Новый метод синтеза 4,11-диметоксиантра[2,3-b]фуран-5,10-диона Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.753

А. С. Тихомиров1, 2, А. Е. Щекотихин1 2

1 Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

2 ФГБУ «НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе» РАМН, Москва, Россия

НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА 4,11-ДИМЕТОКСИАНТРА[2,3-£]ФУРАН-

5,10-ДИОНА

Разработан новый метод синтеза 4,11-диметоксиантра[2,3-й]фуран-5,10-диона. Аннелирование фуранового ядра проведено внутримолекулярной циклизацией 2-(1,4-диметокси-3-хлорантрацен-2-ил)-3-оксопропионата в присутствии оснований.

The new method of synthesis of 4,11-dimethoxyanthra[2,3-i]furan-5,10-dione has been developed. The annelation of furan core is based on the intermolecular cyclization of methyl 2-(3-chloro-1,4-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl)-3-oxopropanoate in the presence of bases.

Линейные антрафурандионы перспективны для поиска потенциальных химиотерапевтических веществ. Так, недавно в ряду производных 4Д1-диаминоантра[2,3-6]фуран-5,10-диона получены высокоактивные ингибиторы топоизомеразы I, способные ингибировать рост резистентных опухолевых клеток [1]. Для дальнейшего исследования связи структура-активность этого класса соединений был разработан метод синтеза 4,П-диметоксиантра[2,3-6]фуран-5,10-диона [2], однако, многостадийность схемы и низкий выход целевого соединения (<5%) затрудняет исследование его производных. Поэтому представляется целесообразным поиск нового, более эффективного способа получения 4,11-диметоксиантра[2,3 -6]фуран-5,10-диона.

Нами апробирована новая схема получения производных антра[2,3-6]фуран-5,10-диона, в основу которой был положен синтез эфиров бензофуран-3-карбоновых кислот внутримолекулярной циклизацией эфиров

2-(о-галогенарил)формилуксусных кислот [3]. Поэтому первым этапомработы ставилось получение аналогичного эфира 2-(антрахинон-2-ил)формилуксусной кислоты, синтез которой можно осуществить модификацией 2-(3-хлорхинизанин-2-ил)уксусной кислоты З.Эта кислота впервые получена в две стадии М.В. Гореликом [4], однако, в работе не уточнена структура промежуточного продукта, образующегося на первой стадии при взаимодействии 2,3-дихлорхинизарина (1) с диэтилмалонатом.

OH

O OH

Cl EtO2CCH2CO2Et

-Cl K2CO3, ДМСО T

O OH 1

Обнаружено, что нагревание дихлорхинизарина 1 с диэтилмалонатом в присутствие К2СО3в ДМСО приводит к ранее неописанномуэтил 2,5-дигидрокси-6,11 -диоксо-4-хлорантра[ 1,2-6]фуран-3-карбоксилату (2).

Обработка ангулярного антрафурандиона 2 серной кислотой при 60°С по методу [4] вызывает расщепление гетероциклического ядра и в результате последующего декарбоксилирования и гидролиза карбоэтоксигруппы

приводит к 2-(1,4-дигидрокси-9,10-диоксо-3-хлорантрацен-2-ил)уксусной кислоте (3) с высоким выходом.

O OH O OH

2

С02н Ме0н

С02Ме

неї

А

о он

4 (77%)

О он

3 (86%)

Этерификацией кислоты 3 по методу Фишера (МеОН/НС1) получен метиловый эфир 2-(1,4-дигидрокси-9,10-диоксо-3-хлорантрацен-2-ил)уксусной кислоты (4). Алкилированием гидроксигрупп (антрахинон-2-ил)уксусного эфира 4метилиодидом в присутствии К2СО3 в NN диметилацетамиде (ДМАА) получен метиловый эфир 2-(1,4-диметокси-9,10-диоксо-3-хлорантрацен-2-ил)уксусной кислоты (5).

