CC BY
19
Известия ТСХА, выпуск 3, 2007 год
УДК 547.859
СИНТЕЗ ПОТЕНЦИАЛЬНО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДОПИРИМИДИНА
А.Ю. КУЗНЕЦОВ, к.х.н.; С.В. ЧАПЫШЕВ, д.х.н.; Н.Л. НАМ, к.х.н.
(Кафедра органической химии)
С целью выхода к новым биологически активным соединениям разработан метод синтеза производных тетрагидропиридопиримидинов.
Являясь структурными аналогами фолиевой кислоты, пиридоВДпирими-дины эффективно ингибируют дегид-рофолатредуктазу, подавляя рост многих видов патогенных микроорганизмов (Pneumocystis carnii, Toxoplasma gondii, Parasitic protozoa и др.). Огромный интерес пиридоВДпиримидины привлекли к себе в последние годы как селективные ингибиторы протеинки-наз. В настоящее время многие из этих соединений проходят последние стадии клинических испытаний в качестве противоопухолевых препаратов для лечения всех основных видов злокачественных опухолей [5-8].
Особый интерес представляют производные тетрагидропиридо^пири-мидинов, имеющие заместители у насыщенного атома азота. Среди соединений этого класса обнаружены вещества обладающие высокой противо-тромботической, противоопухолевой, церебральной активностью, а также антагонисты а — адренорецепторов. При этом направление и эффективность биологического действия тетра-гидропиридо^пиримидинов во многом зависит от заместителей в их гетероциклическом ядре. Поэтому разработка новых универсальных методов синтеза тетраги дропиридоВД пиримидинов является актуальной проблемой.
Эффективность биологического действия пиридо[3,4^]пиримидинов во многом зависит от заместителей в их пири-допиримидиновом ядре. В предыдущих
работах мы сообщили о синтезе различных производных. 5,6,7,8-тетрагид-ропиридо[3,4-с£]пиримидина, получаемых реакциями конденсации 1-бен-зил-З-оксопиперидин-4-этилкарбокси-лата (1) с морфолин-, пирролидин- и пиридинзамещенными карбоксамидина-ми [1-3]. В настоящей работе нами изучены конденсация кетоэфира 1 с метил-карбоксамидином 2 и последующие реакции образующегося 7-бензил-2-ме-тил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-она 3 с трифторметан-сульфоновым ангидридом и аминами.
Пиридо[3,4^]пиримидины проявляют широкий спектр биологической активности, в частности, полностью подавляют рост многих видов злокачественных опухолей [5-8]. Эффективность биологического действия пиридо[3,4^]-пиримидинов во многом зависит от заместителей в их пиридопиримиди-новом ядре. В предыдущих работах мы сообщили о синтезе различных производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]-пиримидина, получаемых реакциями конденсации 1-бензил-З-оксопипери-
дин-4-этилкарбоксилата (1) с морфо-лин-, пирролидин- и пиридинзамещен-ными карбоксамидинами [1—3]. В настоящей работе нами изучены конденсация кетоэфира 1 с метилкарбокса-мидином 2 и последующие реакции образующегося 7-бензил-2-метил-5,6,
7,8-тетрагидро-ЗН-пиридо[3,4^]-пири-мидин-4-она 3 с трифторметансульфо-новым ангидридом и аминами.
Кипячение спиртового раствора ке-тоэфира 1 с эквимолярным количеством амидина 2 в присутствии трех эквивалентов этилата натрия в течение 3 ч приводило к образованию нового соединения. Согласно данным элементного анализа, ИК, ПМР спектроскопии и масс-спектрометрии (табл. 1-3) образующимся соединением является 7-бен-зил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пи-ридо[3,4^]пиримидин-4-он (3), выход которых составил 78%.
Полученный пиридопиримидин 3 представляет собой перспективное исходное соединение для синтеза разно-
образных производных 2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]пиримиди-на. Так, ранее нами было показано [1, 3], что последовательные реакции подобных соединений с трифторметан-сульфоновым ангидридом и аминами позволяют получать с высоким выходом разнообразные 4-аминозамещенные
производные 5,6,7,8-тетрагидропири-
до[3,4^]пиримидина. С другой стороны, каталитическое гидрирование и последующее алкилирование таких соединений по положению 7 пиридопиримиди-нового ядра может использоваться для синтеза различных 7-арилметилзаме-
щенных производных 5,6,7,8-тетрагид-ропиридо[3,4-d]пиримидина [2]. В настоящей работе нами были изучены реакции соединения 3 с трифторметансуль-фоновым ангидридом и аминами.
