CC BY
23
химия
Известия ТСХА, выпуск 3, 2006 год
УДК 547.859
СИНТЕЗ 7 -АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДОПИРИМИДИНОВ
А.Ю. КУЗНЕЦОВ, Н.Л. НАМ, С.В. ЧАПЫШЕВ*
(Кафедра органической химии)
С целью выхода к новым биологически активным соединениям разработан метод синтеза 7-арилметилзамещенных производных 4-амино-2-пирролидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-d] пиримидина.
Аминозамещенные производные пиридо[с£]пиримидинов проявляют высокую биологическую активность, в частности, эффективно ин-гибируют дегидрофолатредуктазу, вызывая гибель многих патогенных
ОМе
В предыдущей работе мы показали, что удобным методом синтеза производных пиридо[3,4-й]пи-римидина является реакция конденсации 1-бензил-З-оксопипери-дин-4-этилкарбоксилата (4) с мор-
микроорганизмов [5, 6]. Среди таких соединений особенно активными являются разнообразные структурные аналоги метотрексата (1), например, пиридо[с2]пиримидины 2 и 3 (пиритрексим) [3, 4].
9 соон
---~-соон
н
з ОМе
Пиритрексим
фолин-4-карбоксамидином, позволяющая получать с высоким выходом 7-бензил-2-морфолин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пиридо[3,4-□ ]пиримидин-4-он [1]. В настоящей работе нами изучена конденсация
1 Метотрексат
* Институт проблем химической физики РАН.
кетоэфира 4 с пирролидин-1-кар- мидинов 10а-г, являющихся струк-боксамидином (5) и разработан ме- турными аналогами соединений тод получения пиридо[3,4-(л]пири- 2 и 3.
О
№0Е1
ЕЮН
НС1 5
(СР3302)20
N4,
РСН=0 №НВ(ОАс)з
Р. ^
Кипячение спиртового раствора эквивалентов этилата натрия в те-кетоэфира 4 с эквимолярным коли- чение 3 ч приводило к образованию чеством амидина 5 в присутствии 3 нового соединения. Согласно данным
элементного анализа, ИК, ПМР спектроскопии и масс-спектромет-рии (см. табл. 1-4) полученным новым соединением является 7-бен-зил-2-пирролидин-1-ил-5,6,7,8-тет-рагидро-ЗН-пиридо[3,4-с£]пири-мидин-4-он (6), выход которого составил 73%.
Реакцию соединения 6 с триф-торметансульфоновым ангидридом проводили в растворе пиридина при -20° С, получая трифлатное производное 7 с выходом 55%. Длительное нагревание (12 ч, 100°С) трифлата 7 в смеси диметилфор-мамида с водным раствором аммиака давало амин 8 с выходом 67%. Гидрирование полученного амина 8 в растворе метанола в присутствии суспензии палладия на угле удаляло бензильный заместитель, давая диамин 9 с выходом 80%. Последний легко вступал в реакции восстановительного амминирования с альдегидами в присутствии триацеток-сиборгидрида натрия, образуя соединения 10а-г с выходом 71-79%.
Состав и строение новых соединений 8, 9 и 10а-г подтверждены данными элементного анализа, ИК, ПМР спектроскопии и масс-спект-
+е
"О
Ф -162
(10-15%)
-сн2мн ны
рометрии (см. табл. 1-4). Общими в спектрах ПМР соединений 8 и 10а-г являются сигналы аминогрупп при 5.90 м.д. и метиленовых протонов пиперидинового и пирролидиново-го циклов при 1.8, 2.5, 2.6, 3.4 и 3.7 м.д. (см. табл. 4). В спектрах ПМР соединений 6, 8 и 10а-г наблюдаются также общие сигналы мети-леновых протонов 7-арилметиль-ных заместителей при 3.2 м.д. (см. табл. 4).
