CC BY
20
химия
Известия ТСХА, выпуск 2, 2006 год
УДК 547.859
СИНТЕЗ 4-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ тетрагидропиридопиримидинов
А.Ю. КУЗНЕЦОВ, Ю.А. ХОЛОПОВ, С.В. ЧАПЫШЕВ, Н.Л. НАМ
(Кафедра органической химии)
С целью поиска новых биологически активных соединений был разработан метод синтеза 4-аминозамещенных производных 7-бензил-2-морфолин-4-ил-5,6,7,8-тетрагид ропирид о [3,4^] пиримидина.
Аминозамещенные производные пиридо[3,4-с1]пиримидинов проявляют высокую биологическую активность, в частности, селективно ингибируют тирозинкиназу, полностью подавляя рост многих видов злокачественных опухолей [1, 5, 11]. Отдельные представители данного класса соединений являются антагонистами ол-адренорецепторов и используются в медицине при лечении нервных расстройств [4], а также эффективно ингибируют деятельность дегидрофолатредуктазы, вызывая гибель многих патогенных микроорганизмов [13]. Направление и эффективность биологического действия аминопиридо [3,4^] пири-мидинов во многом зависит от заместителей в их пиридопиримиди-новом ядре. Наиболее распространенными методами синтеза пири-до[3,4л]пиримидинов являются реакции циклизации производных 3-ациламиноизоникотиновой кислоты под действием уксусного ангидрида и затем аммиака [1, 7, 8], а также реакции конденсации 3-аминоизони-котиновой кислоты либо ее эфиров, амидов и нитрилов с муравьиной кислотой, формамидом, цианамидами, амидинами и орто-эфирами
[7~9, 11]. Значительно реже производные пиридо[3,4-ё]пиримидинов получают на основе конденсации эфиров 1-бензил-З-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты с амидинами [4, 10], синтетический потенциал которой остается во многом нераскрытым.
С целью разработки новых методов синтеза разнообразных производных пиридо[3,4-с1]пиримиди-нов в настоящей работе изучены конденсация этилового эфира 1-бензил-З-оксопиперидин-4-карбо-новой кислоты с морфолин-4-кар-боксамидином и последующие реакции получаемого 7-бензил-2-мор-фолин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-она с трифторметансульфоновым ангидридом и циклическими аминами.
Конденсацию этилового эфира 1-бензил-3-оксопипери дин-4-карбо-новой кислоты 1 с эквимс-лярным количеством морфолин-4-карбокса-мидином 2 проводили в этиловом спирте при комнатной температуре, используя 3 эквивалента эти-лата натрия в качестве катализатора. Контроль за реакцией методом ТСХ показал, что реакция полностью завершается за 4 ч, при-
о
о
о
+
= а : N ь : N О с : N Б с! : N е : N N1—(
Г:
О
И: N
I :
М=ч
\\ //
водя к образованию нового соединения. Согласно данным элементного анализа, ИК, ПМР спектроскопии и масс-спектрометрии (табл. 1-3) продуктом реакции является 7-бензил-2-морфолин-4-ил-5,6,7,8-тетрагид-ро-ЗЯ-пиридо[3,4-с1]пиримидин-4-он 3, выход которого составил 87%.
4-Аминозамещенные производные пиридо[3,4-с!]пиримидинов обычно синтезируют в 2 стадии, сначала хлорируя ЗН-пиридо[3,4-с1]пи-римидин-4-оны с помощью SOCl2 либо РОС13 и затем замещая атомы хлора в промежуточно получаемых 4-хлорпиридо[3,4-с1]пиримидинах на аминогруппы [11]. Другим возможным методом синтеза 4-аминопири-до[3,4-с1]пиримидинов могут быть реакции ЗН-пиридо[3,4-с1]пири-мидин-4-онов с трифторметансуль-
фоновым ангидридом и затем с аминами [12].
