CC BY
133
Обзоры
УДК 542.943 : 577.19 АСИММЕТРИЧЕСКОЕ ЭПОКСИДИРОВАНИЕ
И ДИГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ ОЛЕФИНОВ В СИНТЕЗЕ ФЕРОМОНОВ НАСЕКОМЫХ
© Г.Ю. Ишмуратов1, М.П. Яковлева1*, А.Х. Шаяхметова1, Н.М. Ишмуратова1, Г.А. Толстиков2
1 Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, пр. Октября, 71, Уфа, 450054 (Россия) E-mail: insect@anrb.ru
2 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН, пр. академика Лаврентьева, 9, Новосибирск, 630090 (Россия)
Обобщены литературные данные за последние 10 лет по синтезу феромонов насекомых с использованием реакций асимметрического эпоксидирования и дигидроксилирования олефинов, в том числе природного происхождения.
Ключевые слова: эпоксидирование, дигироксилирование, феромоны.
Введение
Разработка принципов и методов энантиоселективного синтеза по праву стала одним из главнейших направлений органической химии и технологии последних десятилетий. Многие проблемы получения оптически активных соединений, представлявшиеся трудноразрешимыми, были решены неожиданно быстро [1]. Так, исследования группы Шарплесса в области окисления олефинов привели к двум важным реакциям в асимметрических трансформациях: асимметрическому эпоксидированию и Os-катализируемому асимметрическому дигидроксилированию [2-8]. Если первая из них требует присутствия направляющей функциональной группы (аллильные или гомоаллильные спирты), то процесс дигидроксилирования мало зависит от природы субстрата, т.е. не нуждается в наличии определенных функциональных заместителей.
В данном обзоре рассмотрены опубликованные после 1995 г. работы по синтезу оптически активных феромонов насекомых с использованием стереоселективного окисления (асимметрического эпоксидирования и дигидроксилирования) олефинов, в том числе доступных из растительного сырья (гераниол, линалоол, лимонен, пулегон, оцимен, ундециленовая кислота и др.).
I. Асимметрическое эпоксидирование в синтезе феромонов насекомых
Реакция эпоксидирования является широко используемым процессом в синтезе феромонов: эпоксидов, ацетатов, спиртов и кетоспиртов. При необходимости высокой энантиочистоты (ее>99%) феромонов эпоксиспирты дополнительно очищают перекристаллизацией соответствующих 3,5-динитробензоатов [9].
Так, авторами [10] разработан синтез интермедиатов (11) и (12) для (-)-дигидроактинидиолида (13) [11] и (-)-анастерфина (14) [12] - феромонов Solenopsis invicta Buren и Anastrepha suspense Loew соответственно -через эпоксисилиловый эфир (2), полученный асимметрическим эпоксидированием по Шарплессу гераниола (1) в присутствии Z-(+)-DET и последующим силилированием. Перегруппировка [13] полученного эфира 2 при действии метилалюминий бис(4-бром-2,6-ди-трет-бутилфеноксида) привела к альдегиду (3) (S)-конфигурации (ее 95%), который рядом последовательных реакций превращен сначала в два ненасыщенных эфира (4а,Ь), а затем - в (5а,Ь). Снятие защиты в последнем и окисление по Сверну дали соответствующие
* Автор, с которым следует вести переписку.
альдегиды, которые ввели в реакцию ацетализации по Нойори [14] с образованием (6а,Ь) с 98 и 85% выходами соответственно. После омыления эфиров ба.Ъ полученные карбоновые кислоты перевели в амиды (7а,Ь). 1,2-асимметрическая индукция при [2+2]-циклоприсоединении выполнена обработкой 7а.Ь трифлат ангидридом в присутствии коллидина в кипящем бензоле с образованием после гидролитической обработки хроматографически разделяемой смеси циклобутанонов (9а) и (9Ь) и их диастереомеров (10а) и (10Ь) соответственно. Диастереоселективность циклоприсоединения обусловлена, по-видимому, процессом кетени-минной циклизации через восьмичленные енаминные интермедиаты (8а) и (8Ь). Окисление по Байеру-Виллигеру 9а дало лактон, который после гидролиза образовал 11, превращенный в (-)-дигидро-актинидиолид 13, согласно [11]. С другой стороны, трансформация 10а в лактон 12, ключевой интермедиат в синтезе (-)-анастерфина 14 по Tadano [12], выполнена последовательными реакциями окисления по Байеру-Виллигеру, кислотного гидролиза и олефинирования.
OTBS •
OTBS d-g
CHO
з
OTBS
h-k
OMOM
CO2Et
4a R=Me 4b R=H
lj,m^
OMOM
CO2Et
5 a R=Me 5 b R=H
OO
-CO2Et
R
6a R=Me 6b R=H
_n,o bi n— N I p,q^ k^=C=N® J
O vJ TiD©\^
R O
7 a R=Me 7b R=H
10a (R=Me) = 3 10b (R=H) 1
R
R
а) (+)-DET, (i-PrO)4Ti, t-BuOOH; b) TBSOTf, i-Pr2NEt, CH2Cl2, 0 oC;
с) methylaluminum bis(4-bromo-2,6-di-tert-butylphenoxide); d) NaBH4, EtOH, 0 “C; e) MOMCl, i-Pr2NEt, rt; f) O3, CH2Cl2, then Me2S, -78 “C; g) Ph3P=C(R)CO2Et, C6H6, Л; h) H2, 10% Pd/C, EtOH, rt; i) n-Bu4NF, THF, rt; j) DMSO, (COCl)2, Et3N, CH2Cl2, -78oC; k) Ph3P=CH2, THF, 0 “C; l) HCl, EtOH, Л; m) TMSO(CH2)2OTMS, TMSOTf, CH2Cl2, -78 “C; n) LiOH, THF, H2O, Л; o) pyrrolidine, Py-BOP®, HOBT, Et3N, DMF, rt, p) Tf2O, collidine, C6H6, Л; q) hydrolysis.
а) ш-CPBA, KHCO3, CH2Cl2, rt; b) aq. AcOH, 90 “C; c) TsNHNH2, THF, Л;
d) Na(CN)BH3, TsOH, DMF, sulfolane, 140 “C; e) ref. [11]; f) Ph3P=CH2, THF, rt; g) ref. [12].
Оба стереоизомера (6Z,9Z)-11,12-эпоксигенэйкоза-6,9-диена (19), или постиклура, феромона волнянки Or-gyia postica (6Z,9Z,11S,12S)- и (6Z,9ZД1.RД2R)-конфигураций, синтезированы [15] при использовании эпокси-дирования по Шарплессу транс-аллильного спирта (16), доступного из н-деканаля (15). Хиральное эпоксиди-рование с помощью (+)-DET привело к оптически активному интермедиату (17), который превратили в (11S,12S)-постиклур 19 (ee 59%). (6Z,9Z,11.R,12.R)-антипод феромона 19 получен при использовании (-)-DET.
АСИММЕТРИЧЕСКОЕ ЭПОКСИДИРОВАНИЕ
7
а) Ph3P=CHCO2Me; b) LiAl^OEtb; c) (+)-DET, (i-PrO)4Ti, t-BuOOH; d) PCC;
e) (Z)-Ph3P=CHCH2CH=CH(CH2)4Me.
Показано [16], что (32,62)-^мс-9,10-эпокси-1,3,6-генэйкозатриен (29) является одним из пяти компонентов феромона Diacrisia obliqua - известного вредителя урожая масличных культур. Для установления абсолютной конфигурации асимметрических центров в природном 29 осуществлен полный синтез обоих энантиомеров.
Исходными веществами служили эпоксиды ^S^S^Q^) и (2R,3R)-(24b), который получены эпоксидиро-ванием по Шарплессу тетрадец-2-ен-1-ола (20) с применением DIPT. Для этого промежуточный (2S,3S)-эпокситетрадеканол (21а) обработкой титаноценом превратили в ^-тетрадец-1-ен-3-ол (22а), эпоксидиро-ванием которого m-CPBA синтезировали смесь диастереомеров (23а). После тозилирования смеси выделили кристаллический 24а. Аналогично получили (2R,3R)-энантиомер 24b.
OTs
OH
OH
H23Cll''
+
OTs
H23Cl^^^/"'VOH
20
70%
H23C„^ '"OH —► H23C11
23 11 21a 90% 23 11 22a
OH
O
H23Cll^^^OH -0^H23Cu/\ 21b 90% 22b
-----► H23Cn"
80% 23 11 23a
OH
H C AvA
80^ H23Cl1
23b
■ H23Cll
►H23C11
24b
+
OTs
H23C
XA
O
O
b
e
а) 4А, (+)-БІРТ, (/-РгО)4Ті, /-БиООИ, СН2С12; Ь) 4А, (-)-БІРТ, (г-РЮ)4Ті, /-БиООИ, СН2С12;
с) СР2ТІСІ2, гп, гпСІ2, ТИБ, ті; а) ш-СРБЛ, СИ2СІ2; е) Т8С1, БізМ, СН2СІ2, 0 °С.
Присоединением к 24а 1-гексина получили (25а), ацетат которого (26а) гидрировали над катализатором Линдлара до (2)-алкена (27а). Озонолизом 27а синтезировали альдегид (28а), конденсация которого с фос-фораном, генерированным из трифенилфосфонийиодида (30), привела к (9^,10,К)-29, идентичному природному феромону.
a) 1-hexyne, BuLi, BF3^OEt2, THF, -78 oC; b) Ac2O, Py, DMAP, CH2Q2; c) Pd/CaCO3, H2; d) O3, CH2Q2, -78 oC;
e) (30), NaN(SiMe3)2, THF, -78 oC.
Аналогично из 24b синтезировали (9R,l0S)-29.
OTs
H23Cll^ * - O|'.,
24b
CjjH23 (9R,l0S)-29
В работе [17] представлен синтез энантиомеров грандизола (31) и фрагранола (32), феромонов долгоносика хлопковых семян Anthonomus grandis Boheman и Artemisia fragrens Willd соответственно, в которых асимметрические центры введены реакцией эпоксидирования и внутримолекулярным образованием цикло-бутановых колец с помощью диастереоселективного алкилирования энантиомерно обогащенных а-бензол-(фенил)сульфонил-у-лактонов.
HO
31
л*
HO
CH3
32
O
н
)
у.
SO2Ph
H3C CH3
33
H3C
SO2Ph
L
34
Эпоксидирование тиглинового спирта (36), полученного восстановлением этилтиглата (35), привело к эпоксиспирту (37) (75%, ее 90%), который региоселективно раскрыт фенилтиоуксусной кислотой до моно-защищенного диола, окисленного далее в кетон (38). Обработка 38 триметилфосфонацетатом натрия дала ненасыщенный эфир (39), который внутримолекулярной реакцией Михаэля превращен в эпимерные у-лактоны (40), нашедшие применение при получении прекурсора (34). Для построения 4-членного цикла полученную после омыления 40 карбоновую кислоту (41) восстановили комплексом БИ3-8Ме2 в ТИБ до первичного спирта (42), переведенного затем в соответствующий оксисульфон (43). Активация гидроксильной группы в нем выполнена превращением в мезилат (44), который при обработке основанием циклизовался в циклобутан (33) с необходимой стереохимией.
R b 61%*
35 R=CO2Et
36 R=CH2OH
OH
37
OA^sph
c.d ■ e f
75^ ^p^CO2Me -95%*-
I 39 g.