О ОМе

С02Ме

ДМАА о ОМе

5 (60%)

Сложноэфирная конденсация Кляйзена эфира 5 с метилформиатом приводит к продукту формилирования по активированной метиленовой группе 6. Наибольший выход целевого метил 2-(1,4-диметокси-9,10-диоксо-

3-хлорантрацен-2-ил)-3-оксопропионата (6) получен при проведении реакции в метилформиате в присутствии десятикратного избытка №Н [3].

Формилуксусный эфир 6 является ключевым полупродуктом для аннелирования фуранового цикла к антрахиноновому хромофору. Так, целевая циклизация при нагревании эфира 6 с основаниями (№2С03, К2С03) в ДМАА приводит к метиловому эфиру 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-6]фуран-3-карбоновой кислоты (7) с умеренным выходом.

ОМе С02Ме

н

о

ОМе

ДМАА

Си1

0 0Ме 0

ч

'0

0 0Ме

7 (35%)

-ОМе

В отличие от 2-алкильных антра[2,3-6]фурандиона 7 нам

сложноэфирную группу трансформировать в

аналогов [5] не удалось

соответствующую кислоту в условиях щелочного гидролиза. Так, при обработке эфира 7 щелочью в метаноле в мягких условиях полученпродукт раскрытия фуранового ядра 8. Обнаруженная низкая устойчивость гетероциклического ядра к основаниям, объясняет низкий выход эфира антрафуран-3-карбоновой кислоты 7 на стадии циклизации, протекающей в присутствии оснований. Целевую 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-6]фуран-3-карбоновую кислоту (9) удалось получить кислотным гидролизом, кипячением эфира 7 в уксусной кислоте в присутствии НС1.

4

Ыа2С03

6

MeOH

Декарбоксилированием кислоты 9 по методу [5] нагреванием в хинолине в присутствии хромита меди получен 4Д1-диметоксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дион (10), однако, его выход не превышает 5%. Низкий выход целевого соединения, также, возможно, связан низкой устойчивостью гетероцикла производных 2-незамещенной антра[2,3-6]фуран-3-карбоновой кислоты в основных условиях реакции.

9 10 (5%)

Строение всех ранее неизвестных соединений 2-9 подтверждено методами ЯМР и масс-спектрометрии высокого разрешения.

Таким образом, разработана новая схема синтеза антра[2,3-6]фуран-

5,10-диона 10, имеющая на 3 стадии меньше, чем описанная ранее [2], однако, выход целевого соединения существенно, ниже. Это, вероятно, связано с обнаруженной низкой устойчивостью гетероцикла в производных антрафуран-3-карбоновой кислоты 9 к действию оснований.

Библиографический список:

l.ShchekotikhinA. Thefirstseriesof 4,11-bis[(2-aminoethyl)amino]anthra[2,3-b]furan-5,10-diones: Synthesisandanti-proliferativecharacteristics// A.

Shchekotikhin, V. Glazunova, L. Dezhenkova, E. Shevtsova, V. Traven, A. Shtil, M. Preobrazhenskaya. J. Eur. Med. Chem.-2011.-Vol. 46 (1).-423-428 PP.

2. ТихомировА.С. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. Синтез фуранохинизарина и его новых производных / А. С. Тихомиров, А. Е. Ще-котихин, Ю. H. Лузиков, А. М. Королев, М. Н. Преображенская.// Химия гетероцик.соединений.-2011.-№10.-С. 1464-1470.

3.Karchava A. A simple and practical synthesis of methyl benzo[b]furan-carboxylates / F. S. Melkonyan, N. E. Golanstov, A. V. Karchava // Heterocycles.-2008.-Vol. 75 (12).-2973-2980 PP.

4.Горелик М.В. Взаимодействие 1,4-диоксиантрахинонов с анионами CH-кислот / М. В. Горелик, Е. В. Мишина // ЖОрХ.-1983.-т.19, №3.-С.607-615.

5. Щекотихин А.Е. Синтез и флуоресцентные свойства производных ан-тра[2,3-6]фуран-5,10-диона / А. Е. Щекотихин, Е. К. Шевцова, В. Ф. Травень // Ж0рХ.-2007.-С. 1687-1685.

H2O, NaOH

8