Интересную информацию о свойствах соединений 6, 8, 9 и 10а-г предоставляют данные масс-спект-рометрии. Наличие в масс-спектрах интенсивных пиков молекулярных ионов (1/1„ = 100%) на фоне небольшого числа фрагментарных ионов указывает на высокую стабильность соединений 6, 8 и 10а-г к действию электронного удара (см. табл. 3). При этом масс-спектры всех соединений 6, 8 и 10а-г содержат общие пики ионов с массой 212, 191 и 162, что свидетельствует о единой для данных соединений схемы распада, включающей первичное отщепление 7-арилметильного заместителя и последующий распад пиперидино-вого цикла (схема 1). Данная схема
И
Ф - 212
(25 - 65%)
Схема 1.
распада принципиально отличается от распада ранее нами изученных 7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропи-ридо[3,4-й]пиримидинов, имевших объемные заместители в положении 4 [1]. Основное направление фрагментации последних, как правило, включало первичный распад пиримидинового цикла с элиминированием фрагментов Ы-С^ Очевидно, сильный электронодонорный пирролидиновый заместитель в положении 2 соединений 6, 8 и 10а-г существенно повышает связывающую электронную плотность в их пиримидином кольце, направляя реакцию фрагментации по пути первичного разложения пипериди-нового цикла.
Проведенное исследование показало, что конденсация 1-бензил-З-оксопиперидин-4-этилкарбоксилата с пирролидин-1-карбоксамидином позволяет получать с хорошим выходом 7-бензил-2-пирролидин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пири до [3,4-й]пиримидин-4-он, который может использоваться в качестве ключевого исходного соединения в синтезе разнообразных производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с£]пиримидина.
Экспериментальная часть
ИК спектры получены на приборе Specord М-80, спектры ПМР —на приборе Вгикег АМХ-400 (400 МГц) с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры регистрировали на приборе Finnigan МАТ-90 при энергии ионизации 70 эВ. Для колоночной хроматографии использовали силика-гель марки Ь40/юо- Контроль за реакциями осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254.
В работе использовался кетоэ-фир 4 компании Acros. Метод получения амидина 5 описан в [2].
7-бензил-2-пирролидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидро-ЭН-пиридо[3,4-(£]пиримидин-4-он (6). К перемешиваемому раствору NaOEt, полученному из 7,0 г (0,30 моль) № и 300 мл абсолютного этанола, добавляли небольшими порциями 22,4 г (0,15 моль) гидрохлорид амидина 5, а затем по каплям 35,5 г (0,148 моль) кетоэфир 4. Реакционную смесь кипятили в течение 3 ч, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрохлорида аммония. Нерастворимый в водном растворе продукт отфильтровывали, промывали водой, метанолом, затем эфиром и сушили на воздухе.
4-Амино-7-бензил-2-пирроли-дин -1- ил- 5,6,7,8 -тетрагидропири -до[3,4-(1]пиримидин (8). К охлажденной до —20° С перемешиваемой суспензии 5,58 г (18 ммоль) соединения 6 в 50 мл пиридина добавляли по каплям 4,92 г (12 ммоль) трифтор-метансульфонового ангидрида, после чего температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем выливали в воду (500 мл). Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Выход трифлата 7 составил 4 г (53%). Полученный трифлат растворяли в 20 мл диметилформамида и к полученному раствору добавляли 6,7 г (50 ммоль) К2С03 и 5 мл 25% водного раствора аммиака. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч, затем охлаждали и разбавляли водой (200 мл). Продукт экстрагировали дихлорме-таном (2 порции по 200 мл), экстракт сушили над Na2S04, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристал-лизовывали из этилацетата.
4-Амино-2-пирролидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с2]пиримидин (9). В содержащий 0,7 г суспензии 10% палладия на угле раствор 15,45 г (50 ммоль) соединения 8 в 300 мл метанола подавали под давлением 3 атм при 50°С водород. После потребления рассчитанного количества водорода (50 ммоль) раствор отделяли фильтрованием от катализатора и упаривали при пониженном давлении на 80%. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме.
