CC BY
30
ний NO2 группы, наблюдаются полоса валентных колебаний при 3300 см-1 КИ группы и две интенсивные полосы при 1620 см-1 и1710 см-1, характерные для валентных колебаний С=0 группы. В электронном спектре наблюдается смещение максимума полосы поглощения в длинноволновую область спектра по сравнению с максимумом полосы поглощения в спектре этилового эфира 2-(2-нитро-4-карбоксифенил)-оксобутановой кислоты (VIII). В масс-спектре присутствует пик молекулярного иона ш^:247.
O
и
ОИз-О-
♦ O
_,0-002ИБ
O
Na
+
O
II
O^-O^
O II
- C-OC2H
2Б
CH
NO
2
COOH
VIII
1)
NH2-NH2
Ni-Re
2) NaHSOз NaOH
HOOO4
O-OO2H5
2Б
^з
И
O
O
OH
NO
OOOOH,
IX
1)
Ni-Re
2) Sn, HOI
O
Схема 2.
ОИзО-С з ^
O
■OH,
O
X XI
Для получения метилового эфира 2-метил-3-(этоксиоксометил)индол-6-карбо-новой кислоты (XI) также были использованы два различных восстановителя - гидразин-гидрат на никелевом катализаторе и гранулированное олово в кислой среде. В первом случае выход продукта был значительно выше. Полученный продукт (XI) был охарактеризован спектральными данными.
O^-O
C-OC2H5
nh2-nh2
C-oc2h5
УДК 547.772.2+541.144
В.Ф. Травень, И.В. Иванов, И.В. Воеводина, А.В. Манаев
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
НОВЫЙ МЕТОД ФОТОАРОМАТИЗАЦИИ АРИЛ(ГЕТАРИЛ)-ПИРАЗОЛИНОВ
4-Hydroxy-3-pyrazolinylcoumarins undergo quantitative photooxidation into pyrazolyl-derivatives under illumination by visible light at room temperature in carbon tetrachloride solution.
Количественное фотоокисление 4-гидрокси-3-пиразолинил кумаринов в пиразолил производные под облучением видимым светом при комнатной температуре в четыреххлористом углероде.
Дигидроазолы окисляют до азолов, как правило, с применением солей тяжелых металлов (Сг, Мп) с выходом 50-70% [1]. Мы установили возможность количественной фотоароматизации 4-гидрокси-3-пиразолинилкумаринов без применения неорганических окислителей.
где Я = Н(а) , ОСНз(Ь), СНз(с), Б(ф, NO2(f)
Мы обнаружили, что электроннй спектр поглощения соединения 1а, растворенного в СС14 под действием видимого света быстро изменяется (Рис. 1). Сравнение спектральных изменений на рис. 1 и 2 показывает, что фотопревращение не может быть объяснено изомеризационными превращениями между 1,гидрокси- и 1,кето-формами.
Оказалось, что обнаруженное фотоиндуцированное превращение соединения 1а является не обратимым. Изменения в спектре 1Н ЯМР раствора соединения 1а показали, что речь идет об окислении исходного пиразолинил-производного в пиразолил-произ-водное. В спектрах это проявляется в виде исчезновения мультиплетов протонов пиразо-лина (1-Н и 2-Н) и появлении синглета от протона пиразолона 2а (1’-Н) (Рис. 3). Спектр полученного соединения 2а полностью совпадает со спектром пиразолил-производного, полученного окислением соединения 1а бихроматом натрия.
Рис. 1 электронные спектры поглощения соединения 1а до (1) и после облучения (2-7)
на протяжении двух часов.
Рис. 2 электронные спектры поглощения соединения 1а в неполярном (СС14, 1) и полярном (ДМФА, 5) растворителях и в их смесях (2-4).
Продувание раствора пиразолина в СС14 аргоном и воздухом, привело к практически одинаковому снижению скорости окисления. Было предположено, что в реакции принимает участие не кислород растворенный в четыреххлористом углероде, а сам растворитель [2,3].
При одинаковой концентрации и одинаковых условиях облучения скорость реакции сильно зависит от растворителя. Для концентрации 4,5*10-5М в СС14 окисление прошло
за 1 час, в хлороформе изменения стали заметны через несколько дней, а в спирте изменения не наблюдались даже после добавления в систему небольшого количества (12%) СС14. Для проверки влияния таутомерных превращений на возможность протекания, а так же возможности участия в окислении растворителя были синтезированы пиразо-лины, неспособные к таутомерии в принятых условиях (1,3,5-трифенил-2-пиразолин (3), 1,5-дифенил-3-стирил-2-пиразолин (4)). По ним можно установить, что является причиной отсутствия реакции в спирте: наличие кето-формы или отсутствие четыреххлористого углерода, или обе сразу.
6.0 5.5 5.0
СЛетса15Ш(цт)
440 460
I, пт
Рис. 3 1Н ЯМР спектры соединения 1а до и после
облучения видимым светом спектры 1 и 2 соответственно; 1Н ЯМР соединения 2а полученного окислением бихроматом натрия - спектр 3.
Растворитель СС14.
Рис. 4 Спектры соединения 4 в спирте с добавлением 2% СС14 до (1) и после облучения видимым
светом в течение трех часов(2-7).