Реакцию соединения 3 с триф-торметансульфоновым ангидридом проводили в среде хлористого метилена при t -70°С, получая триф-латное производное 4 с выходом 90%. Данное соединение взаимодействовало с аминами 5а^ при кипячении в диоксане, образуя соединения баА с выходом 75-85%.
Состав и строение соединений 6а^ подтверждены данными элементного анализа, ИК, ПМР спектроскопии и масс-спектрометрии (табл. 1— 3). Общими в спектрах ПМР всех соединений баА являются сигналы метиленовых протонов пиперидино-вого цикла и бензильного фрагмента при 2,6; 2,7; 3,65 и 3,3 м.д., восьми протонов морфолинового коль-
Т а б л и ц а 1
Характеристики соединений 3 и 6а—
Соединение Брутто-формула С Н N Т. пл., °С Выход, %
3
6а 6Ь 6с 6<3 бе
бд 6И 61
С18Н22^402 С22Н29М50 СггНгэ^Ог СггИгаИбОБ СгбИзвЫбО С25Н3бМбО С24Нз2Ыб02 СгдНзгМбОг СгеНзеИбО СгвНзгЫбО
66,46 66,24 69.87 69,63
66.93 66,81
64,41 64,20
69.02 68,78
68.94 68,78
66,26
66.03
66,28 66,03 69,82 69,61 70,52 70,24
6,96 6,80
7,96 7,70
7,57 7,39 7,29 7,10
8,48 8,31
8,54 8,31
7,51 7,39 7,57 7,39 8,31 8,09 7,43 7,25
16,96 17,17
18,28
18.45
17,54 17,71
16,82 17,02
18.98 19,25
19.02 19,25
19,06 19,25
18,96 19,25
18.46 18,73 18,78 18,90
247-248 125-126 147-148 137-138 107-108 128-129 190-191 177-178 101-102 103-104
Примечание. В числителе — найдено, %, в знаменателе — вычислено, %.
ИК и масс-спектры соединений 3 и 6а-1
87 76
72
70
69
71 74
73
70 67
Таблица 2
Соединение ИК спектр (КВг), V, см"1 Масс-спектр, т/г (относительная интенсивность, %)
3 3380 (ЫН), 1725 (С=0), 1610, 1585, 1574, 1545 (С=!Ч, С=С) 326 (100) [М 176 (7), 149 +, 298 (5), 271 (7), 270 (8), 15), 122 (10)
6а 1590, 1575, 1535 (С=Ы, С=С) 379 (100) [М 187 (7) \ 282 (5), 236 (7), 213 (5),
6Ь 1590, 1575, 1535 (С=1Ч, С=С) 395 (100) [М +, 277 (14), 187 (5)
6с 1588, 1573, 1540 (С=!\1, С=С) 411 (100) [М +, 187(10)
6с! 1585, 1570, 1535 (С=Ы, С=С) 436 (100) [М +, 187(12), 163 (5)
бе 1585, 1572, 1535 (С=Ы, С=С) 436 (100) [М 187 (15), 163 (17)
6Г 3350, 3180 (ЫН), 1725 (СО), 1645, 1620 (N14), 1585, 1570, 1530 (С=Ы, С=С) 436 (100) [М 187 (5)
бд 3345, 3175 (ЫН), 1730 (С=0), 1640, 1615 (ЫН), 1585, 1570, 1530 (С=1М, С=С) 436 (100) [М 187(17), 163 (8)
6И 1585, 1570, 1535 (С=Ы, С=С) 448 (100) [М \ 256 (7), 187 (7), 163 (8)
61 1590, 1585, 1570, 1540, 1530 (С=Ы, С=С) 444 (100) [М; 187(8), 176 (12), 106 (8)
ца при 3,5, 3,6 м.д. и пяти ароматических протонов фенильного кольца при 7,35 м.д. (табл. 3), типичные для всех производных 7-бензил-
5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пи-римидина [4]. Интересную информацию о свойствах соединений 6а^ предоставляют данные масс-спект-
Таблица 3