Sph
R i. j
38
; ґ 40 R=COOMe 87%\ 41 R=COOH 42 R=CH2OH
JM
SO2Ph
93%
75%
43 R=CH2OH
44 R=CH2OMs
33
З
O
O
k
R
a
а) ЬіЛ1И4, А1С13, Бг20; Ь) ЗА, (+)-БІРТ; (/-Рг0)4Ті, /-БиООИ, СИ2а2;
с) РИЯС^СООИ, (/-Рг0)4Ті, СИ2СІ2; а) №І04, Ме0И/И20=20 : 1;
е) МезР(0)СИ2С00Ма, СвИв; f) МаИ, БМБ, -50 °С; я) №0И, ТИБ/И20=4 : 1;
И) ББ3-8Ме2, ТИБ; і) КШ05, МеОИ, И20; і) М8С1, БШ СИ2С12; к) МаИ, БМБ, 0 °С.
Для трансформации у-лактоновой части молекулы в необходимые функциональные группы целевых соединений 31 и 32 провели восстановление 33 до диола (45), превращенного затем в монозащищенный сили-ловый эфир (46). Соответствующий мезилат (47) при нагревании с ББи перевели в винильное производное (48) и сопутствующий ему в малых количествах (9 : 1) продукт перегруппировки (49). Добавление к 48 комплекса БИ3-8Ме2 в ТИБ и окисление промежуточного алкилборана привели к первичному спирту (50), который после превращения в ТИР-эфир (51) десилировали в гидроксиметил-производное (52). Дальнейшая его обработка РСС, МеМяС1 и вновь РСС дала кетон (53).
33
95%
я1о
я20
802РЬ
ТББР80-
802РЬ
Ь
90%'
П
£ 45 Я1=И, Я2=И
я,о-
802РЬ
ОИ
802РЬ
е$
77%*
, 46 Я1=ТББР8, Я2=И 91%Ч 47 Я1=ТББР8, Я2=Мя
48
+
Я20-
г
802РЬ
ТИР0-( 50 Я1=ТББР8, Я2=И
53
ТББР80—в^РЬ
87°%*
Ь > 51 Я1=ТББР8, Я2=ТИР 85%*“ 52 Я1=И, Я2=ТИР
49
48:49 = 9:1
а) Ь1Л1И4, ТИБ; Ь) ТББРБ-а, СИ2С12; с) М8С1, Ру; а) ББИ; е) БРэ“Ме28, ТИБ; $ И202, №0И; г) БИР, С^СЬ;
Ь) Би4№, ТИБ; 1) 3А, РСС, Лс0№, СИ2С12; ,0 МеМгС1, ТИБ.
Низкотемпературное восстановительное десульфонирование 53 системой №(Иг)/№2ИР04 (-40 °С) протекало с образованием смеси (1 : 1) соединений (54) и (55), метиленирование которой по Виттигу дало ю-ненасыщенные защищенные спирты (56) и (57), снятие ТИР-защиты в которых в мягких условиях и последующее хроматографирование привели к природным энантиомерам грандизола 31 и фрагранола 32.
53
54
1 : 1
55
56
57
31 + 32
а) №(Иг)/№2ИР04, ТИБ/Ме0И; Ь) и-БиЫ, МеРЬ3РБг, ТИБ; с) Dowex 50Wx8, Ме0И.
Описан еще один асимметрический синтез [18, 19] (+)-грандизола 31, включающий кинетическое расщепление по Шарплессу (Ь-(+)-Б1РТ) первичного аллилового спирта (59), который, в свою очередь, получен из простых ахиральных исходных в 4 стадии, включая модифицированную реакцию Шапиро [20]. Выделенный индивидуальный изомер (59а) (ее>98%) мезилировали и восстанавливали ЫЛ1И4 в алкен (60). Дальнейшее окисление 60 (ЯиС13/МаЮ4) сопровождается разрывом пятичленного цикла с образованием кетокислоты (61). Из-за склонности к эпимеризации сырой 61 без очистки подвергли обработке РЬ3Р=СИ2 с образованием оптически активной кислоты (62), восстановление которой дало с 95% выходом (+)-грандизол 31, энантио-мерная чистота которого (>95%) была определена превращением в эфир Мошера [21]. Общий выход феромона составил 8% в расчете на ахиральный (58).
СИ2
II
СИ2
0
58
0
N
%
N^8
0
59 0И
// 39% &ош 59а
Я
,ЬГ 59а Я=СИ20И ” *60 Я=Ме
С02И и ^
ЬИ
V
0
61
62%
и
И
С02И
95%
31
62
а) ге$ [22]; Ь) TsNИNИ2, Ме0И; с) n-БuLi, ТМЕБЛ; а) БМБ; е) И30+; $ NaBH4, СеС13; г) М820, Ег3^ СИ2С12;
Ь) LiЛ1И4, ТИБ; 1) NaЮ4, КиС13-3И20, /-Би0И-И20; ,0 РЬ3РСИ21, n-БuLi, ТИБ.
0
а
с
с-е
а
+
Ь
Метод энантиоселективного эпоксидирования по Шарплессу был также применен к диастереотопным субстратам. Как и предполагалось, результат реакции в большой степени определялся их строением. Если Киши и сотр. [23] наблюдали высокую син-селективность для р-замещенных аллиловых спиртов, то Исоби с сотр. [24] получали анти-эпоксиды из а-метилаллиловых спиртов. В вышеупомянутых субстратах углерод, связанный с кислородом, не был хиральным.
Исключительно эффективное кинетическое расщепление рацемических аллильных спиртов, предложенное Шарплессом и сотр., позволяет получить аллильные спирты с высокой оптической чистотой (ее>96% при 50% превращении). Диастереоселективность сильно зависит от конфигурации субстрата (или, наоборот, реагента) [25]. В отсутствии DIPT она резко понижалась в случае р-незамещенных или (Е)-аллиловых спиртов, но была выше (>95% син) для (2)-аллиловых спиртов.
Разработан способ получения агрегационного феромона африканского пальмового долгоносика Rhynchophorus palmarum - (3^,45)-3-метил-4-октанола (67), базирующийся на расщеплении эпоксидного цикла в (2R,3^,45)-3,4-эпокси-2-фенилтиооктане (65) в присутствии Me3Al до тиоспирта (66) [26].
OH
h9c4
80% H9C4
63
OH
SPh
OH SPh
b
74% H9C4
64
65
92% H9C,
-9C4
66
OH
H9C4
67
а) (+)-Б1РТ; (/-Рг0)4,Д /-Би00И, СИ2С12; Ь) ^-(рЬепуШо^иссш^е, РБи3, С^; с) Л1Ме3, С^; а) Ni-Ra.
Согласно предложенному механизму, органоалюминиевый реагент координируется возле эпоксидного кислорода, затем атом серы атакует С-2 с обратной стороны от С-О связи с разрывом последней, образуя при этом стабильный ион. Затем нуклеофильная атака Я2-группой С-2 или С-1 атома полученного иона дает продукты расщепления эпоксидного кольца с сохранением конфигурации или инверсией. Установлено, что при раскрытии кольца 2,3-эпоксиалканов в реакциях с триалкилалюминием наблюдается определенная С-2 региоселективность с сохранением конфигурации при С-2. В то время как С-1 региоселективность замечена в реакциях с алкенил(диалкил)алюминием, диалкил(алкинил)алюминием или Б1БЛИ.
O
/
H O
)^R2
OH
SPh
+ R—Al
\
/
\
R1
H S—Ph
OH
SPh
R1-
R
retention
SPh
inversion
d
a
2
+
R
R
2
Оптически активный эпоксиспирт (64) с диастереомерным соотношением 95 : 5, в свою очередь, получен асимметрическим эпоксидированием по Шарплессу аллильного спирта (63) с использованием t-BuOOH и L-(+)-DIPT. Спирт 64 далее переведен в фенилтиоэпоксид 65, обработка которого AlMe3, сопровождаемая нуклеофильным раскрытием кольца до метилразветвленного соединения 66, и последующая десульфуриза-ция приводят к диастереомерно обогащенному (de 94%) феромону 67.
На основании данных ЯМР-спектров и встречного синтеза установлена абсолютная конфигурация биколо-рина [2-этил-1,5-диметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана] (70a), агрегационного феромона мужских особей Taphrorychus bicolor (Col. Scol.) [27]. Наведение асимметрического центра выполнено эпоксидированием алке-на (68) m-CPBA до смеси изомеров (2^,3^-(69а) и (2''R,3'S)-(69b), разделенных колоночной хроматографией. Кислотная обработка каждого из них привела соответственно к стереоизомерам (1£2R,5R)-70a и (1^,2^,5R)-(70b) феромона, относительная конфигурация которых установлена спектроскопией ЯМР. С целью дополнительного подтверждения стереохимии феромона 70a эпоксидированием по Шарплессу (2£)-2-метил-2-пентен-
1-ола (71) в присутствии (-)-DIPT получили (2R,3R)-гидроксиэпоксид (72), который далее обработали 3-бутенилмагнийбромидом в присутствии CuI с образованием (2S,3R)-алкендиола (73). Окисление 73 по Уок-керу-Цудзи привело к 70a с оптической чистотой 98,6%, определенной газовой хроматографией.
>сО<
EtCHO
/'^х. ^о< + <^><
OH Br Et Et Et Et
(2''R,3'R)-69a
71
O
(1S,2R,5R)-70a
O
72
Et
68
Et
(2''R,3'R)-69a
(2''R,3'S)-69b
O
(1S,2S,5R)-70b
Et
OH
OH
70a
OH
73
Et
(2''R,3'S)-69b
a) TsCl. Py. then LiBr; b) Mg. then MeCHO; c) PCC. then CH2=PPh3; d) m-CPBA; e) H2SO4;
f) (-)-DIPT; (i-PrO)4Ti. t-BuOOH. CH2Q2; g) CH2=CH(CH2)2MgBr. CuI; h) O2. PdCl2. Cu2Cl2. MeOH.
Ивовая волнянка семейства Lymantriidae выделяет в качестве полового феромона диэпокси-производное - (З7)-цис-б.7-цис-9.10-диэпокси-З-генэйкозен (75). названный лейкомалуром. Предложен удобный синтез [28] всех стереоизомеров. а также его цис-З.4-цис-б.7-диэпокси-аналога (7б) исходя из оптически активного (З2.97)-цис-б.7-эпокси-З.9-генэйкозадиена (74). С этой целью (бS.7R)-изомер эпоксидиена 74. выделенный хиральной ВЭЖХ рацемической смеси. обработан m-CPBA с образованием: (6S.7R.9S.10R)- и
(бS.7R.9R.10S)-изомеров лейкомалура 75 и (3S.4R.6S.7R)- и (3R.4S.бS.7R)-изомеров цис-З.4-цис-б.7-диэпокси-9-генэйкозена 76 в соотношении 3 : 2 : 2 : 3. также разделенных с помощью хиральной ВЭЖХ. Аналогичным образом из (6R.7S)-74 синтезирована соответствующая смесь соединений 75 и 76.
n-C9Hl9
74
O O
(6S,7R,9S,10R)-75
n-C9Hl9
(6S,7R)-74 O O
(6S,7R,9R,10£)-75
n-C9H19
n-C9Hl9
e
e
h
O
a
b
+
+
(3^4Д6^)-76 (3R,4S,6S,7R)-76
а) ИРЬС; Ь) ш-СРБЛ.
Показано синтетическое использование эпоксидов, диолов, эпоксидиолов и тетролов высокой энантио-мерной чистоты [29, 30], полученных гидролитическим кинетическим разделением (ГКР) функционализи-рованных моно- и бис-эпоксидов с помощью кобальтового комплекса (77), для эффективного превращения их в феромоны насекомых.