Реакцию соединения 3 с трифтор-метансульфоновым ангидридом проводили в пиридине при —20°С, получая трифлатное производное 4 с выходом 90%. Данное соединение легко взаи-
модействовало с аминами, образуя аминопиридопиримидины 6а^ с выходом 71-77%.
Состав и строение новых соединений 6а^ подтверждены данными элементного анализа, ИК, ПМР спектроскопии и масс-спектрометрии (см. табл. 1-3). Общими в спектрах ПМР всех соединений 6а^ являются сигналы метилено-вых протонов пиперидинового цикла
Таблица 1
Характеристики соединений 3 и 6a-q
Соединение Брутто-формула Найдено Вычислено % Т. пл., °С Выход, %
С Н N
3
6а 6Ь 6с 6с1 бе 6f бд 6Ь 61 6] 6к 61 6т 6п 6о 6р 6я
С,5Н17М30
С2оН2бМ40 С21Н27М50
С25Нз5М5
С2бНз7М50
С25Н2эМ5
С21Н28М40 С21Н27М50 СгоН^Ив СггНз-^б С2зН27М7 СгоНгв^ С21НзоИ402 С2зН2бМ4 С24Н2вМ4 СгоНге^Огв
70.71 70,57 70,52 70,34
67.28
67.02 71.21 70,97 69.27 69,01 74,25 74,04 71.86 71,69 75.24
75.16
71.81 71,56 69.24 69,01 71,31 71,18 72,38
72.29 68.95 68,80 73.88
74.03 67,94 68,08
76.82 77,06
77.17 77,38 61,93 62,15
6.93
6.71 7,67 7,46 7,33 7,10 8,02 7,74
7.72 7,45 8.97 8,70 8.79 8,56 7,48 7,32 8,28 8,01 7.21 7,45 8.31 8,06 8,67 8,55 7,01 6,78 8,96 8,70 8,36 8,16 7,54 7,31 7.72 7,59 7,04 6,78
16.25 16,46
17.03
17.27 16.16 16,46
16.28 16,55
18.94 19,16 16.78
17.27 15.88 16,08
17.28 17,53 15,67 15,90 18.93 19,16 20.38 20,75
18.95 19,16
24.04 24,42 17,16 17,27
14.96 15,12 15,64 15,63 15,11 15,04 14,34 14,50
181-183
89-90 103-104 121-122 142-144 103-104 112-113 126-127 111-112
132-134
133-135 101-102 123-124
80-81 73-74 79-80 65-66 131-132
78 75
73
72
75
71
74
73
76
72
74 72
77
71
72 74 71
73
ИК и масс-спектры соединений 3 и 6a-q
Соединение
ИК спектр (КВг), г), см"
Масс-спектр, m/z (относительная интенсивность, %
За 3230 (NH), 1720 (C=0), 1610, 1590, 1575, 1540 (C=N, C=C) 255 (88) [M]+, 176 (35), 162 (100), 148 (8), 137(5)
6а 1610, 1590, 1580, 1545 (C=N, C=C) 324 (100) [M]+, 185 (5), 171 (10)
6Ь 1610, 1590, 1580, 1545 (C=N, C=C) 340 (100) [M]+, 247 (5), 185 (5)
6с 3470 (OH), 1610, 1590, 1580, 1540 (C=N, C=C) 338 (100) [Mf, 247 (5), 199 (5)
6d 3340, 3220 (NH), 1640, 1620 (C=0), 1610, 1585, 1570, 1540(C=N, C=C) 365 (100) [M]+, 274 (5)
бе 1610, 1590, 1580, 1545 (C=N, C=C) 405 (100) [Mf, 102 (15) 180 (35), 162 (15),
6f 1610, 1590, 1580, 1545 (C=N, C=C) 435 (100) [M]+
6д 1610, 1595, 1585, 1565, 1545, 1535 (C=N, C=C) 399(100) [M]+, 157 (30) 167 (5), 162 (15),
6h 3475 (OH), 1610, 1590, 1580, 1540 (C=N, C=C) 352 (100) [M]+, 261 (5), 176 (5)
6i 3350, 3230 (NH), 1650, 1615 (C=0), 1610, 1590, 1580, 1540 (C=N, C=C) 365(100) [M]+
6j 1610, 1590, 1580, 1545 (C=N, C=C) 337 (100) [M]+
6k 1610, 1590, 1580, 1540 (C=N, C=C) 365 (100) [Mf
61 1610, 1590, 1580, 1565, 1545 (C=N, C=C) 401 (100) [M]+
6m 1610, 1590, 1580, 1540 (C=N, C=C) 324 (100) [M]+, 242 (5), 231 (25)
6n 1610, 1590, 1580, 1540 (C=N, C=C) 371 (100) [M]+
6o 1610, 1600, 1590, 1580, 1565, 1540 (C=N, C=C) 358 (100) [M]+, 265(10), 175(15)
6p 1610, 1600, 1590, 1580, 1560, 1535 (C=N, C=C) 372 (100) [M]+, 279 (10), 267 (15), 184 (8), 175 (25)
6q 1610, 1590, 1575, 1535 (C=N, C=C), 1345 (S=0) 386 (100) [M]+
и бензильного фрагмента при 2,73 (4Н, с, 5-и 6-Н), 3,75 (2Н, с, 8-Н), и 3,35 м.д. (CH2Ph), а также сигналы протонов метальной группы при 2,35 м.д и пяти ароматических протонов фениль-ного кольца при 7,2-7,4 м.д. (табл. 3). Масс-спектры показывают (табл. 2), что соединения 3 и 6а^ довольно устойчивы к действию электронного удара и в большинстве случаев дают только пики молекулярных ионов на фоне небольшого числа фрагментарных ионов очень низкой (1/10 < 5%) интенсивности. При этом наличие в масс-спектрах соединений 3, 6е и 6g пиков фрагментарных ионов с массой m/z = 162 (I/I0 = 15-100%) указывает на то,
что одна из начальных стадий фрагментации данных соединений под действием электронного удара включает отщепление бензильного фрагмента и образование относительно стабильного иона протонированного 2-метилпи-ридо[3,4-й]пиримидин-4-она.
