CC BY
33Органический синтез и биотехнология
УДК547.794.3
Ramzi Maadadi1, Leonid M. Pevzner2, Mikhail L. Petrov3
SYNTHESIS OF FURAN DERIVATIVES BASED ON TRANSFORMATIONS OF 2-METHYL-5-(1,2,3-THIADIAZOL-4-YL)FURAN-3-CARBOXYLIC ACID
St. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Moskovsky Pr., 26, St. Petersburg, 190013, Russia. e-mail: pevzner_lm@list.ru
Methods of synthesis of carboethoxyhydrazones of the derivatives of 2-methyl-5-acetylfuran-3-carboxylic acid are developed. Their transformations to the derivatives of 2-methyl-5-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-furan-3-carboxylic acid are studied. Methods of functionaiization at 2-methyl group of 2-methyl-5-(1,2,3-thiadiazol-4-y))-furan-3-carboxylic acid are developed. Methods of functionaiization of the furan ring based on transformation of thiadiaziole fragment are established. Virtual screening of biological activity of the compounds synthesized is carried out.
Keywords: furan, thiadiazole, functionalizaton, carboxy-zation, cyclization, screening of biological activity.
Р. Маадади1, Л.М. Певзнер2, М.Л. Петров3
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ФУРАНА НА ОСНОВЕ ПРЕВРАЩЕНИИ 2-МЕТИЛ-5-(1,2,3-ТИАДИАЗОЛ -4-ИЛ)ФУРАН-3-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Московский пр. 26, Санкт-Петербург, 190013, Россия e-mail: pevzner_lm@list.ru
Разработаны методы синтеза карбэтоксигидразонов производных 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты и изучены их превращения в производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты. Разработаны методы функционализации по 2-метильной группе 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и методы функционализации фуранового кольца на основе превращений тиадиазольного цикла. Проведен виртуальный скрининг биологической активности синтезированных веществ.
Ключевые слова: фуран, тиадиазол, функционализа-ция, карбоновая кислота, гидразоны, циклизация, скриниг биологической активности.
Введение
Сочетание в одной молекуле п -избыточного и п-дефицитного гетероциклического фрагмента, которые находятся в сопряжении друг с другом приводит к перераспределению электронной плотности между ними и изменяет свойства обоих гетероциклов. Поэтому интерес к подобным так называемым «гибридным» гетероциклическим системам как новым лекарственным средствам был проявлен давно [1]. На этом принципе построены структуры ингибиторов ферментов, в которые для обеспечения эффективного связывания с белками вводят несколько ароматических и гетероар-оматических фрагментов, одни из которых являются донорами, а другие - акцепторами электронной плотности [2]. В качестве п -избыточного фрагмента давно пытаются использовать фурановый цикл, который в паре с азолом или азином образует сильно поляризованную систему [1]. Анализ тематики более поздних работ в области наиболее п -дефицитных азолов, содержащих фурильный заместитель, показывает, что наибольший интерес был проявлен к фурильным производным 1,3,4-тиадиазола [3, 4], пиразола [5], 1,2,3-
[6] и 1,2,4-триазола [7-9] и тетразола [10]. При этом 2-амино-5-(5-нитрофур-2-ил)-1,3,4-тиадиазол [11], 3-амино-5-(2-фурил)пиразол, 3-(2-фурил)-1-метил-1 Н-пиразол-5-карбоновая кислота и 5-(5-нитрофур-2-ил)-4Н-1,2,3-триазол-3,4-диамин предлагаются реактивными фирмами как промышленные продукты.
В то же время, аналогичная система, состоящая из фуранового и 5-незамещенного 1,2,3-тиадиазольного цикла остается практически неизученной. Синтезированы простейшие представители, 4-(2-фурил)- и 4-(3-фурил)1,2,3-тиадиазол. В работах, проводимых на кафедре органической химии СПбГТИ(ТУ), показано, что эти соединения термически нестабильны [12, 13]. Введение метильной группы в фурановое кольцо еще более повышает лабильность, тогда как в присутствии акцепторных заместителей, и прежде всего карбоксильной группы, в фурановом кольце система становится устойчивой и позволяет вводить подобные соединения в довольно широкий круг химических превращений [14].
