CC BY
33
Список литературы
1. Katritzky A.R., Pozharsii A.F. Handbook of Heterocyclic Chemistry.-Pergamon,2000.- 427 p.
2. Панов,В.Б. Цепной свободнорадикальный механизм дегидроароматизации 4Н-пира-нов четыреххлористым углеродом/ В.Б.Панов, М.В.Нехорошев, О.Ю.Охлобыстин// ДАН, 249(3), 1979. - С.622.
3. Mei-Zhong Jin, Li Yang, Long-Min Wu, You-Cheng Liu, Zhong-Li Liu, Chem. Commun. 1198, 2451-2452.
УДК 547.753
Е.К. Шевцова, А.Е. Щекотихин, Л.Г. Деженкова, А.А. Штиль, В.Ф. Травень
Российский химико - технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия Научно исследовательский институт по изысканию антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, Москва, Россия
ПОИСК ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ В РЯДУ АНТРА [2,3-b] ФУРАН-
5,10-ДИОНА
Aiming at the design of cytotoxic derivatives of anthra[2,3-b]furan-5,10-dione some methods of modification of ethyl 4,11-dihydroxy-2-methylanthra[2,3-b]furan-5,10-dione-3-carboxylate was developed. The most potent new compounds, 4,11-dihydroxy-2-methyl-3-[(1-piperazinyl)carbonyl]anthra[2,3-b]furan-5,10-dione (5) and 4,11-bis{[(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methylanthra[2,3-b]furan-5,10-dione (12) demonstrated antiproliferative properties (leukemia K562) closely to the reference drug - anthracycline antibiotic doxorubicin.
С целью поиска цитотоксических соединений в ряду антра[2,3-Ь]фуран-5,10-диона разработаны некоторые методы модификации этил-4,11-дигидрокси-2-метилантра[2,3-й]фуран-5,10-дион-3-карбокси-лата. Наиболее активные производные - 4,11-дигидрокси-2-метил-3-[(1-пипиперази-нил)карбонил]антра[2,3-й]фуран-5,10-дион (5) и 4,11-бис{[2-(диметиламино)этил]амино}-2-метилан-тра[2,3-й]фуран-5,10-дион (12) по антипролиферативным свойствам (лейкемия К562) оказались близки к препарату сравнения антрациклиновому антибиотику - доксорубицину.
Производные антрахинона и 5,12-нафтаценхинона широко используются не только в различных областях химии и химической технологии, но и в медицине. Так, антибиотики антрациклины и тетраценомицины, являющиеся производными 5,12-наф-таценхинона, и ряд синтетических аналогов, относящихся к производным антрахинона, обладают цитотоксическими свойствами и некоторые из них (доксорубицин и рубоми-цин) нашли применение в клинической практике для химиотерапии онкологических заболеваний. Основой высокой биологической активности этих соединений является интеркаляция антрахинонового фрагмента хромофора в клеточную ДНК, приводящая к ингибированию матричных функций нуклеиновых кислот и, как следствие, ингибированию пролиферации клеток [1]. Использование препаратов этого класса ограничивается высокой токсичностью (прежде всего кардиотоксичностью) и развитием множественной лекарственной устойчивости в опухолевых клетках, что стимулирует поиск их новых полусинтетических производных и синтетических аналогов с улучшенными химиотерапевтическими свойствами.
В ряду производных антра[2,3-6]фуран-5,10-диона, фуранового аналога 5,12-наф-таценхинона, обнаружены высокотоксичные соединения, являющиеся предшественниками в процессе биосинтеза афлатоксинов, продуцируемых Aspergillus flavus [2]. Однако целенаправленного синтеза веществ с антипролиферативными свойствами до недавнего времени не проводилось. Ранее нами были разработаны некоторые методы функциона-лизации производных антра[2,3-й]фуран-5,10-диона [3], поэтому мы рассмотрели воз-
можность использования этих методов для введения фармакофорных групп и изучили цитотоксичность полученных соединений.
Недавно было показано, что ряд 3-аминометильных производных 4,11-дигидрок-синафто[2,3-(:]индол-5,10-диона - пиррольного аналога 5,12-нафтаценхинона, содержащих в боковой цепи остатки циклических диаминов (например, пиперазина), обладает высокими цитотоксическими свойствами и способен преодолевать множественную лекарственную устойчивость в опухолевых клетках [4]. Поэтому на первом этапе мы синтезировали производные 4,11-дигидроксиантра[2,3-й]фуран-5,10-диона, содержащие в положении 3 остаток циклического диамина пиперазина. В качестве исходного соединения мы использовали доступный этиловый эфир антра[2,3-й]фуран-5,10-дион-3-карбоновой кислоты 1, полученный из хинизарина и ацетоуксусного эфира в две стадии [5]. Несмотря на то, что эфиры карбоновых кислот в ряде случаев используют для синтеза их амидов, нам не удалось получить соответствующий амид даже при длительном нагревании эфира 1 с пиперазином. Поэтому гидролизом эфирной группы в соединении 1 при нагревании в серной кислоте была получена карбоновая кислота 2 и превращена в хлорангидрид 3 при нагревании с тионилхлоридом (схема 1). Хлорангидрид 3 легко реагирует с аминами, например избытком пиперазина или К-метилпиперазина, давая карбоксамиды 4 и 5.