(R,R)-77
(S,S)-77
Например, в синтезе (-)-(R)- и (+)-(5)-10-метилдодецилацетатов (85), компонентов феромона малой чайной листовертки (Adoxophes Брр.), доступный 10-ундеценол (78) через его бензиловый эфир (79) эпоксиди-ровали т-СРБЛ в СИ2С12. Эпоксид (80) как субстрат для ГКР перемешивали с 0,5% экв. (R,R)-77 и 0,55 экв. Н20 при комнатной температуре в течение 24 ч. Хроматографирование на 8Ю2 легко разделяет ^)-эпоксид 80 и (^-диол (81) с выходами 48 и 45% соответственно. Эпоксид ^)-80 при обработке Me2CuLi превратили во вторичный спирт (>У)-(82), который далее в виде мезилата алкилировали избытком Me2CuLi в Е^0 и получили преимущественно бензиловый эфир Щ)-(83) с обращенной конфигурацией наряду с продуктами элиминирования. Поэтому далее был проведен озонолиз для удаления сопутствующих алкенов и превращения бензилового эфира в бензоатэфир, который после гидролиза трансформировали в спирт (84) и далее в необходимый (-)-^)-ацетат 85.
OH
-(CH2)7 OH a t 98%
78
_ju.
(S)-81
79
80
(R)-80
d
100%
OH
(S)-82
e.d
%
(R)-80
(CH2)7 OH h_
42% from 82 (R)-83 (R)-84
quant.
(CH2)7 OAc
(R)-85
а) БпБг, МаИ, /-БиЫЩ; Ь) ш-СРБЛ, СИ2С12; с) 0,5% equiv. (Л,Л)-(77), 0,55 equiv. Н20;
а) Ме2СиЬі, БІ20, 0 °С; е) М8С1, БІ3^ f) О3, Ме28; я) К2СО3, МеОИ; И) ЛС2О, Ру.
Для получения (+)-(5)-изомера 85 диол 81 через первичный мезилат превратили в эпоксид (>У)-80. Затем, аналогично описанному выше, (5)-80 трансформирован в бензиловый эфир (>У)-83. Его дебензилирование гидрогенолизом и последующее ацетилирование дали (+)-(5)-ацетат 85 (ее 80%).
(S)-81
a,b Oi
OH
4б%
(S)-80
90%
d,e
(S)-83
(CH2)7 OAc (S)-85
а) М8С1, EtзN; Ь) К2С03, Ме0И; с) Me2CuLi, Е120, 0 °С; а) И2/Ра-С; е) Лс20, Ру.
При получении (-)-^)-10-метилтридекан-2-она (89) - полового феромона жука одиннадцатиточечного (Diabrotica undecimpunctata howardi) - эпоксид ^)-80 взаимодействием с EtMgBr в присутствии Си1 превратили в монозащищенный ^-диол (86). Введение метилкетонной группы в соединении 89 достигли окислением по Уоккеру-Цудзи терминального алкена (88), генерированного из бензилового эфира (87) [2,3]-перегруппировкой по Виттигу.
(R)-80 75% ’
OH
(S)-86
40%
90%
87
88
^(CH2)5
89
a) EtMgBr, CuI; b) MsCl, EtsN; c) Me2CuLi, Et2O, 0 oC; d) n-BuLi, THF, -78 oC; e) O2, PdCl2, C^Cb, DMF-H2O.
В синтезе ностренола [(-)-^)-(.?)-ундец-6-ен-2-ола] (95) - летучих выделений симпатрических видов муравьиного льва (Euroleon nostras, Grocus bore, Myrmeleon formicarius), в качестве исходного вещества использовали 1-гексин (90), который в две стадии превратили в ундец-1-ен-6-ин (91). Обработка последнего m-CPBA в CH2Cl2 обеспечила субстрат (92) для ГКР. Образующиеся ^-эпоксид 92 и диол (93) разделили хроматографически. Региоселективное восстановление эпоксидного кольца в (S)-92 дало спирт (R)-(94), который превратили в эфир Мошера (ее 95%). Для (.^-восстановления спирт 94 перевели сначала в соответствующий THP-эфир, последующие реакции с (i-PrO)4Ti, i-PrMgBr в Et2O и гидролиза привели к (-)-^)-(2)-енолу 95.
c
a.c
HC=C—(CH2)3Me 90
a,b
C4H9.
63%
29%
(S)-92
e
73% from 92
91
OH C4H9
„ ? f>g’h„
94
95 OH
‘1K\J
92
O d
OH
"XvJ +
(S)-92
OH
93
a) MeLi, THF; b) CH2=CH-(CH2)3Br, HMPA; c) m-CPBA, CH2Cl2; d) 0,5% equiv. (S,S)-(77), 0,55 equiv. H2O;
e) NaBH4, EtOH; f) DHP, H+; g) (i-PrO)4Ti, i-PrMgBr, Et2O, then H2O; h) MeOH, H+.
Интересно, что ГКР можно применить для синтеза феромонов с двумя асимметрическими центрами, например, (-)-(1R,7R)-1,7-диметилнонилпропионата (104), проявляющего аттрактивность для западной (Diab-rotica virgifera virgifera) и северной (D. barbery) блошек длинноусых, исходя из оптически неактивных соединений. С этой целью бисэпоксид (97), полученный из диена (96), обработали 1,0% экв. (R,R)-77 и 0,8 экв. H2O с образованием смеси хиральных бисэпоксида (R,S)-97, эпоксидиола (98) и тетраола (99), легко разделяемой флеш-хроматографией. Далее соединение 98 через ацетонид (100) трансформировано во вторичный спирт (101), метилирование мезилата которого с обращением конфигурации привело к соединению (102), превращенному в эпоксид (103). Восстановительное раскрытие эпоксидного кольца и последующая этере-фикация привели к необходимому феромону 104.
■'(CH2)3-„.-''4*
(R,S)-97
24%
98 ^
100
O
98
46%
OH OH OH
99
15%
(CH2)3v/KJ 103
O h,i
92%
(CH2)3v
104
а) т-СРБЛ, СИ2С12; Ь) 1% equiv. (R,R)-(77), 0,8 equiv. Н20; с) БИР, И+; а) Me2CuLi, Et20, 0 оС;
е) М8С1, Et3N; $ Ме0И, И+; г) К2С03, Ме0И; Ь) NaBИ4, Et0И; i) (EtC0)20, Ру.
Подобное сопровождаемое обращением конфигурации алкилирование мезилокси-производного спирта (105) до соединения (106) использовано в синтезе (-)-(6R,12R)-6,12-диметилпентадекан-2-она (107) - полового феромона женских особей огуречного жука (Diabrotica balteata), личинки которых приносят серьезный вред огурцам и сладкому картофелю.
100
91%
H7C
о-
OH
(CH2)3^<K/' 106
о
100%
OH
b,e
48%
34%
53%
74%
107
а) EtMgBr, Си1, Et20, 0 оС; Ь) М8С1, EtзN; с) Ме2^^ Et20, 0 оС; а) Ме0И, И+; е) К2С03, Ме0И;
$ СИ2=СИ-(СИ2)2МгБг, Си1, Et20, 0 оС; г) 02, РаС12, Си2С12, БМБ-И20.
(-)-(2S,11S)-2,11-(114) и (+)-(2S,12S)-2,12-(119)-диацетокситридеканы являются двумя из трех активных компонентов феромона женских особей гороховой мошки Contarinia pisi. Необходимый для синтеза первого из них эпоксидиол (109) - продукт реакции ГРК бис-эпоксида (108), полученного, в свою очередь, из доде-ка-1,11-диена - выделен с выходом 26%. При построении молекулы предшественника диэфира 114 -(2S,11S)-(113) - необходимо раскрытие эпоксидного кольца с обращением конфигурации. Поэтому эпокси-
c
a
96
97
d
O
101
102
d
a
g
диол 109 после превращения в кеталь обработан магнийкупратным реагентом с образованием (110), который в условиях реакции Митсунобу привел к хлорбензоату (111) с инверсией асимметрического центра. Далее ацетонид 111 через соответствующий 1,2-диол трансформировали в эпоксид (112) и далее диол 113, диацетат которого соответствует феромону (25,11>У)-114.
OH oh OH
Br(CH2)6Br XJ Q^ XlQ + Q^ /ОН + НО А -^\/ОН
46% ^ (CH2)^ ^ (CH2)^ ^ (CH2)8 ^ ^ (CH2)8
108 (SR)-108 109
23% 26% 12%
ОН О—\---------- OCOPhCl OCOPhCl QH QH OAc OAc
]09 d,e І І У f : g-^ : .JO j » . ? J k : f
91% \^(CH2)^^ 80% ^^(CH2)^_^^ 44% '"''Хрщ'^ 79% ’(CH2)^^' 68% XX^^jgX
110 111 112 113 114
a) CH2=CH-CH2MgBr, THF; b) ш-CPBA, CH2CI2; c) 1% equiv. (S,S)-(77), 0,6% equiv. H2O; d) 2,2-DMP, H+;
e) MeMgBr, CuI, Et2O, 0 oC; f) Ph3P, ^-ClC6H4COOH, DEAD, THF; g) MeOH, H+; h) MsCl, Et3N; i) K2CO3, MeOH; j) LiAlH4, Et2O; k) Ac2O, Py.
Аналогично обработка (R,R)-77 гомо-бис-эпоксида (115) привела к легко разделяемой смеси соединений (R,S)-115, (116) и (117). Изомер (R,S)-115 через диол (2S,12S)-(118) превратили в необходимый диацетат (+)-(2S,12S)-119.
OH OH OH
О^ /О a О ^О О,, і | ^
гх I ЦХ Xj + |>ч ПН + на X ^.он
^(CH2)^ ^(CH2)^ Х(еН2)^^ ^'^(CH2)9^-/
115 (R,S)-115 11б 117
19% 45% 9%
OH OH OAc OAc
(r,s)-115 b *■ X „cn/>- X X
V > ) o„o/ /"'ttaN 98% /(CHV \
84% ^ (CH2)9 ^ 98% / (CH2)9
118 119
а) 1% equiv. (Я,К)-(77), 0,6 equiv. Н20; Ь) МаВИ4, БЮИ; с) Ас20, Ру.
Эпоксидирование двойной связи можно также селективно проводить обработкой /-ВиООИ в присутствии каталитических количеств У0(асас)2. Такой подход был использован в синтезе рацемического 3,7-диметил-2-оксо-6-октен-1,3-диола (123с) - возможного активного компонента агрегационного феромона колорадского жука (ЬврШМака ёвсешИпеМа) [31]. Региоселективным эпоксидированием с последующим ацилирова-нием гераниол 1 был превращен в эпоксиацетат (120), расщепление оксиранового цикла в котором и гидролиз ацетатной функции привели к триолу (121с). После селективной защиты первичной гидроксильной группы, окислением по Сверну вторичной окси-функции в диоле (122с) с последующим депротектировани-ем получен рацемический 123с. Разделение рацемата 123с хиральной газовой хроматографией дало два соединения, один из которых оказался идентичным природному феромону. Для установления абсолютной конфигурации природного феромона из (Ю-(124а) и (,У)-(124Ь) энантиомеров линалоола были получены соответствующие изомеры (Я)-(123а) и (>У)-(123Ь). В частности, для (Л)-изомера эпоксидирование терминальной двойной связи, а затем раскрытие оксиранового кольца в (Л)-(125а) дало ключевой триол (Ю-(121а), переведенный по аналогичным для рацемической формы превращениям в целевой (Л)-(123а). По такому же синтетическому пути из ()-124Ь синтезирован энантиомер ()-123Ь. Биологические испытания показали полное соответствие ненасыщенного оксодиола (>У)-123Ь природному агрегационному феромону, производимому самцами колорадского жука и инактивность его (Л)-изомера.