Таким образом, стабильные производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой
1. Маадади Рамзи, аспирант, каф. органической химии, e-mail:rmaadadi@gmail.com. Ramzi Maadadi, post-graduate, Department of Organic Chemistry
2. Певзнер Леонид Маркович, канд. хим. наук, ст. науч. сотр., каф. органической химии, e-mail: pevzner_lm@list.ru Leonid M. Pevzner, Ph.D (Chem.), Senior Researcher, Department of Organic Chemistry
3. Петров Михаил Львович, д-р хим. наук, профессор, зав. каф. органической химии, e-mail: mlpetrov@lti-gti.ru Mikhail L. Petrov, Dr Sci. (Chem.), Professor, Head of Department of Organic Chemistry
Дата поступления - 15 октября 2018 года
кислоты представляют интерес сами по себе как гибридные гетероциклические системы, и как исходные вещества для получения функциональных производных фурана на основе превращений тиадиазольного цикла, а также карбоксильной и метильной группой. С теоретической точки зрения важным представляется изучение пределов устойчивости фурилтиадиазольной системы, и изменения химических свойств каждого из гетероциклов под влиянием второго гетерокольца.
Синтез производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновои кислоты
Для синтеза этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты был применен метод Хурда-Мори: синтез карбэтоксигидразо-нов и циклизация последних с помощью хлористого тионила [15, 16]. Исходный этиловый эфир 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (1) получали по описанной методике конденсацией хлорацетальдегида с ацетоуксусным эфиром [17]. Ацетилированием его уксусным ангидридом в присутствии тетрахлорида олова синтезировали этиловый эфир 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты (2) [18]. Карбэток-сигидразон 5-ацетил-2-метил-3-этоксикарбонилфурана (3) получали по реакции соединения (2) с карбэтокси-гидразином в этиловом или изопропиловом спирте в присутствии каталитического количества уксусной кислоты [19]. Этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (4) был получен действием хлористого тионила на карбэтокси-гидразон (3) (реакция Хурда-Мори) с выходом 87 % [19]. Этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (4) оказался термически устойчивым соединением несмотря на отсутствие сопряжения между тиадиазольным фрагментом и сложноэфирной группой, а также присутствие донор-ного заместителя, метильной группы, в положении 5. Попытки провести щелочной гидролиз эфира (4) с целью получения свободной кислоты были безуспешны. Последняя оказалась нестабильной и в ходе реакции разлагалась [19]. Из-за нестабильности 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и невозможности получить хлорангидрид 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты в синтезе амидов
2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты пришлось исходить из амидов 2-метилфуран-
3-карбоновой кислоты.
В качестве модельных соединений [20] были использованы амиды (7-10), которые получали ацили-рованием морфолина, пирролидина и эфиров Ь пролина хлорангидридом 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (6). Реакцию с морфолином и пирролидином проводили в этилацетате используя избыток амина в качестве акцептора хлористого водорода. Эфиры про-лина ацилировали в хлористом метилене в присутствии триэтиламина. Оптическая активность при этом сохранялась.
Ч^СЦ
(6)
Целевые соединения получали ацилированием амидов 2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты (7-10) уксусным ангидридом в присутствии перхлората магния при 133-135 °С.
HNR
£
O (7-10)
N (8)
"N' "COOMe (9,10)
(Ac)2O^
Mg(ClO4)2 H3C-
Карбоэтоксигидразоны (15-18) получали действием карбоэтоксигидразина на ацетилфураны (11-14) в этаноле в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты с выходом 50-60 %. С помощью спектроскопии ЯМР 1Н было установлено, что в растворах мор-фолид (15) является анти-изомером, а производные пирролидина и пролина представляют собой смеси анти- и син-изомеров в соотношении 1 : (0,40-0,45). Соединения (17, 18) оптически активны.
-O CH3
O (11-14)
o ch.
Превращение гидразонов (15-18) в 1,2,3-тиадиазолы (19-22) проводили в условиях реакции Хурда-Мори. Реакция протекали в хлороформе при 55 °С в течение 9 ч.
n' N COOMe(
O CH3 (19) (20) (21, 22)
Оптическую активность тиадиазолов (21, 22) нам измерить не удалось поскольку УФ спектр поглощения этих соединения имеет широкую полосу с Amax 315 нм (Ige 3,57) далеко заходящую в видимую область. При этом поглощение на длинах волн, при которых происходит измерение угла вращения, для растворов с требуемой для измерений концентрацией слишком велико.
Мы попытались провести щелочной гидролиз эфира (22) в мягких условиях эквивалентным количеством гидроксида калия при комнатной температуре. В результате нами было получена кислота (23) в виде кристаллического вещества, которое в процессе сушки при комнатной температуре на воздухе начинало разлагаться.