4-Амино-7-арилметил-2-пирро-лидин-1 -ил- 5,6,7,8 -тетрагидропири-до[3,4-(£]пиримидины (10а-г). К раствору 2 ммоль соединения 9 в 10 мл сухого дихлорметана добавляли 2,6 ммоль альдегида, 1 мл (8 ммоль) три-
этиламина и 3 капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли небольшими порциями 1,25 г (6 ммоль) NaHB (ОАс)з и оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще 48 ч. После этого реакцию останавливали, добавляя к ней 20 мл насыщенного водного раствора Na2C0з. Продукт экстрагировали дихлорме-таном (2 порциями по 20 мл), экстракт промывали насыщенным раствором СаС12 и сушили над Na2S04. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток хрома-тографировали на колонке с силика-гелем, используя в качестве элюен-та систему этилацетат/гексан, 1/3.
Свойства соединений 6, 8, 9 и 10а-г приведены в табл. 1-4.
Таблица 1
Характеристики соединений 6, 8, 9 и 10а-г
Соединение Брутто-формула Найдено, % Вычислено, % Т. пл. °С Выход, %
С Н N
6 С^Нгг^О 69.91 2.29 17.79 228-230 73
69.65 7.14 18.05
8 С^НгзМв 70.05 7.37 22.58 164-165 67
69.87 7.49 22.63
9 СцН^Ыб 60.46 7.68 31.86 148-150 80
60.25 7.77 31.93
10а СгоНгуИб 71.34 8.14 20.52 175-176 78
71.18 8.06 20.75
10Ь С19Н25М50 67.48 7.64 20.41 198-200 75
67.23 7.42 20.63
Юс С2оН27М50 68.21 7.91 19.59 147-148 71
67.96 7.70 19.81
10с) С^ИггРЫв 66.28 6.82 21.04 190-191 74
66.03 6.77 21.39
10е С18Н2зМ50 66.71 7.22 21.25 165-166 73
66.44 7.12 21.52
ЮГ С19Н25М50 67.48 7.56 20.48 157-158 76
67.23 7.42 20.63
Юд СгоНэтЫбО 68.18 7.82 19.62 155-156 72
67.96 7.70 19.81
10И СгоНг/^Ог 65.26 7.48 18.86 153-154 78
65.02 7.36 19.03
10'| 019Н25Ы502 64.46 7.30 19.54 199-200 76
64.20 7.09 19.70
Продолжение табл. 1
Соединение Брутто-формула Найдено, % Вычислено, % Т. пл. °С Выход, %
С Н N
1<Ч 65.27 7.51 18.86 163-164 79
65.02 7.36 19.03
Юк С19Н25М502 64.36 7.32 19.48 189-190 73
64.20 7.09 19.70
101 С^НгбИзОг 64.47 7.30 19.45 192-193 75
64.20 7.09 18.70
Ют C21H29N502 65.94 7.83 17.96 159-160 74
65.77 7.62 18.26
10п СгоНгуМбОг 65.28 7.52 18.78 116-117 77
65.02 7.36 19.03
10о СгоНг/^Ог 65.24 7.58 18.81 205-207 75
65.02 7.36 19.03
Юр СгоНгтЫбОг 65.30 7.54 18.78 140-141 76
65.02 7.36 19.03
Юд С21Н29^0з 63.38 7.48 17.26 170-171 78
63.14 7.32 17.53
Юг СшНг^бЭ 61.18 6.92 21.96 168-169 71
60.92 6.71 22.20
Таблица 2
ИК спектры (^г, v, см1) соединений 6, 8, 9 и 10а-г
Соеди- ОН 1ЧН СН С=С, С=М
нение
6 3230 ЗОЮ, 2960, 2850 1610, 1580, 1575, 1545
8 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1590,1575, 1540
9 3350, 3240, 3230, 1675 3005, 2965, 2850 1595, 1580, 1545