124 a,b
a = R
b = S
c = racemic
125 a,b
OTBDPS f
OTBDPS
OH
122 a-c
123 a-c
a) t-BuOOH, VO(acac)2; b) AC2O, Py; c) HCIO4, DMF; d) K2CO3, MeOH; e) TBDPSCl, imidazole;
f) DMSO, (COCl)2, Et3N; g) n-BuNF.
Энантиоселективный синтез [32] трех феромонов - (5Z,13S)-5-тетрадецен-13-олида (138), (9R)-декан-9-олида (148) и ^-2-ацетокситридекана (153) - достигнут c использованием на ключевой стадии катализируемого комплексами (126) и ent-126 асимметрического эпоксидирования.
126
Ph'= 3,5-Me2C6H3
ent-126
Макролид 138 является синергистом (2)-3-додецен-12-олида, агрегационного феромона малого рыжего мукоеда (Сгур1о1е&1е&' ритШ). Его синтез начинается с эпоксидирования (2)-дец-2-ен-4-ина (128) гипохлоритом натрия при катализе 126, приводящего к смеси цис- и транс-эпоксидов (129), гидридное восстановление которых дало энантиомерно обогащенный (ее 86%) гомопропаргиловый спирт (130). Последний под действием КАРА-реагента переведен в терминальный ацетиленовый спирт (131), который, в свою очередь, превратили в ТВ8-эфир (132). Последовательные реакции алкина 132 с п-ВиЫ и 4-иодобутил-пара-метоксибензиловым эфиром привели к (133), который подвергли действию водного дихлордицианохинона, и полученный спирт (134) окислили по Сверну. Образующийся альдегид (135) превратили в соответствующую кислоту (136), гидрирование которой в присутствии Р2-№ дало ее олефиновый аналог (137), который по методу Уата^сЫ перевели в 138 (ее 88%).
Br + BrMgC=C—C5Hn
127
36%
.C5H1
quant.
128
82%
129
OH
'Joe
130
OR
e с 131 R=H 97%4 132 R=TBS
OTBS
^133 R=MPM 82%4 134 R=H
OR
OTBS
63%
if 135 R=CHO 95%V 136 R=CO2H
1
b
a
c
h
a) Pd(PPh3)4; b) (126), NaClO; c) LiAlH4; d) KAPA; e) TBSOTf; f) n-BuLi, I(CH2)4OMPM; g) DDQ, H2O; h) (COCl)2, CH2Q2, DMSO; i) NaClO2, MeCH=CMe2; j) H2, P2-Ni; k) 2,4,6-Cl3C6H2COCl, Et3N, THF; DMAP, PhMe.
Гомопропаргиловый спирт (140) (ее 83%) - интермедиат в синтезе 148, получен из (.2)-1-бром-1-пропена (127) и 1-гексина 90 аналогично соединению 130, но вместо катализатора 126 для эпоксидирования (139) использовали еп/-126. Соединение 140 обработали КАРА, а полученный ацетиленовый спирт (141) превратили в соответствующий 3,5-динитробензоат (142) и перекристаллизовали из гексана. Гомохиральный 141, полученный гидролизом 142, перевели в (9Л)-декан-9-олид 148 - феромон РкогасаПка 5упопуша. Защита гидроксильной группы соединения 141 до (143) и этоксикарбонилирование дали эфир (144), который последовательными реакциями гидрогенирования, десилирования промежуточного (145) и гидролиза эфира (146) превратили в оксикислоту (147), которую по методу Уата^сЫ циклизовали в 148.
I C4H9-n | OH
127 + BMgc^c-CA-,,-^ _b^ 1ф
35% 80% 81% 79%
139 140
d
70%
e-g ГЛ41 R=H ^
28% V 142 R=COC6H3(NO2)2-3,5 )
143 R=TBS ?
OTBS
EtO2C
h
94%
144
. 145 R=TBS, R2=Et
k, 95%L , 2
;S146 R=H, R2=Et l, 92% Q 147 r1=h, r2=h
O
148
a) Pd(PPh3)4; b) ent-(126), NaClO; c) LiAlH4; d) KAPA; e) 3,5-C6H3(NO2)2COCl, Et3N, DMAP;
f) recrystallization; g) K2CO3, MeOH; h) TBSCl, imidazole; i) n-BuLi, ClCO2Et; j) H2, Pd/C; k) Bu4NF, THF; l) aq. NaOH; m) 2,4,6-Cl3C6H2COCl, Et3N, THF; then DMAP, CH
Оптически активный гомопропаргиловый спирт (151) (ее 90%) получен из цис-енина (149) аналогичным для соединения 130 путем через эпоксид (150). Соединение 151 превратили в ^-2-ацетокситридекан (153) -агрегационный феромон Drosophia mulleri - последовательными реакциями ацилирования и исчерпывающего гидрирования полученного (152).
OAc
C8H17-n OR ?
127 + BrMgC=C—C8H17-n \ ‘ъс c
ё 8 17 22% \=J\ 84% о 83% 84%
149 150 d ,<151 R=H
95%4 152 R=Ac 153
a) Pd(PPh3)4; b) (126), NaClO; c) LiAlH4; d) Ac2O, Et3N, DMAP; e) H2, Pd/C.
Наиболее активными компонентами полового феромона мужских особей зеленого вонючего жука (Nezara viridula) являются диастереомерные эпоксиды (,2)-а-бисаболена - (159a) и (159b). Описан [33] энантиоселективный синтез 159a и его превращение в 159b из ^-4-метилциклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (154), легко доступной по реакции Дильса-Альдера [34]. Бромлактонизация кислоты 154 в присутствии NBS и Na2CO3 в DMF привела к смеси (1 : 1,3) у-лактона (155) и 5-лактона (156) с общим выходом 86%. Полученную смесь конденсировали с 1-фенилтио-4-метил-3-пентениллитием, генерированным из соединения (160) и n-BuLi, с образованием неразделимой диастереомерной смеси (1 : 1,2) а-фенилтиокетонов (157). Присоединение к 157 MeLi привело к смеси 55% трео-спирта (158) наряду с 9% эритро-изомера и 12% исходного 157. После разделения колоночной хроматографией трео-158 в условиях стереоспецифического анти-элиминирования, разработанного Krief и сотр. [35], превратили в 159a с выходом 49%.
PhS,^
SePh
160
156
157
treo-158
159a
a) NBS, Na2CO3, DMF; b) (160), n-BuLi, THF; c) MeLi, THF; d) P2I4, Et3N, CH2Cl2.
Изменение конфигурации эпоксидного кольца в 159a с образованием 159b провели в 3 стадии через транс-диаксиальное раскрытие эпоксидного кольца до смеси (7 : 1) р-ацетоксиспирта (161) и его региоизомера (162) с помощью подходящего кислородсодержащего нуклеофила - ацетат-аниона, превращение третичной гидроксильной группы в уходящую группу и, наконец, регенерацию эпоксидного кольца с обращением конфигурации.
OH
159a
OAc
,.OAc
OMs OAc
162
159b
+
+
a) (n-Bu)4NOAc, AcOH; b) MsCl, 2,6-lutidine; c) K2CO3 MeOH.
Синтез (2)-а-бисаболена (159) возможен также через эпоксикетон (1S,2R,4S)-(166b). В работе [36] для введения третичного карбинольного центра использовали регио- и стереоселективное гидроксиселенирова-ние олефинов. Построение структуры (—)-166b начато с получения хирального Р-гидроксиселенида (165a), легко доступного из (R)-(+)-лимонена (163) через стадию образования кетона (164) [37]. Трансформация кетона 165a в необходимый 166b включала образование эпоксида при С-1 и С-2 и эпимеризацию при С-4. Эпимеризация 165a в (165b) проводилась при обработке основанием, однако не проходила до конца: была получена неразделимая смесь (2 : 3) диастереомеров 165a и 165b. При обработке смеси 165a и 165b TsOH в CH2Cl2 лишь первый из них претерпевал процесс ретрогидроксиселенирования до олефина 164, а 165b в этих условиях был стабилен. Далее 165b окисляли оксоном c селективным образованием 166b.
SePh
.,OH
165a +
O
164
y^O
165a
164 + 165b
30% 53%
•O 165b
c
a
a) ref. [37]; b) PhSeCl, MeCN-H2O (5:1), rt; c) KOH, MeOH; d) TsOH, CH2Cl2; e) SiO2; f) oxone, MeOH, pH 11, rt.
Также, начиная с Р-гидроксиселенида 165a, возможен стереоселективный синтез ^-1-метил-2-циклогексен-1-ола (170), составной части агрегационного феромона женских особей лубоеда дугласиевого Dendroctonous pseudotsugae [38].
Окисление 165a до эпоксида (166a) и далее до (167) с последующей обработкой дифенилселенидом привели к (168). Последний окисляли до селеноксида и после син-элиминирования получали соединение (169). Восстановительное элиминирование 169 с помощью Li/NH3 привело к (S)-170.
165a
90%
70%
OH
65%
„.'OH
O
OAc OAc OAc (S)-170
166a 167 168 169
a) KOH, MeOH; b) m-CPBA, CH2Cl2, rt; с) (PhSe)2, EtOH, NaBH4; d) H2O2, THF; e) Li/NH3, THF.
Описан ферментативный синтез ^-(-)-фронталина (174) - агрегационного феромона насекомых рода Dendroctonus, основанный на биокаталитическом кинетическом расщеплении 2,2-дизамещенных эпоксидов (±)-(172) [39] с помощью ферментативного гидролиза. Алкилированием этилового эфира ацетоуксусной кислоты 1-бромбут-3-еном с последующим гидролизом и декарбоксилированием получили гепт-6-ен-2-он (171), который реакцией с триметилсульфоксонийилидом переведен в (±)-оксиран 172. Ферментативный гидролиз (±)-172 привел к диолу (S)-(173) (ее 94%), который известным методом [40] превратили в 174.
O
72%
CO2Et
171
( + )-172
OH / OH
(R)-172
(S)-173
O
^)
174
a) NaOH/H2O, then H+; b) Me3SO+I-/NaH, THF, DMSO; c) Rhodococcus equi IFO 3730, pH 8,0; d) ref. [40].
Разработан способ получения (+)-экзо-бревикомина (183) из цис-винилэпоксида (181), доступного по реакции хлораллилборирования [41]. С этой целью исходный хлоркетон (175), после превращения в диоксан (176), алкилировали дианионом пропаргилового спирта с последующим транс-восстановлением промежуточного алкинола. Полученный аллиловый спирт 177 без очистки трансформировали в альдегид (178).
O
а
81%
175
b,c
C1 95%
O
OH
84%
176
+
177
178
a) 2,2-DMP, H ; b) propargyl alcohol, LiNH2; c) Li/NH3; d) O3, Me2S.