Функционализация производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты
Функционализация по 2-метильной группе 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты. Следующим этапом нашей работы было изучение возможности функционализации полученных производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты по метильной группе в положении 2 фуранового кольца. Ключевой стадией при этом являлось бромирование по метильной группе фуранового кольца [19]. Далее проводилось исследование реакций нуклеофилов с участием полученной бромметильной группы [22]. С целью проверки возможности дальнейшей функционализации полученных амидов тиадиазо-лилфуранкарбоновых кислот (20) и (21) мы провели бромирование данных соединений N бромсукцинимидом. Оказалось, что в результате реакции образуется сложная смесь веществ. Мы попыта-
O
O
_ N
COOMe
N
N
O
O
= N O
(15-18)
O
лись превратить предполагаемое бромметильное производное в уротропиниевую соль, которую можно было бы далее превратить в первичный амин. Для этого полученная при бромировании смесь была обработана раствором уротропина в хлороформе. Однако вместо ожидаемой соли наблюдалось образование гидробромида уротропина. Это показывает, что в данном случае вместо кватернизации атома азота уротропина происходит отщепление бромистого водорода от молекулы субстрата.
Таким образом, функционализация амидов 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты через бромирование метильной группы в фу-рановом кольце невозможна. Вводить функциональные группы следует на более ранних стадиях синтеза с использованием подходящих защитных групп.
Этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (4) бромировали N-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии 2,2' -азобисизобутиронитрила. Стабильный желтый кристаллический этиловый эфир 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (24) получен с выходом 36 % [19].
В качестве S-нуклеофилов были выбраны натриевая соль диэтилдитиокарбаминовой кислоты, п-аминотиофенол и меркаптоэтанол. Помимо синтетических задач данный выбор преследовал цель оценить селективность S-алкилирования при наличии в молекуле нескольких нуклеофильных центров различной природы [21]. Реакцию бромида (24) с натриевой солью диэтилдитиокарбаминовой кислоты проводили в этаноле при мольном соотношении 1 : 1,3. Процесс начинал происходить с заметной скоростью только при кипячении реакционной массы и завершался в течение 3 ч. ^^Диэтил^-[3-этоксикарбонил-5-(1,2,3-тиадиазод-4-ил)фур-2-ил]метилдитиокарбаминат (29) был выделен с выходом 61 %.
Реакцию бромида (24) с 4-аминотиофенолом проводили также в этаноле. Для минимизации образования дисульфида раствор эквивалента гидроксида калия в этаноле добавляли к заранее приготовленной смеси реагентов. Алкилирование протекало в течение 3 ч при комнатной температуре. Продукт алкилирова-ния (30) был выделен с выходом 46 %, в виде гидрохлорида, малорастворимого в воде и в органических растворителях).
В качестве О-нуклеофилов в реакции с бромидом (24) были использованы ацетат натрия и феноляты п-нитрофенола, салициламида и О-метоксифенола. Поскольку тиодиазольное кольцо в присутствии оснований разлагается с выделением азота, с помощью этого ряда нуклеофилов с возрастающей основностью мы попытались определить пределы устойчивости фу-рилтиадиазольной системы [21].
Реакцию бромида (24) с безводным ацетатом натрия проводили при 80 оС в ледяной уксусной кислоте. Этиловый эфир 2-ацетоксиметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (25) был выделен с выходом 57 %.
У CH3COONa
oACH,B,chco'oh
Реакцию бромида (24) с фенолами (26-28) первоначально пытались провести в этаноле в присутствии эквивалента гидроксида калия. Оказалось, что даже в случае низкоосновного п-нитрофенола наблюдается существенное разложение реакционной массы. Поэтому мы использовали метод межфазного катализа в системе хлороформ - 0,7-1М КОН в режиме экстракции ионных пар. В качестве межфазного катализатора использовали ТЭБА-Вг. Оказалось, что в этих условиях разложения субстрата и продукта реакции можно избежать даже в случае такого сильного основания как 2-метоксифенолят.
Алкилирование 2-меркаптоэтанола проводили в тех те условиях. Процесс завершался в течение 1 ч при комнатной температуре. Этиловый эфир 2-(2-гидроксиэтилтио)метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (31) был выделен с выходом 76 %.
Н8-СН-СН2ОН кон
БЮН
(24) (31)
Таким образом, во всех случаях алкилирова-ние протекало исключительно по атому серы несмотря на присутствие гидроксильной или аминогруппы в молекуле нуклеофила.
