CC BY
35
УДК 547.775, 547.728.1
А. Е. Рубцов, В. В. Залесов
Синтез биологически активных соединений на основе продуктов превращений 4-амино-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-она
Пермский государственный университет 614990, г. Пермь, Букирева, 15, тел. (342)239-63-01, e-mail: [email protected]
A. E. Rubtsov, V. V. Zalesov Synthesis of biological active compounds on base on transformation of 4-amino-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydropyrazole-3-one
Perm State University
15, ul. Bukireva, 614990, Perm, Ruissia, Ph.:. +7(342)2396401, e-mail: [email protected]
Изучены реакции 4-амино-1,5-диметил-2-фе-нил-1,2-дигидропиразол-3-она с 2-(2-оксифе-нил)-2-оксоэтановой кислотой и бензо[Ь]фуран-2,3-дионом, приводящие к неописанным ранее производным 4-амино-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-она.
Ключевые слова: амиды; 4-амино-1,5-диме-тил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он; анилы; бензо[Ь]фуран-2,3-дион; биологическая активность; 3-имино-3Н-бензо[Ь]фуран-2-он; 2-(2-ок-сифенил)-2-оксоэтановая кислота.
В литературе имеется ограниченное число работ по превращениям 2-(2-оксифенил)-2-ок-соэтановой (о-гидроксифенилглиоксалевой) кислоты и бензо[Ь]фуран-2,3-диона (кумаран-диона) в реакциях с аминосоединениями. Так, в работах 1 2 описан синтез 3-фенилгидразоно-3Н-бензо[Ь]фуран-2-она 2, 5-метил-3-фенил-гидразоно-3Н-бензо[Ь]фуран-2-она 1 и 5-ме-тил-3-бензоилфенилгидразоно-3Н-бензо[Ь]фуран-2-она 1 внутримолекулярной циклизацией соответствующих 2-иминопроиз-водных о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты.
Известна серия работ А. Б. Томчина с соавторами 2-6, посвященная синтезу и изучению химических превращений 3-семикарбазидо-2 и 3-тиосемикарбазидо-3Н-бензо[Ь]фуран-2-онов 2-6.
Иминопроизводные о-гидроксифенилгли-оксалевой кислоты циклизуют при кипячении соответственно в ледяной уксусной 2 или концентрированной соляной кислотах 4-6. Попытка синтеза 3-тиосемикарбазидо-3Н-бензо [Ь]фуран-2-она взаимодействием непосредственно бензо[Ь]фуран-2,3-диона с тиосеми-карбазином в водной среде завершается обра-
Дата поступления 12,01,09
Reactions of 4-amino-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydropyrazole-3-one with 2-(2-oxyphenyl)-2-oxoethane acid and benzo[b]furan-2,3-dione led to the formation of earlier not described 4-amino-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydropyrazole-3-one derivatives were studied.
Key words: 2-(2-oxyphenyl)-2-oxoethane acid; benzo[b]furan-2,3-dione; 4-amino-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydropyrazole-3-one; anils; amides; 3-imino-3H-benzo[b]furan-2-one; biological activity.
зованием преимущественно тиосемикарбазида о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты 7.
В литературе отсутствует материал, посвященный изучению взаимодействия о-гидро-ксифенилглиоксалевой кислоты и кумарандио-на с гетероциклическими аминами, а также отсутствуют данные о биологической активности ранее полученных производных о-гидроксифе-нилглиоксалевой кислоты и кумарандиона. В этой связи нами предпринята попытка изучить поведение о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты (1), и ее производных в реакции с гетероциклическим амином — 4-амино-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-оном(4-аминоантипирином), являющимся базовым гетероциклом ряда ненаркотических анальгетиков 8.
Нами изучено взаимодействие кислоты 1 и кумарандиона 2 с 4-аминоантипирином и установлено, что при взаимодействии эквимолекулярных количеств кислоты 1 и 4-амино-антипирина в растворе этанола образуется ^(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-гидроксифенил)-2-ок-соэтановая кислота (3).
O
OH
OH
(Ac)2O -H2O
X O
Me Me J
H >-ph
O OH
OH
Ph I
M^ „NN O Me
Cö^O
H2NAnt
ГУY
O
OH
O
INJ n
O
Me
OHO
Me
N N
•Ph
N—Ant
NHAnt
Ant=
\
Me
O N N Me N
Ph
В ИК-спектре соединения 3 присутствует полоса валентных колебаний карбоксильной группы в области 1745 см-1 и группа полос в области 1630-1560 см-1 характерных для С=О (пиразолона), С=N и С=С связей. В спектре ЯМР 1Н соединения 3 присутствуют синглеты протонов метильных групп при 2.45 и 3.21 м.д., группа сигналов ароматических протонов в области 6.8-7.6 м.д. и уширенный синглет фенольного гидроксила при 13.4 м.д. Сигнал протона карбоксильной группы обнаружить не удается, по-видимому, вследствие его значительного уширения.
Кумарандион 2 под действием 4-аминоан-типирина в среде инертного апротонного растворителя дециклизуется с образованием ^(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-гидроксифенил)-2-ок-соацетамида (4).
В ИК-спектре амида 4 присутствует полоса поглощения в области 3210 см-1, характерная для NH-группы, и три полосы поглощения в области 1685, 1663, 1635 см-1, характерные для валентных колебаний карбонильных групп. В ЯМР 1Н амида 4 наблюдается синглет фенольного гидроксила при 10.91 м.д. синглет протона NH-группы при 9.92 н.м., группа сигналов ароматических протонов и синглеты протонов метильных групп гетеро-цикла.