Реакцией 178 с (2)-(у-хлораллил)диизопинокамфенилбораном (179а) с последующим окислением промежуточного соединения (180) получили эпоксидиоксан (181) (ее 97%, йе 99%), который в кислой среде с некоторой рацемизацией перевели в соединение (182) (ее 88%, йе 90%), превращенное каталитическим гидрированием в целевой (183). При катализируемом Р^0) раскрытии эпоксидного кольца в 181 под действием С02 до циклического карбоната с транс-стереохимией (184) феромон 183 получен с высокими энантиомер-ной и диастереомерной чистотами (ее 97%, йе 99,5%).
a,b
Cl
Cl
179a
OBR2
d H 64%
,.H
68%
180
Cl
181
97% ee, 99% de
183
88% ee, 90% de
182
88% ee, 90% de
181
OO Н„Д h,i
"99% 184
182
97% ee, >99.5% de ‘
183
97% ee, >99.5% de
R2B =
(179a)
...)2B
R2B = I (179b)
b
a
d
b
a
c
+
d
a
O
R
2
+ RBOMe
2
f
g
a) Et2O, LiN(c-Hex)2, -95 oC; b) BFs*OEt2, -95 °C; c) (178), -95 °C; d) H2O2, NaOH; e) TsOH, MeOH/^O;
f) H2/Pd-C, g) Pd (0), CO2; h) NaOH, H2O, dioxane; i) HCl.
Этими же авторами предложен аналогичный подход к синтезу (+)-диспарлура (188), феромона непарного шелкопряда (Ьушапґгіа йізрат) [42]. В данном случае использовали (2)-(у-хлораллил)диизопино-
камфенилборан (179Ь), реакция которого с ундеканалем привела к необходимому цис-винилэпоксиду (185) (ее 94%, йе 99%). Гидроборирование 185 дициклогексилбораном с последующей обработкой МаБ03 дало спирт (186), алкилирование тозилата (187) которого соответствующим купратным реагентом завершило синтез (+)-188 с ее 99,5%.
a) -95 °C; b) NaOH, H2O2; c) HB(c-Hex)2-THF, 20 °C; d) NaBO^O; e) TsOH, MeOH;
f) (Me2CHCH2CH2)2CuLi.
В синтезе другого изомера диспарлура (-)-188 эпоксидирование выполнено дегидрогалоидированием вици-нального хлоргидрина [43]. Восстановление исходного 3-хлор-2-оксоалканоата (189) NaBH4 дало преимущественно син-3-хлор-2-гидроксиалканоат (190) (син/анти=91/9). Кинетическое расщепление син-190 катализируемой липазой транс-этерификацией привело к легко разделяемой смеси (2R,3R)-2-ацетокси-3-хлоралканоата (2R,3R)-(191) и (2S,3S)-190. Восстановлением последнего до соответствующего диола (192) и последующим дегидрохлорированием получили цис-2,3-эпокси-1-тридеканол (193). Последующее его тозилирование и обработка промежуточного тозилата (194) бис(4-метилпентил)купратом (I) лития привели к (-)-диспарлуру 188.
a) NaBH4, EtOH; b) lipase (Amano PS), AcOCH=CH2, i-Pr2O; c) NaOEt, EtOH; d) TsCl, Py;
e) (Me2CHCH2CH2CH2)2CuLi, Et2O.
Описан синтез (4S,5S)-5-этил-4-метилтетрагидрофуран-2-она (199), промежуточного соединения в синтезе (-)-серрикорнина - полового феромона малого табачного жука (Lasioderma serricorne F.) [44], на основе ферментативного гидролиза под действием липазы Pseudomonas cepacia рацемического 4-метил-5-ацетоксиметилтетрагидрофуран-2-она (195). При этом из реакционной смеси выделен (4S,5R)-195, щелочной гидролиз которого дал соответствующий спирт (196). Реакцией его тозилата (197) с K2CO3 в MeOH синтезирован (4S,5R)-эпоксид (198), раскрытие которого MeMgBr в присутствии CuI после обычной обработки дает целевой (4S,5S)-199.
195 (4S,5R)-195
. J c . J? d :— .CO2Me e / \
'CH2OH ^ ^'CH2QTs'тїГ тЗ^о^О
(4S’5R)-196 197 (4S,5R)-198 Q
(4S.5S)-199
a) Pseudomonas cepacia; b) NaOH; c) TsCl. Py; d) K2CO3. MeOH; e) MeMgBr. THF. CuI. -30 °C.
II. Асимметрическое дигидроксилирование в синтезе феромонов насекомых
В практическом плане для направленного синтеза оптически активных соединений важны простые и малотребовательные с экспериментальной точки зрения процессы. Этим условиям отвечает широко используемое в химии феромонов насекомых асимметрическое дигидроксилирование по Шарплессу [2].
В 1996 г. Бгапске и сотр. [45] выделили летучие компоненты, продуцируемые мужскими особями лубоеда горной сосны Бето^опшропйего5ае, как различные производные 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана (200)-(202), и синтезировали их с использованием на ключевой стадии реакции асимметрического дигидроксили-рования по Шарплессу.
ОИ
(1S,5R,7S)-200
exo
(1S,5R,7R)-200
endo
OH OH
(1R,1'R,5'R,7'R)-201 (1S,1'R,5'R,7'R)-201 (1R,2R,5S,7R)-202 (1R,2S,5S,7R)-202
Ретросинтетическому анализ (-)-экзо-200 и (-)-эндо-200-изобревикоминов предполагает следующую схему их синтеза [46]:
exo- 200
endo-200
OH
(2S,3S)-203 OH
OO
OH
(2R,3S)-203 OH
a о
OO
OO
(£>204
■7 '
(Z)-204
205
Для получения строительного блока 205 доступный 3-пентин-1-ол (206) превратили через соответствующий тозилат в иодид (207). Алкилирование 3-оксопентаноата соединением 207 привело к кетоэфиру (208), который гидролизовали и декарбоксилировали до 7-нонин-3-она (209), превращенного в 205 с общим выходом 41%.
Другой синтетический путь к 205 основывался на обработке сукцинангидрида (210) этиловым эфиром
2-бромпропановой кислоты с образованием р-оксоэфира (211), который гидролизовали и декарбоксилировали до кетокислоты (212). Ее метиловый эфир (213), после ацетализации в (214), восстанавливали ЫА1Н4 до спирта (215). Конденсация соответствующего ему иодида (216) с литийпропинилидом завершала синтез 205, однако этот путь был менее эффективным по сравнению с первым (выход 205 из 210 составил 11%).
X
CO2Me
57%
a,b /- 206 X=OH 85%^ 207 X=I
O
O
208
O
O
91%
O
94%
205
O
209
CO2H
O
210
CO2Et
211
CO2R 70% h ( 212 R=H
19% from 2104 213 R=Me
70%
205
x f 214 R=CO2Me 99%^,
j
85%
Я
215 R=CH2OH
216 R=CH2I
а) TsCl, Py; b) NaI, Me2CO; c) methyl-3-oxopentanoate, K2CO3, Me2CO; d) LiOH, MeOH/H2O; e) 2,2-DMP, TsOH, H2O, PhH; f) Zn/Cu, MeCHBrCO2Et, DMF; g) HCl, H2O; h) MeOH, H2SO4; i) LiAlH4, Et2O; j) NaI, NaHCO3, Me2CO; k) MeC=CH, n-BuLi, HMPA/THF.
d
c
e
k
g
R
Превращение синтона 205 в целевые молекулы 200 продемонстрировано ниже. Асимметрическое дигид-роксилирование (Ё)-алкена 204, полученного восстановлением ацетиленацеталя 205, AD-mix а привело к диолу (2S,3S)-203 с 94% выходом, энантиомерная чистота которого, определенная ВЭЖХ соответствующего бис-МТРА-эфира, составляла 77%. Для ее увеличения (до ее 99%) диол (2S,3S)-203 был превращен в соответствующий динитробензоат (217), дважды перекристаллизован и затем регенерирован. Разбавленная HCl превратила (2S,3S)-203 в (-)-экзо-изобревикомин 200, идентичный природному.
Для синтеза (-)-эндо-изомера 200 алкин 205 гидрировали над боридом никеля, полученным боргидрид-ным обменом смолы (BER) по методу Choi и Yoon [47], до 204 с (.^-селективностью 95%, который подвергли асимметрическому дигидроксилированию до диола (2R,3S)-203. (ее не более 15%, по данным ВЭЖХ МТРА-эфира). Его ферментативное ацетилирование привело к смеси моноацетатов (218) и (219), наряду с хроматографически легко отделяемым энантиомерным диолом (2S,3R)-203. Омылением смеси 218 и 219 получили (2R,3S)-203 с ее 86%. Повторением процедуры ферментативного ацетилирования-гидролиза выделен (2R,3S)-203 с ее 98%, циклизацией которого синтезировали (-)-эндо-изобревикомин 200.
a b
205 95^ (£,)-204 —
205
97%
(Z)-204
64%
(1S,5R,7S)-200
(2S,3S)-203 R=H (75% ee)
59%
c 1 (2S,3S)-204 R=H (99% eeW d 217 R=DNB ) 92%
OH
OH
(2S,3R)-203
OAc
OH
218
OH
d
g,d f (2R,3S)-203 (86% ee) e (1 S 7
53% ' 77%4 (2R,3S)-203 (98% ee) 28%
200
219
OAc
e
g
+
+
+
а) Li, EtNH2; b) AD-mix a, MeSO2NH2, /-BUOH-H2O; c) DNBCl, Py, CH2CI2; recrystallization; d) K2CO3, MeOH; e) HCl/H2O; f) H2, Ni2B/BER, MeOH; g) immobilized lipase PS, CH2=CHOAc, /-BuOMe.
Известен альтернативный синтез (-)-экзо-изобревикомина 200 исходя из 5-этил-2-фурфураля (220) с использованием AD реакции и окислительного расширения фуранового кольца [48]. Реакция Хорнера-Эммонса соединения 220 с этиловым эфиром диэтилфосфонуксусной кислоты в присутствии NaH привела стереоселективно к (£)-а,р-ненасыщеному эфиру (221) с выходом 96%. Его восстановление и последующая защита полученного аллильного спирта (222) дали бензиловый эфир (223), который вовлекли в реакцию асимметрического дигидроксилирования. Оптическая чистота образующегося 1,2-гликоля (224) не может быть определена на этой стадии, поэтому обработкой m-CPBA он превращен в 3-пиранон (225) в виде смеси двух эпимеров, которые без разделения циклизовали в бициклический енон (226) со структурой 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана. Его энантиомерный избыток составил 98%, отражая хиральную чистоту 1,2-гликоля 224. Высокая энантиоселективность, предположительно, обусловлена присутствием фуранового кольца как транс-заместителя олефина. Затем 226 гидрировали при атмосферном давлении до кетоспирта (227). Для удаления гидроксильной и кето-групп 227 последовательно тозилировали и тиокетализировали в тозилдитиолан (229) через (228). Обработка 229 LiAlH4 привела к удалению тозильной группы до (230), в котором дитиолановая группа была восстановлена Ni-Ra с образованием необходимого (-)-экзо-изобревикомина 200.
a) NaH, (EtO)2P(O)CH2CO2Et, THF; b) DIBAH, CH2Cl2; c) BnBr, NaH; d) AD-mix a, MeSO2NH2; e) m-CPBA, CH2Q2; f) TsOH, CeH6; g) H2, 10% Pd/C, AcOEt; h) TsCl, Et3N, DMAP, C^Cb; i) (CH2SH)2, BF3-OEt2, CH2Q2;
j) LiAlH4, THF; k) Ni-Ra, EtOH.