Для получения первичного амина из бромида (24) была использовании реакция Делепина как наиболее мягкий метод, не требующий присутствия сильных оснований [19]. Взаимодействие бромида (24) с уротропином проводили в хлороформе при комнатной температуре. Четвертичная соль (32) была получена с выходом 61 %.).
Разложение соли (32) проводили в спиртовом растворе хлористого водорода при мольном соотношении соединение (32) : нС| 1 : 5. Эфир аминокислоты был выделен в виде гидрохлорида этилового эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (33). Примесь хлористого аммония удаляли с помощью промывки небольшим количеством воды, в которой продукт умеренно растворим. При попытке выделить свободное основание оказалось, что
O
о
N
N
1) KOH
2)
NH*
O
O
O
O
OC H
S
Ar
при рН 10 эфир аминокислоты быстро гидролизуется, а образовавшаяся соль аминокислоты разлагается с образованием сложной смеси водорастворимых низкомолекулярных продуктов. Выделить из нее свободную аминокислоту не удалось.
Фрагмент 2-аминометил-3-фуранкарбоновой кислоты является изостером цис-енольной формы 4-аминоацетоуксусной кислоты, имеющей важное биологическое значение. Поэтому мы попытались исходя из аминоэфира (33) получить псевдопептиды путем аци-лирования аминогруппы хлорацетилхлоридом с последующим замещением атома хлора в ацильном остатке на аминогруппу [19].
Ацилирование аминогруппы эфира (33) проводили хлорацетилхлоридом в хлористом метилене в присутствии триэтиламина при комнатной температуре. Хлорацетамид (34) был выделен с выходом 63 %.
иы о
Таким образом, введение этоксикарбонильной группы в положение 4 фурильного фрагмента 4-(5-метилфур-2-ил)-1,2,3-тиадиазола придает молекуле термическую стабильность и позволяет проводить ее функционализацию по метильной группе. Однако, если сложноэфирная и аминометильная группы находятся в соседних положениях фуранового кольца, то свободный аминоэфир становится гидролитически нестабильным. Увеличение расстояния между этими функциональными группами на длину элементарного звена пептидной цепочки делает систему устойчивой, даже если в ней присутствует остаток такого сильного основания как 4-метилпиперидин. Следовательно, полученные эфиры псевдопептидов можно уже подвергать испытаниям на биологическую активность.
Этиловый эфир 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (24) был использован также для алкилирования первичных и вторичных аминов. В качестве субстратов были использованы биологически значимые соединения - мо-ноэтаноламин, пирролидин, пиперидин и морфолин [21].
Алкилирование моноэтаноламина бромпроиз-водным (24) проводили в ацетонитриле при мольном соотношении бромид : амин 1 : 5 при 80 оС. Реакция завершилась в течение 4 ч. Этиловый эфир 2-(2-гидроксиэтиламино)метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3 карбоновой кислоты (37) был получен с выходом 22 % . Продуктов полиалкилирования не обнаружили. Низкий выход соединения (37) возможно связан с потерями при выделении.
Алкилирование пирролидина, пиперидина и морфолина проводили в толуоле при 80°С. Третичные амины (38-40) были выделены с выходами 42, 54 и 61 % соответственно.
с2и5 иы^з То1иеп
о
(38-40)
оси
^ = N
Для получения аминогруппы на конце эфир (34) был введен в реакцию с морфолином и 4-метилпиперидином. Выделение аминоэфиров проводили путем экстракции реакционной смеси разбавленной соляной кислотой с последующим подщелачиванием до рН 8-9. Свободные основания (35, 36) оказались термически стабильными и не склонными к гидролизу в условиях выделения.
Производные гетероциклических фосфонкар-боновых кислот представляют интерес как биомимети-ки нуклеотидов. Кроме того, введение в структуру молекулы атома с магнитным ядром позволяет решить многие проблемы, связанные с отнесением сигналов в спектрах ЯМР. Поэтому мы решили ввести бромид (24) в реакцию Арбузова используя в качестве фосфорили-рующего агента триэтилфосфит [21]. По сравнению с большинством использованных ранее нуклеофилов основность триэтилфосфита значительно меньше, поэтому опасаться разрушения тиадиазольного кольца под действием этого фактора не приходилось. Основным препятствием могла стать высокая температура проведения реакции. Фосфорилирование проводили в избытке триэтилфосфита, постепенно нагревая смесь реагентов и отгоняя образующийся бромистый этил из реакционной массы. Разложение квазифосфониевой соли проходило в течение 10 мин в интервале температур 110-140 оС. После отгонки в вакууме избытка триэтилфосфита и побочного продукта - диэтилэтил-фосфоната - фосфонат (41) был выделен с выходом 89
(41)
В спектрах ЯМР 13С всех синтезированных нами тиадиазолилфуранов присутствовали сигналы двух третичных атомов углерода при ~ 144-146 и ~152-154 м.д. Один из них принадлежал ядру углерода С4 тиадиазольного кольца, а другой - С5 фуранового кольца, однако объективных критериев для их отнесения не было. В фосфонате (41) сигнал при 145.71 м.д. оказался расщепленным с характерной для фуранов константой 4JPC 2.3 Гц, а сигнал при 153.78 м.д. представлял собой синглет. Это позволило провести однозначное отнесение сигналов для всей серии соединений.