В масс-спектре соединения 4 присутствует пик молекулярного иона с m/z 351 [M+] и интенсивностью 9%, а также пики фрагментных ионов [m/z (относительная интенсивность, % )]: 333 (2) [M-H2O]+, 230 (100) [M-HOC6H4CO]+, 202 (10) [NHAnt]+, 121 (55) [OHC6H4COCO]+, 93 (20) [(C6H4OH]+,
1
4
3
6
77 (15) [C6Hs]+, что не противоречит предлагаемой структуре.
При нагревании кислоты 3 в среде уксусного ангидрида при температуре 70 оС происходит образование 1,5-диметил-4-(2-оксобен-зофуран-3-илиденамино)-2-фенил-1,2-дигид-ропиразол-3-она (5).
В ИК-спектре соединения 5 присутствует полоса поглощения в области 1820 см-1, характерная для валентных колебаний лактонного карбонила фуранового цикла и полоса поглощения лактамного карбонила в области 1653 см-1.
1,5-Диметил-4-(2-оксобензофуран-3-или-денамино)-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он 5 взаимодействует с 4-аминоантипирином в среде инертных апротонных растворителей с образованием ^(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-2-(2-гидроксифенил)-ацетамида ( 6 ).
В ИК-спектрах соединения 6 присутствует полоса поглощения в области 3200 см-1, характерная для NH-группы, полоса поглощения в области 1700 см-1, характерная для валентных колебаний амидного карбонила и две полосы поглощения лактамных карбонильных групп гетероциклов в области 1653, 1632 см-1.
Амид 6 был также получен при взаимодействии амида 4 с 4-аминоантипирином.
Соединения 3, 4, 6 были испытаны на наличие противовоспалительной и анальгетичес-кой активности. Предварительные испытания показали, что все соединения обладают аналь-гетической активностью, сравнимой с активностью анальгина, а их противовоспалительная активность существенно ниже, чем у препарата сравнения - ортофена.
Экспериментальная часть
ИК-спектры записаны на приборе ФСМ-1201, UR-20 для пасты в вазелиновом масле и в таблетках KBr. Спектры ЯМР 1Н записаны на приборе Bruker DRX500 (SF = 500.13 MHz) в ДМСО^б, внутренний стандарт - ГМДС. Масс-спектры получили на приборе MX-1310 при токе эмиссии 1000 мА, энергии ионизирующих электронов 70 эВ, температуре испарителя 120 оС, температуре источника 200 оС. Химическую чистоту соединений и окончание реакции контролировали методом ТСХ на пластинах «Silufol 254UV» в системе эфир-бензол-ацетон, 10 : 9 : 1. Температуры плавления (разложения) определяли на приборе
ПТП-2. Данные элементного анализа соединений соответствуют расчетным.
(2-Гидроксифенил)-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-или-мино)-этановая кислота (3).
Смесь 1.66 г (0.01 моль) о-гидроксифе-нилглиоксалевой кислоты 1 и 1.93 г (0.01 моль) 4-аминоантипирина в 40 мл этанола выдерживали сутки при -2-0 оС. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из этанола. 1пл = 156-158 оС, выход 2.5 г (89%).
N-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-2-(2-гидрокси-фенил)-2-оксоацетамид (4).
Смесь 1.48 г (0.01 моль) кумарандиона 2 и 2.03 г (0.01 моль) 4-аминоантипирина в 40 мл безводного хлороформа выдерживали сутки при 20-25 оС. Раствор упарили и остаток перекристаллизовали из ацетонитрила. 1пл = 218-219 оС, выход 3.23 г (92%)
1,5-Диметил-4-(2-оксобензофуран-3-илиденамино)-2-фенил-1,2-дигидропира-зол-3-он (5)
3.41 г (0.01 моль) кислоты 3 в уксусном ангидриде (8 мл) нагревали при 70 оС в течение 1 ч. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывали, промывали безводным эфиром и перекристаллизовали из безводного бензола. ^ = 180-181 оС, выход 2.46 г (75 %).
N-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-2-(1,5-диме-тил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-илимино)-2-(2-гидроксифенил) ацетамид (6)
Способ А. Смесь 3.21 г (0.01 моль) соединения 5 и 1.93 г (0.01 моль) 4-аминоантипири-на нагревали в 40 мл безводного толуола в течение 3 часов, упаривали до твердой смолы и перекристаллизовывали из ацетонитрила. ^ = 226-227 оС, выход 4.26 г (83%).
Способ Б. Смесь 3.41 г (0.01 моль) соединения 4 и 2.03 г (0.01 моль) 4-аминоантипири-на в 40 мл этанола выдерживали при 20-25 оС в течение суток, после чего осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 75%.
Литература
1. K. Auwers // Lieb. Ann. Chem.- 1911. № 381.- С. 265.
2. Томчин А. Б., Иоффе И. С., Русаков Е. А. / ЖОрХ.- 1974.- Т. 10, вып. 3.- С. 604.
3. Томчин А. Б., Иоффе И. С., Русаков Е. А. / ЖОрХ.- 1972.- Т. 8, вып.7.- С. 1533.
4. Томчин А.Б., Иоффе И.С., Русаков Е.А. / ЖОХ.- 1971.- Т. 41, вып. 8.- С. 1791.
5. Томчин А. Б., Иоффе И. С., Брызжева Т. Л. / / ЖОХ.- 1971.- Т. 41, вып. 8.- С. 1797.
6. Томчин А. Б., Иоффе И. С., Русаков Е. А. // ЖОрХ.- 1972.- Т. 8, вып. 6.- С. 1295.
7. ИипН С., СоШпо F. // Farmaco, Е^ Б«.-1969.- № 24.- Р. 577.
8. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т.1.- Харьков: Торсинг, 1997.- С. 160-161.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 08-03-00488а)