Гидроксипроизводные экзо -бревикомина 202 также синтезированы с применением асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу [49]. Из метилового эфира левулиновой кислоты известным методом [50] получили 4-этилендиокси-1-пентанол (231), который окислением и реакцией с EtC=CMgBr превратили в спирт (232), восстановление которого привело к енолу (233), окисленному далее до енона (234). Дигидрок-силированием 234 действием AD-mix р получили кетодиол (235), энантиомерная чистота которого составляла 95%. Для ее повышения 235 превратили в соответствующий динитробензоат (236), после трех перекристаллизаций которого и обработки K2CO3 в MeOH получили 235 (ее 99%), определенной ВЭЖХ соответствующего эфира (237). Восстановление 235 NaBH4 привело к двум диастереомерам (238), которые кислотной обработкой превратили в смесь (1 : 1) (1R,2R,5S,7R)-202 и (1R,2S,5S,7R)-202 с общим выходом 3% на метиловый эфир левулиновой кислоты.
гл
a ,o
231
OH
a,b
64%*
OR
OH
97%
e
50%
O OR r 235 R=H V * 236 R=DNB J 237 R=Bn
f
93%
84%
232
OH
OH OH 238
75%
75%
OH
233
(1R,2R,5S,7R)-202
28%
O
234
(1R,2S,5S,7R)-202
28%
c
h
g
+
а) PCC, NaOAc, CH2Cl2; b) EtC=CMgBr, THF/Et2O; c) LiAlH4, THF; d) AD-mix p, MeSO2NH2, NaHCO3, /-BuOH-H2O; e) DNBCl, DMAP, Py; f) K2CO3, MeOH; g) NaBH4, MeOH; h) TsOH, CH2Cl2.
Другие (1R)- и (15)-гидроксипроизводные (+)-экзо-бревикомина (201) были синтезированы также с использованием асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу [51]. Алкилированием дианиона (240) 4,4-этилендиокси-1-иодпентаном (239) получили (241) [52], который восстанавливали до соответствующего (Ё)-аллилового спирта (242), окисленного РСС в кетон (243). Асимметрическое дигидроксилирование 243 привело к (244) (ее 97%), определенной ВЭЖХ производного (245). После восстановления 244 следовала циклизация в кислой среде, и полученная смесь (1R)- и (1S)-201 была разделена хроматографически.
,__, OH OH
/\ OH I OH
239 240 241 242
O
82%
243
OH O
e.f
OH
244 R=H
245 R=Bn
• (1R)-201 + (1S)-201
54% from 244 20% from 244
a) ref. [52]; b) LiAlH4, THF; c) PCC, NaOAc, 4A, CH2Q2; d) AD-mix p, MeSO2NH2, NaHCOs, /-BUOH-H2O;
e) LiAlH4, Et2O; f) HCl/H2O.
Аналогично из (S)-240 в форме TBS-эфира (246) получили (,S')-241 (ее 96,2%), который восстанавливали до (S)-242 и дигидроксилировали до смеси диастереомеров (247). Циклизацией указанной смеси получили 48% (1S)-201 и 22% ent-(1R)-201.
OTBS
239 +
a
52%
<п>
246
OTBS
84%
OH
(S)-241
83%
OH OH
OH OH
OH OH
(2S.3R.4R)-24l (2S.3S,4S)-24l
(1S)-201 +
OH
ent-(1R)-201
a) n-BuLi. HMPA. THF; b) n-Bu4NF. THF; c) LiAlH4. THF; d) AD-mix p. MeSO2NH2. t-BuOH-H2O; e) HCl. H2O.
Cинтез (+)-(1R)-1-гидрокси-экзо-бревикоминa 201. ^-(^-Ьгидрокси-экзо-бревикомига 201 и (+)-экзо-бревикоминa 183 тaкже выполнен. исходя из доступного а-пиколига (248) [53]. Для получения необходимого для AD реaкции олефига (251) использовaлись реaкции восстaновления по Берчу и олефинировaния по Виттигу. Тяк. восстaновление а-пиколинa 248 по известной методике [54] и последyющaя кислотняя о6ря-боткa промежуточного дигидро-а-пиколита (249) дяли 5-оксогексaнaль (250). хемоселективное олефиниро-вяниє которого Ph3P=CHC(O)Me привело к продукту (251) с необходимой длиной углеродной цепочки и транс-селективностью. Полученный а.р-негасыщенный кетон 251 подвергли ясиммєтричєскому дигидрок-силировянию с о6рязовяниєм соединения (252). который при о6ря6откє кятялитичєским количеством TsOH о6рязовял циклизовянный продукт (253). восстaновленный рязличными рєягєнтями до эпимеров (1R)- и (1S)-201. которые ряздєляли хромятогряфичєски (табл. 1).
N
248
O O
38% from 248
250
251
(1R)-201 + (1S)-201
252
253
d
b
+
b
a
O
a) Na. NH3-EtOH; b) HCl; c) Ph3P=CHC(O)Me. CH2Q2; d) AD-mix p. t-BuOH-H2O. 3 h. 0 °C; e) TsOH. CH2Q2;
f) see Table 1.
Таблица 1
Solvents and temperature Yield (%) (1R)-(201) (1S)-(201)
LiAlH4 THF, 0 °C 86 32 68
NaBH4 MeOH, 0 °C 92 36 64
Zn(BH4)2 THF, 0 °C 84 25 75
K-Selectride Toluene, -78 °C 79 22 78
DIBAH THF, 0 °C 92 20 80
При обработке 5-оксогексаналя 250 РИ3Р=СИС02Е1 образовалось соединение (254), введенное далее в реакцию асимметрического дигидроксилирования с образованием диола (255), который после циклизации привел к продукту (256), восстановленному ЫВИ4 в спирт (257), который 257 превратили в (+)-экзо-бревикомин 183 в две стадии, согласно [55].
о о
250 2% —
254
OH O
OH
255
183
a) PhsP=CHCO2Et, CH2Cl2; b) AD-mix p, t-BuOH-H2O, 0 °C; c) TsOH, CH2Cl2; d) LiCl, NaBH4, EtOH, THF; e) ref. [55].
В синтезах (+)-экзо-бревикомина 183, выполненных группами Turpin J.A. [56] и Soderquest J.A. [57], отмечалось, что дальняя оксо-группа снижает энантиомерный избыток в продукте дигидроксилирования. однако для соединений 252 и 255 этого не наблюдалось: по-видимому, присутствие кето- или эфирной функции в сопряжении с двойной связью уменьшает влияние отдаленной кето-функции. Также известно [53], что
а,р-ненасыщенные эфиры/карбонильные соединения при асимметрическом дигидроксилировании приводят к диолам с высоким энантиомерным избытком.
^шез (-)-биколорина (1£^^)-(-)-70а и его (1R,2R,5S)-изомера (70c) осуществлен с использованием на ключевой стадии дигидроксилирования, катализируемого OsO4 [58], поскольку в данном случае использование асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу оказалось менее выгодным из-за низкой энантиоселективности реакции. С этой целью ^-лимоненоксид 258 обработкой HIO4 был переведен в известный ациклический кетоальдегид (259). Защита кето-группы в продукте окисления - соединении (260), последующее восстановление карбоксильной функции в (261) привели к спирту (262), который известным способом превратили в эфир (263). Исследование дигидроксилирования соединений 262, 263 и некоторых производных 262 показало, что оптимальным является использование OsO4 и NMO с образованием хроматографически разделяемой смеси (2 : 3) гликолей (264a) и (264b). Кислотная обработка 264a дала гидрокси-ацеталь (265a), а гидридное восстановление соответствующего мезилата (266a) привело к (1S,2R,5R)-биколорину 70а. Аналогично из 264b получен (1R,2R,5S)-70c.
258
262
259
99%
CHO
CO2Me
91%
260
261
263
264a
36%
264b
39%
CO2Me
a
e
HO
264a
265a
266a
OS^R^-lQa
264b
a) HIO4-2H2O, THF/Et2O; b) NaClO2, NaH2PO4, DMSO, H2O, then CH2N2; c) HO(CH2^OH, TsOH, C6H6;
d) LiAlH4, Et2O; e) TBSCl, imidazole, DMF; f) OsO4, NMO, t-BuOH, Me2CO/H2O, then separation;
g) HCl/H2O, MeOH; h) Ms2O, Py.
Основной компонент секрета абдоминальной железы вида Cantao parentum (White) установлен как (2S,4R,6R,8S)-триметил-1,7-диоксаспиро[5.5]ундекан (275a). Это первый пример разветвленного спироаце-таля в качестве феромона в царстве насекомых [59]. Энантиоселективный синтез этого уникального соединения выполнен [60] исходя из ^)-(+)-пулегона (267) через промежуточный ацетонид ненасыщенного кето-на (268). Последовательные реакции озонолиза двойной связи в соединении 268 и восстановления перекис-ных продуктов дали оксикеталь (269), дегидратация которого через соответствующий иодид (270) привела после кислотного гидролиза к кетоолефину (271). Необходимая углеродная цепь построена алкилированием литиевого производного соответствующего гидразона (272) оптически активным защищенным иодгидрином (273a) [61]. С целью введения гидроксильной группы проведено окисление двойной связи действием хирального осмиевого реагента AD-mix р. При одновременном появлении в молекуле предшественника спиртовых групп в положениях 5 и 5’ относительно имеющейся оксо-функции, проходит процесс кетализации, приводя к оксикеталю (274a), дезоксигенирование которого дало целевой спирокеталь (275a).
268
OH
269
g. h_
210
211
NNMe2
NNMe2 OTHP
OTHP
OH H O OTHP
HO
212
OTHP
213a
g
b
d
I
m
a) ref. [62]; b) MeLi. -78 °C; c) HO(CH2)2OH. TsOH; d) O3. -78 °C. then NaBH^ e) TsCl. Py; f) NaI; g) t-BuOK;
h) AcOH. 80 °C; i) H2NNMe2. AcOH; j) LDA. -78 °C. then (273a); k) SiO^ l) HCl; m) AD-mix p. 0 °C; n) LiAlH4.
Получены и другие диястереомеры (275b)-(275d). являющиеся минорными компонентами выделений ня-секомых.
26 Г.Ю. ИШMУPАT0В, M.П. Яковлева. A.X. ШАЯXMЕT0ВА. H.M. ИШMУPАT0ВА. Г. А. Толстиков
216 ---------*• Ha
a) LDA. -78 oC. then (273b); b) SiO2; с) AD-mix p. 0 oC; d) 10% HCl; e) TsCl. Py; f) LiAlH4.
Асимметрическим дигидроксилировянием 1-метилциклогексеня (277) синтезировяли (1S.2R)-диол (278) с выходом 85% (ее 52%) [63. 64]. Трехкрятняя перекристaллизaцией тозилятя (279) позволяет поднять энян-тиомерную чистоту до 94%. Обряботкой 279 NaSePh получен компонент aгрегaционного феромоня Dendroc-tonus pseudotsugae - (>У)-1-метил-2-циклогексен-1-ол 170. энянтиомерняя чистотя которого соответствует чистоте тозилятя 279.
85% 52% ee
OH
OH
82%
OH
OTs
(S)-110
211
218
219
a) AD-mix p. t-BuOH-^O. 0 oC; b) TsCl. Py; c) Ph2Se^ NaBH4. EtOH. Л.
Восстановлением aлкинолa (280) в (Е)-яллильный спирт 20. его дигидроксилировянием по Шярплессу до (281) и зямыкянием эпоксидного кольця в присутствии NaH и Tos-Im синтезировяли ключевой интермедият 24a в синтезе (6Z.9S.10R)-9.10-эпокси-6-генэйкозенa (283) - феромоня Phragmatobia fuliginosa [65. 66]. Дяльнейшее кятялизировянное ряскрытие оксирянового кольця в 24a под действием C5H11C=CLi. зямыкяние эпоксидного цикля в полученном 25a до (282) и восстановление тройной связи в (,2)-двойную привели к необходимому феромону.