10а 3355,3220, 1670 ЗОЮ, 2965, 2850 1585, 1570, 1540
10Ь 3355, 3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1585,1560, 1540
Юс 3355,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1580,1560, 1540
Юс! 3355, 3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1585,1560, 1540
Юе 3470 3350,3220, 1670 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1580,1560, 1540
ЮГ 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1585,1560, 1540
Юд 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1585, 1560, 1540
ЮЬ 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1585,1560, 1540
101 3470 3350, 3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1580,1555,1540
10] 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600, 1585, 1560, 1540
Юк 3485 3350,3220, 1670 ЗОЮ, 2960, 2850 1590,1565, 1545
101 3470 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1585,1560, 1540
Ют 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1585, 1560, 1540
Юп 3495 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1585,1560,1540
Юо 3485 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1590,1565,1545
Юр 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600,1585, 1560, 1540
Юя 3350,3220, 1675 ЗОЮ, 2960, 2850 1600, 1585, 1560, 1540
Юг 3350, 3220, 1675 3005, 2965, 2850 1590, 1580, 1560, 1540
Таблица 3
Масс-спектры соединений 6, 8, 9 и 10а-г
Соединение М/г, (относительная интенсивность, %)
6 310 100) [М +, 192 (30)
8 309 100) [М \ 212 (25), 191(10), 162 (10)
9 219 25) [М]+ 191(15), 156(100), 79 (50)
10а 337 100) [М +, 212 (35), 162 (10), 83 (25)
10Ь 339 100) [М 212 (55), 162 (5)
Юс 353 100) [М 212 (35), 151 (5), 107(5)
10с1 327 100) [М +, 212 (40), 191 (30), 162 (15)
Юе 325 100) [М 212 (65), 191 (15), 162 (5), 107 (5)
ЮТ 339 100) [М +, 212 (30), 191 (15)
Юд 353 100) [М +, 212 (40), 191 (15), 162 (5)
10И 369 100) [М +, 212 (25), 167 (20), 151 (15), 137 (5)
101 355 50) [М]+ 221 (65), 212 (100), 191 (20), 162 (15), 151 (5), 137 (25)
10] 369 100) [М +, 212 (20), 191 (5), 162 (5), 151 (5)
Юк 355 100) [М 212 (35), 162 (5), 137 (20)
101 355 100) [М +, 212 (35), 162 (5)
Ют 383 100) [М +, 212 (15), 181 (5), 137 (5), 79 (5)
Юп 369 100) [М +, 212 (20), 167 (10)
Юо 369 100) [М \ 212 (15), 151 (10), 79 (5)
Юр 369 100) [М 212 (20), 151 (10)
Юq 399 100) [М 212 (20), 198 (5), 181 (20), 167 (40)
Юг 316 100) [М 212(55), 191 (15), 162 (5)
Спектры ПМР соединений 6, 8, 9 и 10а-г
Таблица 4
Соеди- 5, м.д. (РМБО-Ьб)
нение 5-СНг 6-СН2 8-СН2 Аг-СНга 2-Ы (СН2)4 МН2 ЫН