Реакции эфиров 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновых кислот с раскрытием тиадиазольного кольца. Характерной чертой 4-замещенных 1,2,3-тиадиазолов является их способность под действием оснований расщепляться с выделением азота и образовывать ацетиленовые тио-
о
о
о
N
N
и.с
латы. В апротонных условиях в присутствии алкилга-логенидов эти реакционноспособные соединения образуют ацетиленовые сульфиды, а в присутствии прото-нодоноров происходит их изомеризация в тиокетены. Последние вступают в широкий круг реакций присоединения и циклоприсоединения по С=С связи [22, 23]. Мы попытались установить как эти свойства тиа-диазольного цикла можно использовать для функцио-нализации фуранов [24].
В реакцию разложения тиадиазольного кольца в апротонных условиях была выбрана серия соединений (4, 20, 28, 40) несущих разнообразные функциональные группы в боковой цепи. Реакцию проводили в безводном ТГФ при 40-60 оС. В качестве основания использовали небольшой избыток трет-бутилата калия. Оказалось, что при этом тиадиазольное кольцо субстратов расщепляется с выделением азота и образуются соответствующие тиоляты калия. Однако эти соли оказались малостабильны, и их необходимо было вводить в дальнейшие превращения непосредственно по мере образования.
Мы установили, что в используемых условиях трет-бутилат калия реагирует с иодистым метилом медленнее, чем с тиадиазолами (4, 20, 28, 40). Поэтому получать стабильные тиометильные производные ацетилена оказалось возможным, прибавляя смесь тиадиазолилфурана и избытка иодистого метила к суспензии трет-бутилата калия в ТГФ. При попытке использовать в этой реакции этиловый эфир иодуксусной кислоты выяснилось, что здесь быстрее происходит замещение иода, и тиадиазолилфуран возвращается из реакции в неизмененном виде.
.И (4,20,28,40)
И=Н, И'=ОИ (4,42); Е= Н,
По-иному развивается реакция, если в реакционной среде присутствуют амины, одновременно являющиеся донорами протонов и нуклеофилами, способными атаковать углеродный атом тиокарбонильной группы тиокетена. При этом в результате присоединения по С=С связи образуются тиоамиды замещенной уксусной кислоты [22]. Мы исследовали это направление превращения фурилтиадиазолов на примере эфира (4) [24]. Соответствующий тиокетен генерировали используя в качестве основания безводный карбонат калия в абсолютном ДМФА. Реакцию проводили при 118-120 оС, контролируя процесс по выделению азота с помощью счетчика пузырьков. Из первичных аминов был выбран циклогексиламин, а из вторичных - пиперидин и морфолин. Основным критерием выбора была достаточно высокая температура кипения веществ позволяющая избежать выкипания при проведении реакции. Мольное соотношение соединения (4), амина и карбоната калия составляло 1 : 4 : 2. Дисперсность карбоната калия не контролировалась. Выделение азота в реакции с циклогексиламином завершалось в течение 30 мин, реакция с вторичными аминами проходила в течение 1 ч. Во всех случаях были получены соответствующие тиоамиды 4-этоксикарбонил-4-метилфур-2-илуксусной кислоты (48-50). Образования дитиофульвена (47) не наблюдалось ни разу.
(48) (49) (50)
Таким образом, используя эту реакцию можно ввести ацетиленовую связь в структуру широкого круга производных фурана, включающую сложные эфиры и амиды фуранкарбоновых кислот имеющих алкильный, фенокисметильный или аминометильный заместитель в кольце.