Спектры ПМР соединений 3 и 6а—
Соеди- Спектр ЯМР 1Н, ОМЭО-с^, 5, м.д., J (Гц)
нение 5-СН2 6-СН2 8-СН2 СН2Р11 2-Ы (СН2)40
6а
6Ь
6с
6с1
бе
6f
6И
61
2,58 уш. с
2,58 уш. с
2,58 уш. с
2,65 уш. с
2,72 уш. с
2.63 уш. с
2.64 уш. с
2,68 уш. с
2,68 уш. с
2,68 уш. с
2,70 уш. с
2,72 уш. с
2,70 уш. с
2,70 уш. с
2,64 уш. с
3,7 с
3,7 с
3,7 с
3,7 с
3,7 с
3,7 с
3,7 с
6д 2,72 2,72 уш. с уш. с
2,70 уш. с
2,60 2,68 уш. с уш. с
3,30 (2Н, с); 7,2-7,4 (5Н, м)
3,30 (2Н, с); 7,2-7,4 (5Н, м)
3,30 (2Н, с); 7,2-7,4 (5Н, м)
3,28 (2Н, с); 7,2-7,4 (5Н, м)
3,28 (2Н, с); 7,2-7,4 (5Н, м)
3,30 (2Н, с); 7,2-7,4 (5Н, м)
3,30 (2Н, с); 7,2-7,4 (5Н, м)
3,7 с 3,30 (2Н, с);
7,2-7,4 (5Н, м)
3,7 с
3,35 (2Н, с); 7,2-7,4 (5Н, м)
3,7 с 3,45 (2Н, с); 7,2-7,4 (5Н, м)
3,6 (8Н, м) 12,0 (1Н, уш. с)
3,6 (8Н, м) 1,65 (4Н, м, СН2);
3,40 (4Н, уш. с, ЫСН2)
3,6 (8Н, м) 3,20 (4Н, м, ЫСН2);
3,60 (4Н, уш. с, ОСН2)
3,6 (8Н, м) 2,60 (4Н, уш. с, ЭСН2);
3,50 (4Н, уш. с, 1ЧСН2)
3,6 (8Н, м) 0,9 (ЗН,т, 7,1, СН3);
1,50 (2Н, м, СН2); 2,30 (2Н, уш. с, ЫСН2); 2,48 (4Н, м, ЫСН2); 3,40 (4Н, уш. с, ЫСН2)
3,6 (8Н, м) 0,95 (6Н, д, Л = 6,4, СНз);
2,40 (4Н, уш. с, 1\1СН2); 2,60 (1Н, м, ЫСН); 3,20 (4Н, уш. с, ЫСН2)
3,6 (8Н, м) 1,54 (2Н, м, Р-СН2); 1,70 (2Н, м, р-СН2); 2,40 (1Н, м, у-СН); 2,70 (4Н, т, J = 6,2, ЫСН2); 3,72 (4Н, т, и = 6,3, 1МСН2); 6,74 и 7,14 (2Н, уш. с, СОМН2)
3,6 (8Н, м) 1,50 (2Н, м, Р-СН2); 1,65 (2Н, м, у-СН2);1,70 (2Н, м, Р-СН2); 2,45 (1Н, м, р-СН); 2,98 (4Н, т, Л = 6,2, ЫСН2); 3,72 (4Н, т, Л = 6,2, ЫСН2); 5,15 и 5,92 (2Н, уш. с, СОЫН2)
3,6 (8Н, м) 1,0-2,1 (9Н, м, СН, СН2); 2,15
(2Н, м, ЫСН2); 2,70 (2Н, м, ЫСН2); 2,90 и 3,45 (2Н, д, Л = 6,2, ЫСН2)
3,6 (8Н, м) 2,38 (ЗН, с, 1\ЮН3); 2,95 (2Н, т,
и = 6,5, СН2); 3,58 (2Н, м, ЫСН2); 7,18 (2Н, м, Р-Н пиридина); 7,65 (1Н, м, у-Н пиридина); 8,00 (1Н, д, J = 4,8, а-Н пиридина)
рометрии. Наличие в масс-спектрах интенсивных пиков молекулярных ионов (1/10 = 100%) на фоне небольшого числа слабых по интенсивности (<20%) пиков фрагментарных ионов указывает на значительную стабильность соединений ба^ к действию электронного удара (табл. 2). При этом одним из наиболее интенсивных пиков в масс-спектрах всех соединений ба^ является пик иона
с массой 187, что свидетельствует о единой для данных соединений схеме распада, продуктом которой является ион, не содержащий фрагмент NIVR2. Анализ масс-спектров (табл. 2) показывает, что 1-я стадия процесса фрагментации соединений 6а^ включает элиминирование их молекулярными ионами фрагментов RЛN-CN с образованием ионов Фь которые далее претерпевают эли-
минирование бензильного заместите- сительно стабильные ионы Ф-187 ля и дегидрирювание, образуя отно- (схема 1).
