложноэфирной группы проведено при сочетании сульфинилимида 111 с енолятом сложного эфира 112, вторая образована при этерификации по Ямагучи вторичного спирта 113 2-ненасыщенной кислотой 114. Проведенные в условиях реакции Стилле замыкание цикла иодстаннана 115 и введение азотсодержащего фрагмента в боковую цепь при взаимодействии соединений 116 и 117 завершили синтез патеамина А (105) (Схема 30).
8. Синтез противоракового агента склеритодермина А
Еще одним макроциклом, содержащим тиазольное кольцо, лактонную и три лактамные функции в кольце, является склеритодермин А (118), выделенный из
+
а) (Вос)20, NaOH, Н20, t-BuOH; Ь) PPh3=CHCN, EDCl, DMAP, СН2С12 (73%); с) 03, СН2С12, МеОН, -78оС; d) гп(ВН4)2, Et2O, -78оС; е) НМ3, DEAD, PPh3, THF (53%); О LiOH, МеОН (100%).
Схема 32.
ОВп
ОВп
ОВп
а, Ь
СООН
№2
ОВп
СО2Ме
И ^СО2Ме ШВос
124
СО2Ме f, в
ОТВос 126
ОВп
ОН
с, е
И СОМе ^НВос
СНО
^НВос
ОТВос
127
128
ОВп
1, J
Вос
Вос
ООН
СООН
2Е - 120
а) (Вос)2О, NaOH, Н2О, t-BuOH; Ь) Н^ег-ОМеНС1, DCC, НОВТН2О, Et3N, СН2С12 (96%); с) DAST, СН2С12; -78оС (87%); d) H2S, Et3N, МеОН (92%); е) DBU, -40оС; ВгСС13, 0оС (80%);
СНО
$ ЫЛ1Н4, 0оС, Et2O; я) Мп02, СН2С12 (80%); И) 3 \ benzene, Д (92%); 1) (СР3СН20)2Р(0)СН(Ме)С02Е^ КНМ14) S, 18-crown-6, ТОТ; j) LiOИ, THF, МеОН, Н2О (80%); к) (Et0)2P(0)CH(CH3)C02H, NaH, THF (90%).
к
Схема 33.
OBn
NHBoc
a) Et3N, Cl3C6H2COCl, DMAP, THF (80%); b) HCl, AcOEt; c) EDCl, HOBt, R-119 (70%); d) CF3CO2H, CH2Cl2;
O
о т
e) PyBOP, i-Pr2NEt (54%); f) Pd(PPh3)4, PhSiH3, CH2Cl2; g) EDCl, HOBt, NHBoc (132) (80%);
h) H2, Lindlars catalyst, MeOH; i) CHOCOOH, CuSO4, buffer, MeCN (51%); j) CF3CO2H, pentamethylbenzene;
k) SO3 Py, MeCN, NaHCO3 (80%).
Схема 34.
O
R2
A B C D
R1 = Me, R2= CH2OH (133) R1 = H, R2= CH2OH R1 = H, R2 = H R1= Me, R2= Me
О
OAllyl OMe O O
134
O
NHFmoc
FmocHN
n—o ^ -Otips
OAllyl 135
Схема 35.
O
O
O a, b
c, d
136
OTBS 137
OR
O
OH
OTBS 138
OH
134
OMe
f - h
140: R = Me R = allyl
a) NaOMe, MeOH, 0oC (82%); b) TBSCl, imidazole, DMF (98%); c) /-Bu2AlH, Et2O, -100oC; d) Д-P-allyldiisopinocampheylborane then H2O2, NaOH (90%); e) NaH, Mel, DMF 291%); f) Bu4NF, THF (90%);
J O
TsN /О Мез Si B
g) H2, Pt-C, EtOAc (99%); h) Swern oxidation (85%); i) H (141),
Cl
j) LiOH, H2O, THF, MeOH then allyl bromide, K2CO3, DMSO (92%); k) O
-15oC (95%).