В присутствии доноров протонов ацетиленовые тиоляты присоединяют протон и изомеризуются в тиокетены. Дальнейшая судьба последних соединений зависит от природы реакционной среды. Если присоединение протона идет достаточно медленно и одновременно существуют тиолят и тиокетен, они могут реагировать друг с другом с образованием производных дитиофульвена [22]. Такое развитие процесса мы наблюдали [24] при действии этилата натрия на эфир (4) в абсолютном этаноле. Продукт реакции (47) был выделен с выходом 16 %.
Как уже упоминалось выше, щелочной гидролиз эфиров 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты вызывает ее разложение до низкомолекулярных продуктов и делает невозможными дальнейшие превращения по карбонильной группе. Поэтому было решено провести гидразинолиз эфира (4) чтобы в дальнейшем путем нитрозирования получить ацилазид и использовать его в реакциях ацили-рования вместо хлорангидрида. Гидразинолиз проводили в спирте при кипячении, используя избыток гид-разингидрата, после чего удаляли спирт, воду и гидразин азеотропной отгонкой с толуолом. Неожиданно оказалось, что помимо гидразинолиза сложноэфирной группы наблюдается разложение тиадиазольного кольца до тиокетена, присоединение гидразина и щелочной гидролиз тиокарбонильной группы до карбонильной. Конечным продуктом этой цепи превращений становится бис-гидразид (51).
Гидразид (4-гидразинокарбонил-5-метилфур-2-ил)уксусной кислоты (51) был получен с выходом 57 %.
'/ V
О
Было решено изучить эту реакцию более подробно с точки зрения зависимости ее протекания от природы заместителя в боковой цепи. Мы установили,
О
О
а'
Г-ВиОК
N
К
О
М.Н. НО
(4)
что аминометильное производное (40) реагирует в тех же условиях аналогично с образованием бис-гидразида (52) с выходом 39 %.
В случае р-нитрофенилового эфира (26) проходит только гидразинолиз сложноэфирной группы, а тиадиазольное кольцо сохраняется. Реакцию проводили в тех же условиях, полученый гидразид 2-(4-нитрофеноксиметил)-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (53) был выделян с 39 % выходом.
В случае ацетата (25) происходит гидразинолиз всех присутствующих в молекуле сложноэфирных групп и образуется спирт (54). Видимо, небольшое усиление акцепторных свойств заместителя в боковой цепи существенно изменяет распределение электронной плотности в системе фуран-тиадиазол и увеличивает ее устойчивость по отношению к основаниям.
(54)
Поскольку формально реакция с гидразином укладывается в ту же схему, которая описана для реакций тиадиазолов с основаниями в присутствии про-тонодоноров, пока нет оснований считать, что она идет по другому механизму - гидразин выполняет роль основания в этой реакции. В то же время, условия расщепления тиадиазольного кольца под действием гидразингидрата намного мягче, чем, например, в реакции с поташом и аминами. Причину этого эффекта еще предстоит выяснить.
Прогноз биологической активности синтезированных соединений.
Был проведен расчет биологической активности синтезированных полифункциональных гетероциклических соединений с помощью программного комплекса PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), разработанного Институтом биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН [25]. Программный комплекс прогнозирует биологическую активность на основе структуры соединения. С помощью этой программы мы протестировали полученные нами новые соединения и отобрали те виды активности, вероятность проявления которых больше 0,7.
Проведенный анализ показал, что амиды 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (19-23) могут иметь ноотропную активность. 2-Метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-3-фуроил-Ьпролин (23) может угнетать глутамат-5-
полуальдегиддегидрогеназу, а его метиловый эфир (9) также может проявлять ноотропную активность.
Производные амидов 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты (11-14), с высокой степенью вероятности могут обладать антириновирусной активностью. Соединения (11, 12) могут быть антагонистами рецептора анафилатоксин, а вещества (7, 11) можно использовать для лечения фобических расстройств. Псевдопептид (35) может быть применен как антикон-вульсант, а 4-нитрофеноксильное производное (26) может ингибировать акроцилиндропепсин, химозин и сахаропепсин.
С определенной долей вероятности можно сказать, что большинство полученных соединений могут выступать ингибиторами различных ферментов, участвующих во многих процессах в организме. Среди наиболее часто предсказываемых видов активности присутствует ингибирование этаноламиноксидазы, бета-лизин-2,6-аминомутазы, тауриндегидрогеназы, и цистеаминдиоксигеназы.