Проведенное исследование показало, что последовательные реакции 1 - бензил - 3 - оксопиперидин - 4 - этилкар-боксилата с метилкарбоксамидином, трифторметансульфоновым ангидри-
дом и аминами позволяют получать с хорошим выходом различные 4-ами-нозамещенные производные 7-бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пири-до[3^]пиримидин-4-она.
Спектры ПМР
соединений
3 и 6a-q
Соеди- 6, м.д. (ОМБО-с)«)
нение 5-СНг 6-СН2 8-СНг РИ-СНг Р11 СН3 МН
3 Сигналы протонов фрагмента МР?1[Ч2в соединениях бач}. 6а: 3,20 (4Н, м, МСН,), 3,62 (4Н, м, ОСН ); 6Ь: 2,65 (4Н, м, ЭСН ), 3,54 (4Н, м, ЫСН,); 6с: 1,35 (2Н, м, СН2), 1,75 (2Н, м, СН,), 2,98 (2Н, м, ЫСН,), 3,53 (1Н, м, СН), 3,60 (2Н, м, МСН.), 4,55 (1Н, д, Л = 8,5 Гц, ОН); 6(1: Г,54 (2Н, м, СН.), 1,73 (2Н, м, СН.), 2,32 (1Н, м, СН), 2,80 (2Н, м, МСН2), 3,70 (2Н, м, МСН2), 6,63 и 7,15 (2Н, м, МН2); бе: 1,40 (4Н, м, 2СН,), 1,50 (4Н, м, 2СН ), 1,70 (2Н, м, СН ), 2,40 (4Н, м, 2МСН ), 2,75 (ЗН, м, МСН и МСН2), 3,75 (2Н, м, МСН,); 61 1,05 (6Н, д, и = 7,5 Гц, 2СН,), 1,25 (2Н, м, СН,), 1,75 (2Н, м, СН,), 2,70 (7Н, м, МСН и31ЧСН,), 3,50 (2Н, м, ОСН), 3,75 (2Н, м, МСН ); 6д: 1,55 (2Н, м, СН ), 1,84 (2Н, м, 2СН ), 2,75 (1Н, м, МСН), 2,90 (2Н, м, ЫСН,), 3,75 (2Н, м, МСН,),
7.24 (2Н, Д, Л = 5 Гц, З'-Н и 5'-Н), 8,52 (2Н, д, «У = 5 Гц, 2'-Н и б'-Н); 6И: 1,1-1,75 (5Н, м, СН и 2СН,), 2,60 и 2,73 (2Н, м, МСНЛ 3,25 и 3,70 (2Н, м, МСН,), 3,60 (2Н, м, ОСН.), 4,45 (1Н, уш.с, ОН); 6г 1,40-1,90 (4Н, м, 2СН,), 2,30 (1Н, м, СН), 2,85 (2Н, м, МСН,), 3,95 (2Н, м, МСН,), 6,72 и 7,20 (2Н, м, МН,); 6у. 2,20 (ЗН, с, МСН,), 2,38 (4Н, м, 2МСН ), 3,25 (4Н, м, 2МСНГ); 6к: 0,95 (6Н, Д, Л = 7,5 Гц, 2СН3), 2,45 (4Н, м, 2МСН,), 2,65 (1Н, м, СН),
3.25 (4Н, м, 2КЮН2); 61: 3,30 (4Н, м, 2МСН ), 3,80 (4Н, м, 2МСН,), 6,75 (1Н, т, Л = 3 Гц, З'-Н), 8,42 (2Н, д, Л = 3 Гц, 2'-Н и 4'-Н); 6т: 0,85 (ЗН, т, J = 7,5 Гц, СН,), 1,20 (2Н, м, 7-СН,), 1,40 (2Н, м, Р-СН,), 2,95 (ЗН, с, ЫСН.), 3,25 (2Н, т, Л = 7,5 Гц, МСН,); 6п: 2,70 (4Н, дд, J= 7,5 и 12 Гц, 2МСН1), 3,18 (6Н, с, 20СН,), 3,35 (2Н, м, ОСН3), 3,60 (2Н, м, ОСН2); 6о: 2,90 (ЗН, с, МСН,), 4,60 (2Н, с, МСН2РЬ), 7,3 (5Н, м, Р11); 6р: 2,80 (2Н, т, Л = 7,5 Гц, МСН2), 2,95 (ЗН, с, МСН3), 3,50 (2Н, т, J = 7,5 Гц, МСН2), 7,15-7,30 (5Н, м, Р11); бд: 2,25 (2Н, м, 4'-СН,), 2,85 (ЗН, с, ЫСН ), 3,15 (2Н, м, 2'-СН ), 3,45 (2Н, м, 5'-СН2), 4,74 м.д. (1Н, м, МСН).
Экспериментальная часть
ИК спектры получены на приборе Specord М-80, спектры ПМР — на приборе Bruker АМХ-400 (400 МГц) с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры регистрировали на приборе Finnigan МАТ-90 при энергии ионизации 70 эВ. Для колоночной хроматографии использовали силикагель марки L40//100-Контроль за реакциями осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254.