OMe (142), -78oC (95%);
NHFmoc
(9), DMAP, /-Pr2NEt, CH2Cl2
k
Схема 36.
a
a - c
Ph N
V
OH
Pha
\\
d, ei
O^^—NHBoc o ^NH2
143
f, g
H NHCbz
A '
Ph O
144
h, i
NHCbz
MeO2C
OH
O2N
N
N
N
146
n, o
NHBoc
H OH
BocHN >T
S CO2Allyl MeO2C' 147
n, p, q
j - l
NBoc
„OTIPS
m
NBoc
FmocHN ^N—^ 148
CO2Allyl AllYlO2C'
OTIPS
145
FmocHN O
N
AllylO 135
OTIPS
O
S
S
s
r
a) MsCl, Et3N (82%); b) (R)-a-methylbenzylamine (80%); c) BocNHCH2CO2H, EDCl, HOBT, z-Pr2NEt (96%); d) H2, Lindlar catalyst, Et2O (91%); e) CF3CO2H, CH2Cl2 (9 6%); f) LiHMDS, THF; g) benzyl chloroformate, Et3N (52%); h) HCl, H2O, MeOH, A then CH2N2, Et2O (76%); i) BH^THF then H2O2, NaOH, buffer (72%); j) TlPSCl, imidazole, DMAP (89%); k) H2, Pd-C, (Boc)2O, MeOH; l) Ag2O, Mel, DMF, 50oC (94%); m) LiOH, H2O, THF, MeOH then allyl bromide, K2CO3, DMSO (92%);
HO
n) CF3CO2H, CH2Cl2; o) BocHN CO2Allyl (149), Et3N, CH2Cl2 (50%); p) FmocOSu, Na2CO3, dioxane, H2O (75%); q) DAST, CH2Cl2, -78oC (89%); r) [Pd(PPh3)4], ^-methylaniline, CH2Cl2;
s) AlCl3, CH2Cl2; t) BEP, /-Pr2NEt, CH2Cl2 (71%).
CxeMa 37.
a
134-
135-^
"O 150
c
151 : 14R 133 : 14S
a) Et2NH, MeCN; b) [Pd(PPh,)4], W-methylamline, CH2Cl2; c) BEP, /-Pr2NEt, CH2Cl2 (71%); d) HATU, /-Pr2NEt, DMF, CH2Cl2; e) Bu4NF, THF (27% for 151, 52% for 133); f) Bu4NF, THF (133 : 151 = 2.4 : 1).
Схема 38.
морских губок Scleritoderma sp. и проявляющий in vitro цитотоксичность против ряда раковых клеток человека.[66]
В литературе представлены синтезы как первоначально предложенной (2Z-118), так и уточненной (2Е-118) структур склеритодермина А.[67,68]
Ретросинтетический анализ молекул (2Z-118) и (2E-118) показал возможность их получения из трех блок-синтонов: (4.R)- или (4S)-изомера а-азидо-Р-аминокислоты (119), (2Z,4E)- или (2Е,4Е)-сопряженного тиазольного производного 120 и дипептида 121, состоящего из L-пролина и L-серина (Схема 31).
Синтез блока (4S-119) из L-алло-изолейцина (122) включал взаимодействие (после защиты аминогруппы) с илидом из PPh3=CHCN,[69] озонолиз соединения 123 по методу Вассермана[70] и взаимодействие с HN3 по Мицунобу[71] (Схема 32). Синтетический блок (4.R-119) синтезирован из другого изомера 122.
Тиазолсодержащий синтон 120 получен из дипептида 124, состоящего из L-серина и L-тирозина, с использованием реакции тиолиза[72] промежуточного оксазолина 125. Сложноэфирная функция в полученном тиазоле 126 переведена в карбонильную,[67] и соединение 127 вовлечено в реакцию олефинирования по Виттигу, приводящую исключительно к E-ненасыщенному альдегиду 128. Олефинирование последнего в условиях реакции Хорнера-Эммонса в модификации Стилла-Дженари[69] позволило построить (2Z,4Е)-сопряженную систему синтона (2Z-120), а олефинирование по Хорнеру-
Уодсворту-Эммонсу[68] получить (2Е,4Е)-олефин (2E-120) (Схема 33).
Для синтеза молекулы (2Z-118) сочетанием синтонов (2Z-120) и 121 по Ямагучи сформирована сложноэфирная функция соединения 129, введение амидных связей выполнено катализированным взаимодействием последнего с синтоном 119 и макролактамизацией ациклического предшественника 130. Формирование боковой цепи проведено взаимодействием амина из 131 с дипептидом 132, состящим из Z-пролина и £-серина[68] (Схема 34). Синтез молекулы (2E-118) проведен по этой же схеме с применением синтонов (2Z-120) и (S-119).
9. Синтез противовоспалительного агента галипептина A
В группу макроциклов, включающих в свой состав тиазолиновое кольцо, лактоную и три лактамные группировки, объединены галипептины A (133), В-D, выделенные из морских губок Haliclona sp. и Leiosella sp.[73] и проявляющие противовоспалительные свойства. [74] Приведенные в литературе синтезы галипептина A (133)[73,75,76] основаны на сочетании двух блок-синтонов 134 и 135 (Схема 35).