4 Р=Ме _
5 К=Н 3
Другое направление введения фармакофорных групп в ядро антра[2,3-й]фуран-
5,10-диона - синтез его 4,11-бис(аминоэтиламино)производных, являющихся фурансо-держащими аналогами противоопухолевых препаратов аметантрон и митоксантрон. Для реализации этого направления мы использовали способность 4,11-диалкоксипроизвод-ных антра[2,3-й]фуран-5,10-диона вступать в реакции нуклеофильного замещения ал-коксигрупп на остатки алкиламинов [3]. Наличие в положении 3 антра[2,3-й]фуран-5,10-диона карбоэтоксигруппы может существенно осложнить нуклеофильное замещение алкоксигрупп, поэтому нами была разработана схема синтеза 3-незамещенного 4,11-ди-пропокси-2-метилантра[2,3 -й]фуран-5,10-диона. Алкилированием пропилйодидом
эфира 1 в присутствии поташа в ДМФА было получено дипропоксипроизводное 6, которое в результате последующего омыления карбоэтоксигруппы было превращено в карбоновую кислоту 7 (схема 2). Декарбоксилированием карбоновой кислоты 7 при кипячении в хинолине с хромитом меди был синтезирован 4,11-дипропокси-2-метилантра[2,3-й]фуран-5,10-дион 8. Пропоксигруппы в антрафуране 8 могут быть в мягких условиях замещены на остатки первичных аминов: так, при нагревании с этилендиамином при 50-60ОС в течение 1.5 часов из него образуется 4,11-бис[(2-аминоэтил)амино]-2-метилантра[2,3-й]фуран-5,10-дион 9 с выходом 61%. Аналогично, реакцией антрафурана 8 с рядом производных этилендиамина, синтезированы соответствующие производные 4,11-диамино-2-метилантра[2,3-й]фуран-5,10-диона 10 -12, содержащие в боковой цепи первичные и вторичные аминогруппы. Изучение
антипролиферативной активности антра[2,3-й]фуран-5,10-дионов 4, 5, 9 - 12 в сравнении с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином показало, что эти соединения в субмикромолярных концентрациях ингибируют рост клеток человеческой лейкемии К562 (таблица). Наиболее активные антра[2,3-й]фуран-5,10-дионы - 4,11-дигидрокси-2-метил-3-[(1-пипиперазинил) карбонил]антра[2,3-й]фуран-5,10-дион (5) и
4,11-бис{[2-(диметиламино)этил]амино}-2-метил антра[2,3-й]фуран-5,10-дион (12) оказались близки по цитотоксическим свойствам к препарату сравнения - доксорубицину.
Таблица 1. Антипролиферативная ативность (IC50*) производных антра[2,3-А]фуран-5,10-диона
для клеток человеческой лейкемии К562
Соединение 4 10 11 12 доксорубицин
IC50, цМ 2.0±0.3 0.17±0.06 0.9±0.2 0.7±0.2 1.5±0.2 0.15±0.07 0.11±0.04
Кроме того, цитотоксичность антрафуранов 4, 5 и 12 была изучена на клетках карциномы кишечника линии HCT 116. Производное пиперазина 4 (IC50 = 6.8±0.9 цМ) и производное ^^диметилэтилендиамина 12 (IC50 = 4.8±0.6 цМ) оказались примерно в 10 раз менее активны, чем доксорубицин (IC50 = 0.5±0.3 цМ), в то время как производное N-метилпиперазина оказалось не активно в концентрация менее 50 цМ. Таким образом, структура и расположение фармакофорных групп связанных с ядром антра[2,3-й]фуран-5,10-диона оказывают существенное влияние на цитотоксические свойства соединений.
Полученные результаты указывают на перспективность дальнейшего синтеза производных антра[2,3-й]фуран-5,10-диона и изучения биологических свойств полученных соединений и, прежде всего, цитотоксических свойств в отношении опухолевых клеток с различными механизмами множественной лекарственной устойчивости и противоопухолевой активности в тестах in vivo.
Список литературы
1. Гаузе, Г.Ф.Противоопухолевые антибиотики/ Г.Ф.Гаузе, Ю.В.Дудник. - М.: Медицина., 1987 - 210 с.
2. Townsend, C.A., Isomura, Y., Davis, S., Hodge, J. Tetrahedron 1989, 45 (8), 2263 - 2276.
3. Щекотихин, А.Е. / А.Е.Щекотихин, Е.К.Шевцова, В.Ф Травень. ЖОрХ, 2007 (в печати).
4. Shchekotikhin A. E., Shtil A. A., Luzikov Y. N., Bobrysheva T. V., Buyanov V. N., Preobrazhenskaya M. N. Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2005, 13 (6), 2285 - 2291.
5. Горелик М. В., Мишина Е. В., ЖОрХ, 1983, 19 (10), 2185 - 2190.
* 1С50 - среднее (по результата трех экспериментов) значение концентрация препарата ингибирующая рост опухолевых клеток на 50%