OH
280
Л 95-98% OH
20
84-88%
H23C11
OH
53-66%
24a
87%
25a
60%
OH
281
<
-C5H11
C11H23
282
283
a) LiAlH4. THF; b) AD-mix p. MeSO2NH2. NaHCO3. t-BuOH-H2O; c) NaH. Tos-Im. THF; d) C5H11C=CH. n-BuLi. BF3-OEt2. THF; e) K2CO3. MeOH; f) H2. Pd/CaCO3.
Анялогично. из 1.4-гептaдиинa синтезировяли (3Z.6Z.9S.10R)-9.10-эпокси-3.6-генэйкозaдиен 29 - компонент феромоня известного вредителя урожяя мясличных культур Diacrisia obliqua.
HO*
a _ b _ ^ c
24a
30%
35%
O
80%
(9S.10R)-29
TsO"' "C11H23 'C11H23
a) 1.4-Heptadiyne. n-BuLi. BF3-OEt2. THF; b) K2CO3. MeOH; c) H2. Pd/BaCO3.
214c
215c
215d
214d
b
a
b
d
c
a
e
Необходимый в синтезе постиклура 19 - женского полового феромона волнянки 0^у1а рояНса, эпоксиальдегид (2Л,35)-18 получен из коммерчески доступной (Е)-2-додеценовой кислоты (284) с использованием асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу в качестве ключевой стадии [67]. Этерификацией 284, дигидроксилированием (285) и избирательным бромированием получили (2£,3£)-(286), который превратили в эпоксид (287). Далее восстановлением сложного эфира 287 в альдегид (2^,35)-18 и реакцией Вит-тига синтезирован (11^,125)-19 (ее 99,9%). Используя ЛБ-ш1х р, получили (11^,12,К)-антипод 19 (ее 99,8%).
OH
H19C9 ' —
a ґ 284 R=H
CO2R
b.c
92%C 285 R=Me
H19C9
Br
(2S.3S)-286
CO2Me d
71%
H19C9
(2R.3S)-281
O
CO2Me
85%
(2R.3S)-18
76%
(11S.12S)-19
e
a) K2CO3. MeI. DMF; b) AD-mix а. MeSO2NH2. t-BuOH-H2O; c) HBr. AcOH. then MeOH; d) K2CO3. MeOH;
e) DIBAH. toluene. -78 “С; f) NaHMDS. THF. (Z)-BrPh3P=CHCH2CH=CH(CH2)4Me.
Синтез (+)- и (-)-постиклуря 19 тякже возможен из сопряженного эфиря (288) через промежуточные. доступные ня основе AD реякции энянтиомерно чистые диолы (289a) и (289b) [68]. Один из них может быть получен по следующей схеме:
OH O
i5 a , XO2Et b , Js. CO2Et c _ J\ vCO2Et d ^
15 86% C9H19 94% C9H19 99% C9H19 97%
288 Oh ~/O
OH
OH
76%
'C5H
g
5H11 90%
C9H19
'C5H
5n11
OH
289a
a) Ph3P=CHCO2Et. THF. rt; b) AD-mix а. MeSO2NH2. t-BuOH-H2O. 0 “C; c) 2.2-DMP. Me2CO. TsOH. rt;
d) LiAlH4. Et2O. 0 “C to rt; e) (COCl)2. DMSO. CH2Q2. Et3N. -78--60 “C;
f) (Z)-C5H11 CH=CHCH2CH2P+Ph3I-. n-BuLi. THF. -80 “C; g) HCl. MeOH. rt.
Известно [69]. что в гетерогенных ферроциянидных условиях дигидроксилировяние сопряженных поли-енов по Шярплессу может протекять с обрязовянием ендиолов. причем региоселективность моно-дигидроксилировяния определяется кяк стерическими. тяк и электронными эффектами. Покaзaно. что константа скорости дигидроксилировяния изолировянной двойной связи выше для транс-^-дизшещенных и тризямещенных олефинов по срявнению с цис-1.2-дизямещенными и терминяльными. Учитывяя. что дигид-роксилировяние транс-олефинов идет быстрее. чем цис-изомеров. предстявленя яльтернятивняя схемя син-тезя диолов 289a и 289b.
a) DIBAH. Et2O. 0 “C; b) PCC. CH2Cl2. rt; c) (Z)-C5H„CH=CHCH2CH2P+Ph3I-. LiHMDS. THF. -80 “C;
d) AD-mix а. MeSO2NH2. t-BuOH-H2O. 0 “C; e) AD-mix p. MeSO2NH2. t-BuOH-H2O. 0 “C.
Дялее явторями предложен метод получения транс-эпоксидов (+)- и (-)-19 c общим выходом 86-88% из энянтимерно чистых диолов 289a и 289b через яцетоксибромиды (290a) и (290b). кяк представлено ня схеме:
OAc
O
289a
C9H19
MeO'
a-c
289b -----------► (+)-19
C9H19"
'C5H11
C5H11
Br 290a
Br +
C9H^ 'Y V 'C5H11
OAc 290b
-*► (-)-19
a) MeC(OMe)3, TsOH, CH2Q2, rt; b) AcBr, CH2Q2, rt; c) K2CO3, MeOH, rt.
Предложен новый подход к синтезу 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанового скелета, являющегося остовом фронталина (-)-174 - агрегационного феромона Dendroctonus frontalis [70]. Хотя биологически активный энантиомер фронталина (1S,5R)-174 содержит два хиральных центра, необходимо наведение только одного из них, так как другой образуется при формировании бициклической структуры с использованием внутримолекулярной, катализируемой рутением реакцией метатезиса [71].
Для этого из энантиомерно чистого 291 по Нойори [14] в присутствии TMSOTf в мягких условиях синтезировали кеталь (-)-(1S)-(292) в виде смеси син- и анти--изомеров. Катализированной циклизации до (-)-(293) подвергался лишь син-изомер, а непрореагировавший (1S,5S)-292 отделялся и снова переходил в равновесную смесь двух изомеров. В свою очередь, гидрирование бицикло-(-)-293 завершало синтез феромона.
O
BzO'
O
O
(0-293
f '
O O
+.Г7''
(1S,5S)-292
(-)-174
b
c
a
a) Sn(II)-catecholate, (+)-DIPT, DBU, CuI, CH2=CHCH2Br, CH2Cl2, -78 °C; b) LiAlH4, Et2O, 0 °C, then 25 °C;
c) TMSCl, Et3N, CH2Cl2, 0 °C, then 25 °C; d) MeC(O)CH=CH2, TMSOTf, CH2Cl2, -78 °C, then -20 °C;
e) 5 mol% Cl2Ru(=CHPh)(PCy3)2, CH2Cl2, rt; f) H2, Pd/C, CHCl3, rt.
Для основного летучего компонента, содержащегося в экстрактах самцов фруктовых пестрых жучков Amblypelta nitida, установлена структура и абсолютная конфигурация как (3R,5£)-2,6-диметил-2,3-эпоксиокта-5,7-диена (295a) и показана возможность его получения через асимметрическое дигидроксили-рование [72]. Так, эпоксидирование смеси (Е)- и (2)-изомеров (7 : 3) р-оксимена (294^) привело к разделяемой флеш-хроматографированием смеси региоизомеров (295а,Ы и (296^^), окисления по терминальной двойной связи не наблюдалось. Сравнение природного эпоксида и полученных изомеров показало, что природный феромон имеет строение 295а. Для определения его абсолютной стереохимии доминирующий (Е)-изомер 294а окислен AD-mix р до диола (297) по изолированной двойной связи (85%), наряду с незначительным количеством другого региоизомера (298) (15%). Изомер 297, отделенный от 298 флеш-хроматографией, мономезилированием превратили в смесь (7 : 2) (299) и (300), щелочной обработкой которой получили (S)-295a, причем мезилат 300 не образует эпоксида. Сравнение соединения (S)-295^ и природного феромона показало, что последнему соответствует эпоксид (К)-295а.
294a/294b = 70 : 30
HO
OH
OH
OH
294a-
HO
297
OMs
MsO
298
OH
300
(S)-295a
(R)-295a
а) m-CPBA; b) AD-mix p, MeSO2NH2, t-BuOH-H2O; c) MeSO2Cl, Et3N, CH2Q2, rt; d) K2CO3, MeOH.
В феромоновой системе самцов гигантской бабочки-белянки (Idea leuconoe) идентифицированы р-лактоны (304) и (308) ^^-конфигурации, для которых разработаны два простых стереоселективных синтеза [73]. Генерация стереоцентров основана на стереоконтролируемой конденсации по Хорнеру-Водсворту-Эммонсу с последующим асимметрическим дигидроксилированием. Обработкой ацетальдегида фосфонацетатом (302) получили ключевой компонент (303) в синтезе лактона 304 с (Ё)-селективностью 88%. Дигидроксилирование в присутствии AD-mix а, омыление 303 с последующей лактонизацией по Адаму при действии MsCl вместо TsCl [74] привели к (S,S)-304. Его ^^)-изомер получили аналогично с использованием AD-mix р.
b
+
c
+
а) Ме2СИ21, /-БиОК, БМЯО; Ь) ЦИМББ, МеСИО, ТИБ, -78 °С; с) ЛБ-ш1х а, /-БиОИ-И2О, 0 °С;
а) КОИ, И20/ЕЮИ; е) М8С1, Ру, 0 °С.
Этот же подход использовали в синтезе этилбутанолида 308. Однако при этих условиях наблюдалась обратная селективность (2 : Е=27 : 73). Подбор условий показал, что лучшие результаты с (.^-селективностью 93% получены с использованием метода Стилла-Геннари [75] при применении электрофильных бис(трифторэтил)фосфонацетатов. Ключевой фторированный фосфонацетат (306) получен алкилированием этилфосфонацетата (301) и последующей двухстадийной транс-этерификацией (305). Дигидроксилированием ЛБ-ш1х а и гидролизом ЫОИ синтезировали (&У)-(307), аналогично с ЛБ-ш1х р получили его (Я,Я)-изомер. Дальнейшая лактонизация привела соответственно к (&У)-308 и (ЯД)-308.
a) EtI. t-BuOK. DMSO; b) PCl5. 75 “C; c) CF3CH2OH. toluene. Et3N; d) NaHMDS. 18-crown-6. MeCHO. THF. -78 “C;
e) AD-mix а. t-BuOH-H2O. 0 “C; f) LiOH. H2O/i-PrOH; g) MsCl. Py. 0 “C.
При получении 1.3.3-триметил-2.7-диоксaбицикло[2.2.1]гептaнa (310). компонента яняльной железы му-рявья Iridomyrmex purpures и одного из компонентов яблочного яромятя [76]. ясимметрическое дигидрокси-лировяние с использовянием AD-mix а или AD-mix р было безуспешным. Поскольку коммерческие ADmix содержят лишь 0.6% лжиндя и соли осмия. применили рянее использовянную Шярплессом и Криспино [77] композицию из 1 мол.% OsO4. 5 мол.% фтaлaзин-лигaндa [(DHQ)2-PHAL или (DHQD)2-PHAL] и 1 экви-вялента MeSO2NH2. Использовяние этих оптимизировянных условий привело к (-)- и (+)-оксодиолям 309 с высокими выходями. преврященным в целевые (-)- и ^^^тяли (310).