Исходный для 134 метилвалеролактон (136) был трансформирован в силиловый эфир (137), восстановление сложноэфирной функции которого и вовлечение промежуточного альдегида в асимметрическое аллилборирование по Брауну[77] дали гомоаллильный
Macrocyclic Lactams and Lactones OMe
OH
A : Rj= Me, R2 = Me (152) B : Rx = H, R2= Me C : Rj = Me, R2= H
O
OO
N-
D
OMe
OMe
R'
E
F : R = Et G : R = Me
O
Me
152
OTES
Boc
,N CO2Me
153
Bu-s O
V
PMB O
OH
O
MeO2C N
Boc
I
N
N
O H
SH + HO2C
Bu-t
OPMB
155
CxeMa 39.
S
e |- R = OTBS
R = H R = SAc g 154 : R = SH
a) CF3CO2H, CH2Cl2; b) PyAOP, i-Pr2NEt, CH2Cl2, Boc-^-Me-Ala-OH (157) (79%);
/CO2H
tbso'----
c) PyAOP, i-Pr2NEt, CH2Cl2, Boc-O-Me-Tyr-OH (158) (95%); d) OPMB (159), PyAOP, Et3N, DMF
(76%); e) HF-Py, THF (96%); f) DIAD, PPh3, AcSH (85%); g) K2CO3, MeOH, 0oC.
Схема 40.
эфир 138, переведенный в насыщенный альдегид 139. Обработкой последнего 1-(триметилсилилокси)-1-метокси-2-метил-1-пропеном (142) в присутствии борана 141 получено гидрокси-производное 140 в виде единственного стереоизомера, ацилированное хлорангидридом ¿-аланина (Схема 36).
Конвергентный синтез синтона 135 осуществлен реакцией катализированного 2-бром-1-этилтетрафторборатом пиридиния (ВЕР) сочетания соединений 145 и 148, доступных соответственно из непредельного аминоамида 143 с использованием приводящей в основном к необходимому антипродукту 144 асимметрической аза-Кляйзеновской перегруппировки, и тиоалкилированием производного серина 149 агентом 146 с последующим формированием тиазольного кольца в соединении 147 при катализе Pdo (Схема 37).
Катализированное взаимодействие синтонов 134 и 135 приводило к образованию ациклического предшественника 150, макролактамизация которого и эпимеризация 14Л-асимметрического центра завершили синтез галипептинаА (133) (Схема 38).
10. Синтез противоопухолевого агента апротоксинаA
К группе макролидов, содержащих в основной цепи тиазолиновое кольцо, лактоную и четыре лактамные функции, относятся апротоксины A (152), B-G, выделенные из морских цианобактерий Lyngbya sp.[78] и обладающие цитотоксичностью in vitro против различных опухолевых клеток человека и животных.[79]
В литературе[30,80-82] представлены синтезы только апратоксина А (152), один из которых[81] основан на макролактамизации ациклического предшественника 153, доступного при сочетании двух блок-синтонов 154 и 155 ^хема 39).
Соединение 154 представляет из себя тетрапептид, полученный инициируемым с помощью гексафторфосфата (7-азабензотриазол-1-илокси)трипир-ролидинфосфония (PyAOP) сочетанием производных изолейцина (156), аланина (157), тирозина (158) и цистеина (159)[82] ^хема 40).
Синтон 155 получен из оптически активного непредельного спирта 160 - продукта асимметрической
OH
t-Bu"
160
O
t-Bu
161
O
d, e
t-Bu
f, g
OR1
t-Bu
OR2
162
— 163 : R1 = H, R2 = TBS =*■ R1 = N-Boc-Pro, R2 = TBS
R1 = N-Boc-Pro, R2 = H
Boc
NO NO
O
t-Bu
Boc
NO NO
O
OR O
CHO
t-Bu
164
OBz
l
- R= H
R = TBS m, n—155
b
a
c
k
. СГ N+
a) t-BuCHO, -78oC; b) H2O2, NaOH; c) -^CO2H, Me I Et3N, CH2Cl2, A (71%); d) Grubb's cat., CH2Cl2 (97%); e) Me2CuCNLi2, Et2O, -78oC (86%); f) LiAlH4, Et20, 0oC (83%); g) TBSCl, imidazole, CH2Cl2 (98%); h) Ж-Boc-Pro-OH, Yamaguchi esterification (91%); i) TBAF, THF (88%);
O
j) TPAP, NMO, MS 4 A, CH2Cl2 (89%); k) OBz (165), Me2NEt, c-HexBCl, Et20, -78oC; l) TBSOTf, CH2Cl2, 2,6-lutidine, -50oC (74%); m) K2CO3, MeOH; n) NaIO4, MeOH, buffer (75%).