I • +
Ш^2
+е
-2е
Ы^2
N
N14'
М'
„О
Ф -187
(12-17%)
Ф>
Схема 1
Элиминирование молекулярными ионами соединений ба^ фрагментов R'FЛN-CN подтверждается данными полуэмпирических расчетов методом РМЗ молекул данных соединений, а также их катион-радикалов. Так, расчеты показывают, что нейтральная молекула соединения 6а имеет существенно удлиненную связь С(4)—С(4а) и аномально большой валентный угол ^С(4)-С(4а) вследствие отталкивания пирролидино-вого заместителя от атомов водорода пиперидинового цикла (рис. 1). Еще заметнее эти эффекты проявляются в молекуле катион-радикала КР-ба, в которой связи С(4)-С(4а] и С(2) Щз) соответственно удлинены на 0,0220 и 0,0011 А, а связь ^1ГС(8а, укорочена на 0,0322 А по сравнению с аналогичными связями в нейтральной молекуле 6а (рис. 1). Искаженные валентные углы ^С,4)-С(4а1 и сильно удлиненные связи 'С(4)-С(4а) в молекулах 6а и КР-ба свидетельствуют о наличии у данных молекул значительной энергии
напряжения, понизить которую как раз и удается благодаря элиминированию фрагмента RЛN-CN. Удлинение связей С(4)-С(4а) и С(2)—N(3) в ряду молекул 6а и КР-ба описывает лишь начальную стадию процесса, завершением которого становится полная диссоциация данных связей.
Синтезированные пиридопири-мидины 3 и бам представляют собой белые кристаллические соединения, плохо растворимые в воде и неполярных органических растворителях. Более высокая температура плавления соединений 6f и 6g обусловлена наличием в их молекулах карбамидных групп, способных образовывать водородные связи.
Проведенное исследование показало, что конденсация этилового эфира 1-бензил-З-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты с морфолин-4-карбоксамидином и последующие реакции 7-бензил-2-морфолин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пири до [3,4^] пиримидин-4-она с трифтор-метансульфоновым ангидридом и
С(4а) " С(4) -Ы = 127.7° С(4а) " С(4) - N = 127.91
N(3)" С(4) " N = 111.8° N(3)- С(4)" N = 111.1е
N(1)" С(8а) = 1.3651 А N(1)" С(8а) = 1.3310 А
С(2) - N(3) = 1.3677 А С(2) " N(3) = 1.3688 А
С(4) " С(4а) = 1.4223 А С(4) " С(4а) = 1.4443 А
Рис. 1. Рассчитанные методом РМЗ отдельные валентные углы и длины связей в молекулах пиридопиримидина 6а и его катион-радикала КР-ба
аминами могут успешно использоваться для синтеза разнообразных диаминозамещенных производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пи-римидина.
Экспериментальная часть
ИК спектры получены на приборе Specord М-80, спектры ПМР — на приборе Bruker АМХ-400 (400 МГц) с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры регистрировали на приборе Finnigan МАТ-90 при энергии ионизации 70 эВ. Для колоночной хроматографии использовали сили-кагель марки L4u/100. Контроль за реакциями осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254.