Заключение
Показано, что введение сложноэфирной или амидной группы в положение 4 молекулы 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-5-метилфурана обеспечивает стабилизацию тиади-азольной группы, тогда как сходная по величине акцепторного воздействия карбоксильная группа термической стабилизации не обеспечивает. Показано, что при построении молекул амидов 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты надо исходить из амидов 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты, поскольку 5-ацетил-2-метилфуран-3-карбоновая кислота и ее хлорангидрид нестабильны. Установлено, что эти амиды ацетилиру-ются без разрушения амидной функции при использовании в качестве катализатора перхлората магния. Показано, что в отличие от известных карбоэтоксигид-разонов ацетофенонов, существующих только в антиформе, карбоэтоксигидразоны амидов 2-метил-5-ацетил-3-фуранкарбоновой кислоты в растворе образуют смесь анти- и син-изомеров, причем положение равновесия зависит от строения гетероциклического заместителя в амидном фрагменте. Установлено, что этиловый эфир 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты термически стабилен и легко взаимодействует с О-, S-, 1^-, и Р-нуклеофилами образуя соответствующие продукты замещения. При этом в реакциях с высокоосновными О-нуклеофилами разложения тиадиазольного кольца удается избежать путем применения межфазного катализа.
Показано, что сильные основания разлагают 1,2,3-тиадиазольное кольцо в производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и образуют фурилацетиленовые тиолаты. Строение фурилацетиленовых тиолятов подтверждает образование фурилацетиленовых сульфидов при алки-лировании иодистым метилом по атому серы в апро-тонных средах и образование производные 1,4-дитиофульвена в присутствии доноров протонов. Наличие таутомерной формы фурилацетиленовых тиолятов фурилтиокетенов подтверждается образованием тиоамидов фурилуксусной кислоты при реакции с про-тонсодержащими нуклеофилами - аминами. Направление взаимодействия производных эфиров 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты с гидразингидратом зависит от природы заместителя в боковой цепи. В присутствии выраженных акцепторов - ацетокси- и феноксигруппы - происходит
к превращение функциональных групп с сохранением фурилтиадиазольного фрагмента. Если заместитель -метильная или аминометильная группа, то происходит расщепление тиалиазольного цикла и образование гидразида фурилуксусной кислоты. Расчет биологической активности полученных соединений с использованием компьютерной программы PASS показывает, что полученные новые соединения могут являться ингибиторами различных ферментов и проявлять противовирусную и ноотропную активность.
Литература
1. Салдабол, Н.О. Реакции электрофиль-ного замещения 2-гетарил и 2-(2-гетарилвинил)фуранов. Успехи химии фурана: сб. ст. / ред. Э.Я. Лукевиц. Рига: «Зинатне». 1978. С. 161-183.
2. Selleck Chemicals. Inhibitor Catalog. -2014. Selleckchem.com .
3. Wang X, Li Zh, Quang Zh, Lu X, Gou R. Solvent-free synthesis of 2-furyl-5-aryloxyacetamido-1,3,4-thiadiazoles under microwave irradiation // Synthetic communications. 2003. Vol. 33. Issue 1. P. 2891-2897.
4. Shrivastava K, Purohit S, Singhai S. Studies on nitrogen and sulfur containing heterocyclic compounds: 1,3,4-thiadiazole // Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences. 2013. Vol. 3. Issue 21. P. 6-23.
5. Chou L.C., Huang LJ, Hsu M.H., Fang M.C., Yang J.S., Zhuang S.H., Lin H.Y., Lee F.Yu, Teng C.M., Kuo S.C. Synthesis of 1-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)selenolo[3,2-C]pyrazole derivatives as new anticancer agents // European Journal of Medicinal Chemistry. 2010. Vol. 45. Issue 4. P. 1395-1402.
6. BBeletskaya N, Subbotina J., Lesogorova S. Synthesis of 2H-1,2,3-triazoles // Top Heterocyclic Chemistry. 2015. Vol. 40. P. 51-116.
7. Wu J, Cheng X., Cao Y, Wang D, LiZ, Xu W, Pannecouque C, Wutyrouw M., De Ciercq E Synthesis of novel derivatives of 4-amino-3-(2-furyl)-5-mercapto-1,2,4-triazole as potential HIV-1 NNRTes // Molecules. 2007. Vol. 12. No 8. P. 2003-2016.
8. Cansiz A., Servi S.O., Koparir M., Digrek M. Synthesis and biological activity of some Mannich bases of 5-(2-furyl)-1,2,4-troasol-3-thiones // Journal of Chemical Society of Pakistan. 2001. Vol. 23. No 4. P. 237-240.