Схема 41.
конденсации изокамфеилаллилборана с трет-амиловым альдегидом по Брауну. Ацилирование соединения 160 акриловой кислотой, метатезис полученного диена 161 на катализаторе Граббса и сопряженное присоединение метилкупратного реагента позволили стереоселективно ввести метильную группу в соединение 162. Синтез синтона 155 был завершен последовательностью следующих реакций: гидридное восстановление лактона 162, этерификация хемоселективно защищенного диола 163 £-пролином по Ямагучи и селективная альдольная конденсация альдегида 164 с бензоилоксикетоном (165), приводящяя исключительно к продукту анти-присоединения[81] (Схема 41).
Образование тиоэфирной связи при взаимодействии блоков 154 и 155 приводит к образованию
ациклического предшественника апротоксина А -соединения 153, циклизация которого проведена при катализе РуАОР (Схема 42).
Таким образом, в представленном обзоре рассмотрены синтезы десяти групп серо- и азотсодержащих макроциклических лактамов и лактонов, обладающих антибиотической (тиазинотриеномицин Е, туггацины А и В, гризеовиридин), противовоспалительной (галипеп-тин А), противораковой (склеритодермин А) и противоопухолевой (спирухостатин А, депсипептид ЕК228, лей-намицин и апротоксин А) активностью, а также действием ингибитора деацетилазы гистонов (HDAC) (ларгазол) и иммунодепрессанта (патеамин) с использованием на ключевой стадии циклизации реакций макролактониза-ции и макролактамизации.
154 + 155
Ме02С s-Bu
/ N
О
О
Я = РМВ
я = н
с
а
я2о2с
о
ё I- 153 : я1 = Вое, я2 = Ме
^ Я1 = ТВБОС(О), Я2 = Ме
Я1 = Н, Я2 = Ме
МеО-
\\ //
.....
1 ^ Я1 = Н, Я2 = Н Б
ОН
О
— Я = ОТВБ -»"152 : Я = Н
к
а) DPPA, Et3N, СН2С12 (80%); Ь) DDQ, СН2С12, Н20, 00С (93%); с) DPPA, РРЦ, DIAD, THF (97%); d) HF•Py, THF; е) TESOTf, 2,6-lutidinе, СН2С12, -780С (86%); 1) РРЦ, THF, 500С (63%); g) TBSOTf, 2,6-lutidine, СН2С12; И) TBAF, ТОТ, 00С (86%); i) LiOH, t-BuOH, THF, Н20; j) РуАОР, /-Рг2№^ СН2С12 (73%); к) ОТ-Ру, THF (65%).
Схема 42.
Список литературы References
1. Hosokawa N., Naganawa H., Iinuma H., Hamada M., Takeuchi T. J. Antibiot. 1995, 48, 471-478.
2. Hosokawa N., Naganawa H., Hamada M., Iinuma H., Takeuchi T. J. Antibiot. 2000, 53, 886-894.
3. Smith A.B., Wan Z. Org. Lett. 1999, 1, 1491-1494.
4. Smith A.B., Wan Z. J. Org. Chem. 2000, 65, 3738-3753.
5. Pospisil J., Marko I.E. Org. Lett. 2006, 8, 5983-5986.
6. Masuoka Y., Nagai A., Shin-ya K., Furihata K., Nagai K., Suzuki K., Hayakawa Y., Seto H. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 41-44.
7. Ueda H., Nakajima H., Hori Y., Fujita T., Nishimura M., Goto T., Okuhara M. J. Antibiot. 1994, 47, 301-310.
8. Shigematsu N., Ueda H., Takase S., Tanaka H., Yamamoto K., Tada T. J. Antibiot. 1994, 47, 311-314.
9. Ueda H., Manda T., Matsumoto S., Mukumoto S., Nishigaki F., Kawamura I., Shimomura K. J. Antibiot. 1994, 47, 315-323.
10. Takizawa T., Watanabe K., Narita K., Kudo K., Oguchi T., Abe H., Katoh T. Heterocycles 2008, 76, 275-290.
11. Yurek-George A., Habens F., Brimmell M., Packham G., Ganesan A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1030-1031.