O
72%
b
HO
77% ..і
H
OH
(S)-(-)-309 HO OH
O
(R)-(+)-309
58%
64%
(+)-310
c
a
c
а) (БИО^-РИЛЬ, К3Бе(СМ)6, К2СО3, Ме8О2КИ2, О8О4, /-БиОИ-И2О, 0 °С; Ь) (БИОО^-РИЛЬ, К^С^, К2СО3, Ме8О2КИ2, О8О4, /-БиОИ-^О, 0 °С; с) Т8ОИ, СИ2С12, 4А.
Реакцией Виттига ундеканаля (311) с генерированным из ИО2С(СИ2)4РИ3Р+Вг- фосфораном, этерификацией полученной (2)-ненасыщенной кислоты (312) до (313) и цис-дигидроксилированием каталитическими количествами ОэО4 и ММО синтезирован метиловый эфир (314) [78], превращенный через стадию кислоты (315) в гидро-ксилактон (316). Его ферментативное ацетилирование винилацетатом привело к (5Я,65)-6-ацетоксигексадекан-5-олиду (317) - основному компоненту аттрактанта яйцекладки комара Си1ех ргргвт fatigans.
a) HO2C(CH2)4Ph3P+Br-. t-BuOK. DMSO; b) MeOH. TsOH; c) OsO4. NMO; d) NaOH. EtOH; e) toluene. 110 “C;
f) vinyl acetate. lipase SP 382.
Список литературы
1. Толстиков А.Г., Толстиков Г.А., Ившина И.Б., Гришко В.В. и др. Современные проблемы асимметрического синтеза. Екатеринбург, 2003. 208 с.
2. Ногради М. Стереоселективный синтез. М., 1989. 406 с.
3. Michaelson R.C., Palermo R.E., Sharpless K.B. // J. Am. Chem. Soc. 1977. V. 99. №6. P. 1990-1992.
4. Katsuki T., Sharpless K.B. // J. Amer. Chem. Soc. 1980. V. 102. №18. P. 5974-5976.
5. Rossiter B.E., Katsuki T., Sharpless K.B. // J. Amer. Chem. Soc. 1981. V. 103. №2. P. 464-465.
6. Hill J.G., Rossiter B.E., Sharpless K.B. // J. Org. Chem. 1983. V. 43. №20. P. 3607-3608.
7. Rossiter B.E., Sharpless K.B. // J. Org. Chem. 1984. V. 49. №20. P. 3707-3711.
8. Sharpless K.B., Michaelson R.C. // J. Amer. Chem. Soc. 1973. V. 95. №18. P. 6136-6137
9. Mori K., Ebata T. // Tetrahedron. 1986. V. 42. №13. P. 3471-3478.
10. Irie O., Shishido K. // Chem. Lett. 1995. №1. P. 53-54.
11. Mori K., Nakazono Y. // Tetrahedron. 1986. V. 42. №1. P. 283-290.
12. Tadano K., Isshiki Y., Minami M., Ogawa S. // J. Org. Chem. 1993. V. 58. №23. P. 6266-6279.
13. Ooi T., Maruoka K., Yamamoto H. // Org. Synth. 1993. V. 72. P. 95-98.
14. Tsunoda T., Suzuki M., Noyori R. // Tetrahedron Lett. 1980. V. 21. №14. P. 1357-1358.
15. Wakamura S., Arakaki N., Yamamoto M., Hiradate S., Yasui H., Yasuda T., Ando T. // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. №4. P. 687-689.
16. Yadav J.S., Valli M.Y., Prasad A.R. // Tetrahedron. 1998. V. 54. №26. P. 7551-7562.
17. Martin T., Rodriguez C.M., Martin V.S. // Tetrahedron: Assymetry. 1995. V. 6. №5. P. 1151-1164.
18. Hamon D., Tuck K. // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. №42. P. 7569-7572.
19. Hamon D., Tuck K. // J. Org. Chem. 2000. V. 65. №23. P. 7839-7846.
20. Shapiro R.H., Heath M.J. // J. Amer. Chem. Soc. 1967. V. 89. №22. P. 5734-5735.
21. Mori K., Miyake M. // Tetrahedron. 1987. V. 43. №10. P. 2229-2239.
22. Cargill R.L., Dalton J.R., Morton G.H., Caldwell W.E. // Org. Synth. 1984. V. 62. P. 118-124.
23. Minami N., Ko S.S., Kishi Y. // J. Amer. Chem. Soc. 1982. V. 104. №4. P. 1109-1111.
24. Isobe M., Kitamura M., Mio S., Goto T. // Tetrahedron Lett. 1982. V. 23. №2. P. 221-224.
25. Martin V.S., Woodard S.S., Katsuki T., Yamada Y., Ikeda M., Sharpless K.B. // J. Am. Chem. Soc. 1981. V. 103. №20. P. 6237-6240.
26. Liu Ch., Hashimoto Yu., Kudo K., Saigo K. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1996. V. 69. №7. P. 2095-2105.
27. Francke W., Schroder F., Kohnle U., Simon M. // Liebigs Ann. Chem. 1996. №10. S. 1523-1527.
28. Yamamoto M., Yamazawa H., Nakajima N., Ando T. // Eur. J. Org. Chem. 1999. №7. P. 1503-1506.
29. Chow Sh., Kitching W. // Chem. Commun. 2001. №11. P. 1040-1041.
30. Chow Sh., Kitching W. // Tetrahedron: Assymetry. 2002. V. 13. №7. P. 779-793.
31. Oliver J.E., Dickens J.C. and Glass T.E. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. №14. P. 2641-2643.
32. Hamada T., Daikai K., Irie R., Katsuki T. // Tetrahedron: Assymetry. 1995. V. 6. №10. P. 2441-2451.
33. Kuwahara Sh., Itoh D., Leal W.S., Kodama O. // Tetrahedron. 1998. V. 54. №38. P. 11421-11430.
34. Poll T., Sobczak A., Hartmann H., Helmchen G. // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. №26. P. 3095-3098.
35. Denis J.N., Dumont W., Krief A. // Tetrahedron Lett. 1979. V. 20. №42. P. 4111-4112.
36. Ceccherelli P, Curini M., Epifano F., Marcotullio M.C., Rosati O. // Gazz. Chim. Ital. 1997. V. 127. №6. P 2495-2498.
37. Delay F., Ohloff G. 222. // Helv. Chim. Acta. 1979. V. 62. №7. P. 2168-2173.
38. Ceccherelli P., Curini M., Epifano F., Marcotullio M.C., Rosati O. // J. Org. Chem. 1996. V. 61. №8. P. 2882-2884.
39. Kroutil W., Osprian I., Mischitz M., Faber K. // Synthesis. 1997. №2. P. 156-158.
40. Mori K., Seu Y.-B. // Tetrahedron. 1985. V. 41. №16. P. 3429-3431.
41. Hu Sh., Jayaraman S., Oehlschlager A.C. // J. Org. Chem. 1999. V. 64. №7. P. 2524-2526.
42. Hu Sh., Jayaraman S., Oehlschlager A.C. // J. Org. Chem. 1999. V. 64. №10. P. 3719-3721.
43. Tsuboi S., Yamafuji N., Utaka M. // Tetrahedron: Assymetry. 1997. V. 8. №3. P. 375-379.
44. Ha H.-J., Yim Y.-G. // Synth. Commun. 2000. V. 30. №4. P. 581-586.
45. Francke W., Schroder F., Philipp P., Meyer H., Sinnwell V., Gries G. // Bioorg. Med. Chem. 1996. V. 4. №3. P. 363-
374.
46. Mori K., Takikawa H., Nishimura Yu., Horikiri H. // Liebigs Ann. Chem. 1997. №2. S. 327-332.
47. Choi J., Yoon N.M. // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. №7. P. 1057-1060.
48. Taniguchi T., Takeuchi M., Ogasawara K. A // Tetrahedron: Assymetry. 1998. V. 9. №8. P. 1451-1456.
49. Takikawa H., Shimbo K., Mori K. // Liebigs Ann. Chem. 1997. №5. S. 821-824.
50. Bulat J.A., Liu H.J. // Can. J. Chem. 1976. V. 54. №24. P. 3869-3871.
51. Yokoyama Y., Mori K. // Liebigs Ann. Chem. 1997. №5. S. 845-849.
52. Ferround D., Gaudin J.M., Genet J.P. // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. №7. P. 845-846.
53. Kumar D.N., Rao B.V. // Tetrahedron Lett. 2004. V. 45. №10. P. 2227-2229.
54. Berch A.J., Mukherji M. // J. Chem. Soc. 1949. №10. P. 1270.
55. Johnston B.D., Ochlschlazer A.C. // J. Org. Chem. 1982. V. 47. №27. P. 5384-5386.
56. Turpin J.A., Weigel L.O. // Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. №44. P. 6563-6564.
57. Soderquest J.A., Rane A.M. // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. №32. P. 5031-5034.
58. Takikawa H., Sano S., Mori K. // Liebigs Ann. Chem. 1997. №12. S. 2495-2498.
59. Moore C.J., Hubener A., Tu Y.Q., Kitching W., Aldrich J.R., Schulz S., Francke W. // J. Org. Chem. 1994. V. 59. №21. P. 6136-6139.
60. Tu Y.Q., Moore C.J., Kitching W. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. V. 6. №2. P. 397-400.
61. Perkins M.V., Jacobs M.F., Kitching W., Cassidy P.J., Lewis J.A., Drew R.A.I. // J. Org. Chem. 1992. V. 57. №12. P. 3365-3380.
62. Overberger C.G., Werse J.K. // J. Amer. Chem. Soc. 1968. V. 90. №13. P. 3525-3533.
63. Hamon D., Tuck K. // Chem. Commun. 1997. №10. P. 941-942.
64. Hamon D., Tuck K.L. // Tetrahedron. 2000. V. 56. №27. P. 4829-4835.
65. Zhang Z.-B., Wang Z.-M., Liu H.-Q., Lei G.-X., Shi M. // Tetrahedron: Assymetry. 1999. V. 10. №5. P. 837-840.
66. Zhang Zh.-B., Wang Zh.-M., Wang Y.-X., Liu H.-Q., Lei G.-X., Shi M. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. Part I. 2000. №1. P. 53-57.
32 Г.Ю. HmMyPATOB. M.H. Яковлева. A.X. ШAЯXMЕT0BA, H.M. HmMyPATOBA. Г.А. Толстиков
67. Muto Sh., Mori K. // Eur. J. Org. Chem. 2001. №24. P. 4635-4638.
68. Fernandes R.A., Kumar P. // Tetrahedron. 2002. V. 58. №33. P. 6685-6690.
69. Xu D., Crispino G.A., Sharpless K.B. // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. №19. P. 7570-7572.
70. Scholl M., Grubbs R.H. // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. №8. P. 1425-1428.
71. Armstrong S.K. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. Part I. 1998. №2. P. 371-388.
72. Moore Ch. J. // J. Org. Chem. 1999. V. 64. №26. P. 9742-9744.
73. Stritzke K., Schulz S., Nishida R. // Eur. J. Org. Chem. 2002. №22. P. 3884-3892.
74. Adam W., Baeza J., Liu J.-C. // J. Amer. Chem. Soc. 1972. V. 94. №6. P. 2000-2006.
75. Still W.C., Gennari C. // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. №41. P. 4405-4408.
76. Brimble M.A., Rowan D.D., Spicer J.A. // Synthesis. 1995. №10. P. 1263-1266.
77. Crispino G.A., Sharpless K.B. // Synlett. 1993. №1. P. 47-48.
78. Henkel B., Kunath A., Schick H. // Liebigs Ann. Chem. 1995. №5. S. 921-923.
Поступило в редакцию 9 апреля 2008 г.
После переработки J? июля 2008 г.