Облучение в четыреххлористом углероде соединений 3 и 4 привело к результатам аналогичным 1а. Облучение в этаноле не привело к каким-либо изменениям. После добавления к этому раствору 2% СС14 привело к окислению соединений 3 и 4 на 85% за три часа (Рис. 4). Отсюда мы заключили, что при облучении в реакции принимает участие СС14. В случае производных 4-гидрокси-кумаринов ароматизация не идет из-за наличия в спирте кето-формы.
Фотоокисление 1а проходит практически количественно и в мягких условиях при концентрациях около 3 ммоль/л. Аналогичному превращению подвергаются и другие пиразолинилкумарины 1. Скорость окисления зависит от заместителя Я (и уменьшается в ряду ОСИз, СН3, Б, Н ,N02). В таблице 1 приведены относительные константы скорости реакции.
Таблица 1. Относительные константы скоростей фотоокисления для разных заместителей
Я ОСНз СНз Б Н N02
Кагн 2.29 2.07 1.13 1 0.01
В результате проделанной работы был изучен процесс фотоокисления различных пиразолинов в производные пиразола в СС14, влияние на процесс строения субстрата и растворителя. Электронные спектры поглощения записаны на спектрометре АРЕЬ РБ-303ИУ в полярных (этанол, ДМФА) и неполярных (СС14, хлороформ) растворителях. Спектры ЯМР 1Н - на спектрометре Бгцкег WP 200-БУ (200МГц) в хлороформе-Б1, ДМСО-Об и СС14 (в ампулу с образцом был опущен запаянный капилляр с ацетоном-Б6).
Список литературы
1. Katritzky A.R., Pozharsii A.F. Handbook of Heterocyclic Chemistry.-Pergamon,2000.- 427 p.
2. Панов,В.Б. Цепной свободнорадикальный механизм дегидроароматизации 4Н-пира-нов четыреххлористым углеродом/ В.Б.Панов, М.В.Нехорошев, О.Ю.Охлобыстин// ДАН, 249(3), 1979. - С.622.
3. Mei-Zhong Jin, Li Yang, Long-Min Wu, You-Cheng Liu, Zhong-Li Liu, Chem. Commun. 1198, 2451-2452.
УДК 547.753
Е.К. Шевцова, А.Е. Щекотихин, Л.Г. Деженкова, А.А. Штиль, В.Ф. Травень
Российский химико - технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия Научно исследовательский институт по изысканию антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, Москва, Россия
ПОИСК ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ В РЯДУ АНТРА [2,3-b] ФУРАН-5,10-ДИОНА
Aiming at the design of cytotoxic derivatives of anthra[2,3-b]furan-5,10-dione some methods of modification of ethyl 4,11-dihydroxy-2-methylanthra[2,3-b]furan-5,10-dione-3-carboxylate was developed. The most potent new compounds, 4,11-dihydroxy-2-methyl-3-[(1-piperazinyl)carbonyl]anthra[2,3-b]furan-5,10-dione (5) and 4,11-bis{[(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methylanthra[2,3-b]furan-5,10-dione (12) demonstrated antiproliferative properties (leukemia K562) closely to the reference drug - anthracycline antibiotic doxorubicin.
С целью поиска цитотоксических соединений в ряду антра[2,3-Ь]фуран-5,10-диона разработаны некоторые методы модификации этил-4,11-дигидрокси-2-метилантра[2,3-й]фуран-5,10-дион-3-карбокси-лата. Наиболее активные производные - 4,11-дигидрокси-2-метил-3-[(1-пипиперази-нил)карбонил]антра[2,3-й]фуран-5,10-дион (5) и 4,11-бис{[2-(диметиламино)этил]амино}-2-метилан-тра[2,3-й]фуран-5,10-дион (12) по антипролиферативным свойствам (лейкемия К562) оказались близки к препарату сравнения антрациклиновому антибиотику - доксорубицину.
Производные антрахинона и 5,12-нафтаценхинона широко используются не только в различных областях химии и химической технологии, но и в медицине. Так, антибиотики антрациклины и тетраценомицины, являющиеся производными 5,12-наф-таценхинона, и ряд синтетических аналогов, относящихся к производным антрахинона, обладают цитотоксическими свойствами и некоторые из них (доксорубицин и рубоми-цин) нашли применение в клинической практике для химиотерапии онкологических заболеваний. Основой высокой биологической активности этих соединений является интеркаляция антрахинонового фрагмента хромофора в клеточную ДНК, приводящая к ингибированию матричных функций нуклеиновых кислот и, как следствие, ингибированию пролиферации клеток [1]. Использование препаратов этого класса ограничивается высокой токсичностью (прежде всего кардиотоксичностью) и развитием множественной лекарственной устойчивости в опухолевых клетках, что стимулирует поиск их новых полусинтетических производных и синтетических аналогов с улучшенными химиотерапевтическими свойствами.
В ряду производных антра[2,3-6]фуран-5,10-диона, фуранового аналога 5,12-наф-таценхинона, обнаружены высокотоксичные соединения, являющиеся предшественниками в процессе биосинтеза афлатоксинов, продуцируемых Aspergillus flavus [2]. Однако целенаправленного синтеза веществ с антипролиферативными свойствами до недавнего времени не проводилось. Ранее нами были разработаны некоторые методы функциона-лизации производных антра[2,3-й]фуран-5,10-диона [3], поэтому мы рассмотрели воз-