12. Calandra N.A., Cheng Y.L., Kocak K.A., Miller J.S. Org. Lett. 2009, 11, 1971-1974.
13. Fehrentz J.-A., Castro B. Synthesis 1983, 676-678.
14. Blakemore P.R., Cole W.J., Kocienski P.J., Morley A. Synlett. 1998, 26-28.
15. Hoffmann R.W., Mas G., Brandl T. Eur. J. Org. Chem. 2002, 67, 3455-3464.
16. Shiina I., Kubota M., Oshiumi H., Hashizume M. J. Org. Chem. 2004, 69, 1822-1830.
17. Chen Y., Gambs C., Abe Y., Wentworth P., Jr., Janda K. D. J. Org. Chem. 2003, 68, 8902-8905.
18. Greshock T.J., Johns D.M., Noguchi Y., Williams R.M. Org. Lett. 2008, 10, 613-616.
19. Yurek-George A., Cecil A. R. L., Mo A. H. K., Wen S., Rogers H., Habens F., Maeda S., Yoshida M., Packham G., Ganesan A. J. Med. Chem. 2007, 50, 5720-5726.
20. Li K. W., Wu J., Xing W., Simon J. A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7237-7238.
21. Wen S., Packham G., Ganesan A. J. Org. Chem. 2008, 73, 9353-9361.
22. Greshock T.J., Johns D.M., Noguchi Y., Williams R.M. Org. Lett. 2008, 10, 613-616.
23. Matsumura K., Hashiguchi S., Ikariya T., Noyori R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738-8739.
24. Mitsunobu O. Synthesis 1981, 1-28.
25. Steinmetz H., Irschik H., Kunze B., Reichenbach H., Hofle G., Jansen R. Chem. Eur. J. 2007, 13, 5822-5832.
26. Bock M., Buntin K., Muller R., Kirschning A. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 2308-2311.
27. Bock M., Dehn R., Kirschning A. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 9134-9137.
28. Nagao Y., Hagiwara Y., Kumagai T., Ochiai M., Inoue T., Hashimoto K., Fujita E. J. Org. Chem. 1986, 51, 2391-2393.
29. Evans D.A., Bartroli J., Shih T.L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129.
30. Doi T., Numajiri Y., Munakata A., Takahashi T. Org. Lett. 2006, 8, 531-534.
31. Nogradi M. Stereoselektivnyi Sintez [Stereoselective Synthesis]. Moskva: Mir, 1989. 408 p. (in Russ.).
32. Wipf P., Graham T.H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1534615347.
33. Hara M., Asano K., Kawamoto I., Takiguchi T., Katsumata S., Takahashi K., Nakano H. J. Antibiot. 1989, 42, 1768-1774.
34. Kanda Y., Ashizawa T., Kakita S., Takahashi Y., Kono M., Yoshida M., Saitoh Y., Okabe M. J. Med. Chem. 1999, 42, 1330-1332.
35. Kanda Y., Ashizawa T., Saitoh Y., Saito H., Gomi K., Okabe M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 909-912.
36. Kanda Y., Fukuyama T. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 84518452.
37. Seebach D., Naef R. Helv. Chim. Acta. 1981, 64, 2704-2708.
38. Mukaiyama T., Uchiro H., Shiina I., Kobayashi S. Chem. Lett. 1990, 19, 1019-1022.
39. Takai K., Nitta K., Utimoto K. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7408-7410.
40. Schmidt U., Gleich P., Griesser H., Utz R. Synthesis 1986, 992998.
41. Yamada H.,Takahashi T., Kanda Y., Saiton Y., Fukuyama T. Heterocycles 1996, 43, 267-270.
42. Kuligowski C., Bezzenine-Lafollee S., Chaume G., Mahuteau J., Barriere J.-C., Bacque E., Pancrazi A., Ardisson J. J. Org. Chem. 2002, 67, 4565-4568.
43. Marcantoni E., Massaccesi M., Petrini M. J. Org. Chem. 2000, 65, 4553-4559.
44. Ghosh A. K., Lei H. Synthesis 2002, 371-374.
45. Ghosh A. K., Lei H. J. Org. Chem. 2000, 65, 4779-4781.
46. Butera J., Rini J., Helquist P. J. Org. Chem. 1985, 50, 36763678.
47. Moreau X., Campagne J-M. J. Org. Chem. 2003, 68, 53465350.
48. Amaral M.J.S.A., Macedo M.A., Oliveira. M.I.A. J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1977, 205-206.
49. Taori K., Paul V. J., Luesch H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1806-1087.
50. Souto J.A.,Vaz E., Lepore I., Poppler A.-C., Franci G., Alvarez R., Altucci L., de Lera A.R. J. Med. Chem. 2010, 53, 4654-4667.