В работе использовался кетоэфир 1 компании Acros. Метод получения амидина 2 описан в [4].
7-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагид-ро-ЗH-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-он (3). К перемешиваемому раствору NaOEt, полученному из 7,0 г (0,30 моль) № и 300 мл абсолютного этанола, добавляли небольшими порциями 14,2 г (0,15 моль) гидрохлорид амидина 2, а затем по каплям 35,5 г (0,148 моль) кетоэфир 1. Реакционную смесь кипятили в течение 3 ч, после чего растворитель отгоняли при пониженном
давлении и к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрохлорида аммония. Нерастворимый в водном растворе продукт отфильтровывали, промывали водой, метанолом, затем эфиром и сушили на воздухе.
4 - Амино- 7-бензил- 2 -метил- 5,6,7,8-тетраги дропирид о[ 3,4- d]пиримидины (6а^). К охлажденной до -20°С перемешиваемой суспензии 2,55 г (10 ммоль) соединения 3 в 50 мл пиридина добавляли по каплям 4,92 г (12 ммоль) триф-торметансульфонового ангидрида, после чего температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выливали в воду (500 мл). Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Высушенный осадок растворяли в 150 мл сухого диоксана. К раствору добавляли 4 г (30 ммоль) К2С03 и соответствующий амин (15 ммоль), и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего охлаждали и выливали в
воду (300 мл). Органический продукт экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над Na2S04 и хроматог-рафировали на короткой колонке. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток сушили на воздухе и прекристаллизовывали из этилаце-тата.
Свойства соединений 3 и ба-q приведены в табл. 1-3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кузнецов А.Ю., Холопов Ю.А., Ча-пышев С.В., Нам Н.Л. // Изв. ТСХА, 2006.
Вып. 2. — 2. Кузнецов А.Ю., Чапышев С.В., Нам H.JL // Изв. ТСХА, 2006. Вып. 3. — 3. Кузнецов А.Ю., Чапышев С.В., Нам H.JL. Ц Изв. ТСХА, 2006. Вып. 4. — 4. Вегпа-towitcz M.S., Wu Y., Matsueda G.R. // J. Org. Chem., 1992, 57 (13), 2497-2502. — 5. Bridges A.J. // Chem. Rev. 2001, 101 (8), 2541-2572. — 6. Daub H.,Specht K., Ullrich A. LL Nature Reviews, Drug Discov., 2004, 3 (2), 1001-1010. — 7. Rewcastle G.W., Denny W.A., Showwalter H.D.H. LL Current Organic Chemistry, 2000, 4 (7), 679-706. — 8. Wollein G., Troschute R. // J. Heterocycl. Chem., 2002, 39 (6), 1195-1200.
SUMMARY
Pursuing the aim to obtain new biologically active compounds, the synthesis of 4-aminosubstituted derivatives of 7-benzyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]-pyrimidine was developed.