Геометрию молекул пиридопир-мидина 6а и его катион-радикала КР-ба рассчитывали полуэмпирическим методом РМЗ, входящим в пакет программ HyperChem [12]. Все расчеты проводили с полной оптимизацией геометрических параметров.
В работе использовался кето-эфир 1 компании Acros. Метод получения соединения 2 описан в [2].
7 -бензил-2-морфо лин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пиридо[Э,4-(1]пиримидин-4-он (3). К перемешиваемому раствору NaOEt, полученного из 3,5 г (0,15 моль) Na и 200 мл абсолютного этанола, добавляли небольшими порциями 24,8 г (0,15 моль) гидрохлорид соединения 2, а затем по каплям 35,5 г (0,148 моль) кетоэ-фир 1. Реакционную смесь кипятили в течение 4 ч при перемешивании, после чего 100 мл этанола отгоняли при пониженном давлении. К оставшемуся раствору добавляли гидрохлорид аммония до насыщения, выпавший продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Продукт пере-кристаллизовывали из этанола.
4-Амино-7-бензил-2-морфолин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидины (ба^). К охлажденной до -70° С перемешиваемой сус-
пензии 2,36 г (10 ммоль) соединения 3 и 4 г (30 ммоль) К2С03 в 150 мл сухого хлористого метилена добавляли по каплям 3,28 г (12 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида, после чего температуру реакционной смеси медленно доводили до комнатной. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в воду (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2S04 и хроматографировали на короткой колонке, заполненной си-ликагелем. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 150 мл сухого диок-сана. К раствору добавляли 4 г (30 ммоль) К2С03 и соответствующий амин (15 ммоль), и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охлаждали и выливали в воду (300 мл). Органический продукт экстрагировали хлористым метиленом, сушили над Na2S04 и хроматографировали на колонке. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток сушили на воздухе и прекристаллизовыва-ли из этилацетата.
Свойства соединений 3 и 6a-i приведены в табл. 1-3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Audoux J., Pie N., Turck A., Quegui-ner G. // Tetrahedron, 2004. 60 (18). 41074123. — 2. Bernatowitcz M.S., Wu Y, Matsueda G.R. // J. Org. Chem., 1992. 57 (13). 2497-2502. — 3. Bridges A.J. 11 Chem. Rev. 2001. 101 (8). 2541-2572. — 4. Connolly T.J., Matchett М., Sarma K. // Organic Process Research & Development, 2005. 9 (1). 80-87. — 5. Daub H.,Specht K.,Ull-rich A. // Nature Reviews, Drug Discov., 2004. 3 (2). 1001-1010. — 6. HyperChem version 6.03, Hypercube Inc., 2000. — 7. Irwin W.J., Wibberley D.G. // Adv. Hetero-cycl. Chem., 1969. 10. 149-198. — 8. Lunt E., Newton C.G. II Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky A.R., Pergamon. Oxford, 1984. Vol. 3. PP. 199— 232. — 9. Maguire J.H., McKee R.L. Ц J. Org. Chem, 1974. 39 (23). 3434-3435. — 10. Reiter J., Rivo E. // J. Heterocycl. Chem., 1988. 25 (5). 1497-1502. — 11. Rewcast-le G.W., Denny W.A., Showwalter H.D.H. II Current Organic Chemistry, 2000. 4 (7). 679-706. — 12. Sarkar S. // Synlett., 2004, (2), 390-391. — 13. Wollein G., Troschute R. 11 J. Heterocycl. Chem.. 2002, 39 (6), 1195-1200.
Статья поступила 21 февраля 2006 г.
SUMMARY
In order to find new biologically active compounds a method of synthesis of 4-aminosubstituted derivatives of 7-benzyl-2-morpholine-4-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [3,4-d] pyrimidine were worked out.