51. Ying Y., Taori K., Kim H., Hong J., Luesch H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8455-8459.
52. Bowers A., West N., Taunton J., Schreiber S.L., Bradner J.E., Williams R.M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11219-11222.
53. Bowers A.A., Greshock T.J., West N., Estiu G., Schreiber S.L., Wiest O., Williams R.M., Bradner J.E. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2900-2905.
54. Nasveschuk C.G., Ungermannova D., Liu X., Phillips A.J. Org. Lett. 2008, 10, 3595-3598.
55. Ying Y., Liu Y., Byeon S. R., Kim H., Luesch H., Hong J. Org. Lett. 2008, 10, 4021-4024.
56. Bowers A.A., West N., Newkirk T.L., Troutman-Youngman A.E., Schreiber S.L., Wiest O, Bradner J.E., Williams R.M. Org. Lett. 2009, 11, 1301-1304.
57. Zeng X., Yin B., Hu Z., Liao C., Liu J., Li S., Li Z., Nicklaus M.C., Zhou G., Jiang S. Org. Lett. 2010, 12, 1368-1371.
58. Ghosh A. K., Kulkarni S. Org. Lett. 2008, 10, 3907-3909.
59. Dyke J. M., Levita G., Morris A., Ogden J.S., Dias A.A., Algarra M., Santos J.P., Costa M.L., Rodrigues P., Barros M.T. J. Phys. Chem A. 2004, 108, 5299-5307.
60. You S.-Li, Razavi H., Kelly J.W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 83-85.
61. Remuinan M.J., Pattenden G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7367-7371.
62. Romo D., Rzasa R.M., Shea H.A., Park K., Langenhan J.M., Sun L., Akhiezer A., Liu J.O. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12237-12254.
63. Rzasa R.M., Shea H.A., Romo D. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 591-592.
64. Romo D., Choi N.S., Li S., Buchler I., Shi Z., Liu J.O. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10582-10588.
65. Hassner A., Stumer C. Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions. Great Britain: Pergamon, 1994. 453 p.
66. Schmidt E.W., Raventos-Suarez C., Bifano M., Menendez A.T., Fairchild C.R., Faulkner D.J. J. Nat. Prod. 2004, 67, 475478.
67. Sellanes D., Campot F., Nunez I., Lin G., Espoosito P., Dematteis S., Saldana J., Dominguez L., Manta E., Serra G. Tetrahedron 2010, 66, 5384-5395.
68. Liu S., Cui Y.-M., Nan F.-J. Org. Lett. 2008, 10, 3765-3768.
69. Sellanes D., Manta E., Serra G. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1827-1830.
70. Wasserman H.H., Ho W.-B. J. Org. Chem. 1994, 59, 43644366.
71. Mitsunobu O., Yamada M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380-2382.
72. Wipf P., Miller C.P., Venkatraman S., Fritch P.C. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6395-6398.
73. Nicolaou K.C., Schlawe D., Kim D.W., Longbottom D.A., de Noronha R.G., Lizos D.E., Manam R.R., Faulkner D.J. Chem. Eur. J. 2005, 11, 6197-6211.
74. Randazzo A., Bifulco G., Giannini C., Bucci M., Debitus C., Cirino G., Gomez-Paloma L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10870-10876.
75. Yu S., Pan X., Ma D. Chem. Eur. J. 2006, 12, 6572-6584.
76. Nicolaou K.C., Kim D.W., Schlawe D., Lizos D.E., de Noronha R.G., Longbottom D.A. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 49254929.
77. Brown H.C., Jadhav P.K. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 20922093.
78. Tidgewell K., Engene N., Byrum T., Media J., Doi T., Valeriote F.A., Gerwick W.H. ChemBioChem. 2010, 11, 1458-1466.
79. Luesch H., Yoshida W.Y., Moore R.E., Paul V.J., Corbett T.H. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5418-5423.
80. Numajiri Y, Takahashi T., Doi T. Chem. Asian J. 2009, 4, 111-125.
81. Chen J., Forsyth C.J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 87348735.
82. Ma D., Zou B., Cai G., Hu X., Liu J.O. Chem. Eur. J. 2006, 12, 7615-7626.
Received 15.03.2012 Accepted 04.09.2012