9. Saghyan A.S, Simonyan H.M., Petrosyan S.G., Mkrtchyan A.F., Khachatryan L.V., Gulchanyan A.V., Samvetyan M.A., Ghochikyan T.V., Kelzhanova N, SaginyaevA.T., LangerP. Asymmetric synthesis of enanti-omerically enriched a-amino acids containing 2-furyl and 2-thienyl 1,2,4-trriazoles in the side chain // Zeitschrift fur Naturforschung. B. 2014. Vol. 69. Issue 4. P. 451-460.
10. Stibranyi L, Peeva M., Sekretar S. Utilization of 1,5-disubstityted tetrazole for preparation of furo[2,3-d]imidazole // Chemical Papers. 1986. Vol. 40. Issue 5. P. 673-678.
11. Skaguis K, Zetterberg B.O. Potential chemotherapeutics. IV. Effect of cetain 2-(5-nitro-furyl)-5-amino-1,3,4-thiadiazoles in vitro. // Antibiotics and Chemotherapy. 1961. Vol. 11. P. 37-45.
12. Neidlein R, Bagoumi B.E. Synthesis of some new 1,2,3-selena- and thiadiazole derivatives //
Egyptian Journal of Chemistry. 1998. Vol. 41. No 1-6. P. 237-245.
13. Певзнер Л.М., Ремизов Ю.О., Петров М.Л.Синтез карбэтоксигидразонов 2- и 3-ацетилфуранов и изучение их взаимодействия с хлористым тионилом // Журн. общ. химии. 2015. Т. 85. Вып 1. С. 67-76.
14. Кутичева К. В., Певзнер Л.М, Петров М.Л. Синтез и некоторые реакции производных 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-2-карбоновой и 3-[5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фур-2ил]акриловой кислот // Журн. общ. химии. 2015. Т. 85. Вып 3. С. 436-442.
15. Hurd C.D., Mori R.I. On acylhydrazones and 1,2,3-thiadiazoles // J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. № 20. P. 5359-5364.
16. Raap P., Micetich R.G. The Reaction of 1,2,3-Thiadiazoles with base. I. A new route to 1-alkynylthioethers // Canad. J. Chem. 1968. Vol. 46, № 7. P. 1057-1063.
17. Bisagrti E, Marquet J-P, Bourzat J.D., Repin J.-J., Andre-Louisfert J. Furannes et pyrroles disub-stitués en 2,3. Réaction du chloroacetaldehyde sur les p-cetoesters. Formation des furannes et pyrroles attendus et de diacyl-1,4-cyclohexadienes-1,4 // Bulletin société chimique de France. 1971. No. 11. P. 4041-4047.
18. Fournier-Zaluski M.-C, Chatain-Cathaud C. Synthése d'acylfurannes // Bull. Soc. Chim. France. 1974. No. 7-8. P. 1571-1574.
19. Певзнер Л.М, Маадади Р., Петров М.Л. Синтез эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и псевдопептидов на его основе // Журн. общ. химии. 2015. Т. 85. Вып 4. С. 624-629.
20. Маадади Р., Певзнер Л.М, Петров М.Л.Синтез амидов 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновых кислот // Журн. общ. химии. 2015. Т. 85. Вып. 11. С. 1830-1836.
21. Маадади Р., Певзнер Л.М, Петров М.Л. Этиловый эфир 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в реакциях с O-, S-, N- и P-нуклеофилами // Журн. общ. химии. 2016. Т. 86. Вып. 11. С. 1819-1825.
22. Петров М.Л, Андросов Д.А. 4-(2-замещенные арил)-1,2,3-халькогендиазолы в синтезе конденсированных гетероциклов // Журн. орг. химии. 2013. Т. 49, Вып 4. С. 497-519.
23. Petrov M.L, PetrovA.A. The 1,3-Anionic Cycloaddition Reactions of ^-Unsaturated Thiolates and Their Analogues // Russian Chem. Rev. 1987. Vol. 56. No 2. P. 152-162.
24. Маадади Р., Певзнер Л.М, Петров М.Л. Раскрытие тиадиазольного кольца производных 2-замещенных5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновых кислот под действием оснований // Журн. общ. химии. 2017. Том. 87. Вып 2. С. 284-290.
Fiiimonov D.A, Lagunn A.A., Gloriozova T.A., RudikA.V, DruzhHovskiiDS, Pogodin P.V, Poroikov V.V. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online [web resource] //. Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - Vol. 50, N 3. - P. 444-457. Режим доступа: www.pharmaexpert.ru/PASSOnline.