6 2.45 2.60 3.65 3.20 1.83 (4Н, уш. с), 3.38 (4Н, уш. с) 10.2
8 2.45 2.60 3.65 3.20 1.83 (4Н, уш. с), 3.38 (4Н, уш. с) 5.90
9 2.30 2.60 3.65 1.83 (4Н, уш. с), 3.38 (4Н, уш. с) 6.10 5.6
10 2.45 2.60 3.65 3.20 1.83 (4Н, уш. с), 3.38 (4Н, уш. с) 5.90
а Сигналы протонов фрагмента Аг. 6: 7.25 (ЗН, м, З'-Н, 4'-Н, 5'-Н), 7.32 (2Н, д, 3 = 8.5 Гц, 2'-Н, б'-Н); 8: 7.25 (ЗН, м, З'-Н, 4'-Н, 5'-Н), 7.32 (2Н, д, Л = 8.5 Гц, 2'-Н, б'-Н); 10а: 1.10 (ЗН, т, ./ = 6.5 Гц, Ме), 2.60 (2Н, м, СН2), 7.17 (2Н, д, Л = 8.5 Гц, З'-Н, 5'-Н), 7.26 (2Н, д, Л = 8.5 Гц, 2'-Н, б'-Н); 10Ь: 3.75 (ЗН, с, ОМе), 6.88 (2Н, д, 3 = 8.5 Гц, З'-Н, 5'-Н), 7.26 (2Н, д, 3 = 8.5 Гц, 2'-Н, б'-Н); Юс: 1.35 (ЗН, т, J = 6.5 Гц, Ме), 4.00 (2Н, к, J = 6.5 Гц, ОСН2), 6.87 (2Н, д, 3 = 8.5 Гц, З'-Н, 5'-Н), 7.24 (2Н, д, 3 = 8.5 Гц, 2'-Н, б'-Н); Юс): 7.15 (2Н, м, б'-Н, 4'-Н), 7.30 (1Н, дд, ^нн= 8.5 Гц, Зги = 6.0 Гц, З'-Н), 7.46 (1Н, т, 3 = 8.5 Гц, 5'-Н); Юе: 6.76 (2Н, м, З'-Н, 5'-Н), 7.13 (2Н, м, 4'-Н, б'-Н), 10.0 (1Н, уш. с, ОН); 101 3.80 (ЗН, с, ОМе), 6.91 (1Н, т, J = 8.5 Гц, 5'-Н), 6.97 (1Н, д, «У = 8.5 Гц, З'-Н), 7.22 (1Н,т, ./ = 8.5 Гц, 4'-Н), 7.35 (1Н, д, 3 = 8.5 Гц, б'-Н); 10д: 1.34 (ЗН, т, Л = 6.5 Гц, Ме), 4.05 (2Н, к, J = 6.5 Гц, ОСН2), 6.90 (1Н, т, 3 = 8.5 Гц, 5'-Н), 6.95 (1Н, д, 3 = 8.5 Гц, З'-Н), 7.19 (1Н, т, Л = 8.5 Гц, 4'-Н), 7.35 (1Н, д, Л = 8.5 Гц, б'-Н); 10И: 3.75 (ЗН, с, ОМе), 3.80 (ЗН, с, ОМе), 6.50 (1Н, дд, 3 = 8.5 Гц, 3 = 1.5 Гц, 5'-Н), 6.57 (1Н, д, 3 = 1.5 Гц, З'-Н), 7.25 (1Н, д, 3 = 8.5 Гц, б'-Н); 101: 3.70 (ЗН, с, ОМе), 6.33 (2Н, м, З'-Н, 5'-Н), 7.00 (1Н, д, 3 = 8.5 Гц, б'-Н), 10.0 (1Н, уш. с, ОН); 10]: 3.75 (6Н, с, 20Ме), 6.33 (ЗН, м, 2'-Н, 5'-Н, б'-Н); Юк: 3.80 (ЗН, с, ОМе), 6.80 (2Н, с, 5'-Н, б'-Н), 6.90 (1Н, с, 2'-Н), 8.7 (1Н, с, ОН); 101: 3.75 (ЗН, с, ОМе), 6.71 (1Н, д, ^ = = 8.5 Гц, б'-Н), 6.80 (1Н, с, 2'-Н), 6.85 (1Н, д, 3 = 8.5 Гц, 5'-Н), 8.7 (1Н, с, ОН); Ют: 1.30 (ЗН, т, J = 6.5 Гц, Ме), 3.75 (ЗН, с, ОМе), 4.00 (2Н, к, 3 = 6.5 Гц, ОСН2), 6.84 (1Н, д, 3 = 8.5 Гц, 5'-Н), 6.87 (1Н, д, 3 = 8.5 Гц, б'-Н), 6.90 (1Н, с, 2'-Н); 10п: 3.75 (ЗН, с, ОМе), 4.50 (2Н, д, J = 5.5 Гц, СН2), 4.85 (1Н, т, 3 = 5.5 Гц, ОН), 6.80 (1Н, д, 3 = 8.5 Гц, 5'-Н), 7.18 (1Н, д, 3 = 8.5 Гц, б'-Н), 7.38 (1Н, с, 2'-Н); Юо: 1.30 (ЗН, т, 3 = 6.5 Гц, Ме), 4.00 (2Н, к, 3 = 6.5 Гц, ОСН2), 6.71 (2Н, с, 5'-Н, б'-Н), 6.89 (1Н, с, 2'-Н), 8.55 (1Н, с, ОН); Юр: 3.75 (6Н, с, 20Ме), 6.38 (1Н, с, 4'-Н), 6.54 (2Н, с, 2'-Н, б'-Н); 3.75 (ЗН, с, ОМе), 3.80 (ЗН, с, ОМе), 3.85 (ЗН, с, ОМе), 6.68 (1Н, с, З'-Н), 6.96 (1Н, с, б'-Н); Юг: 6.98 (1Н, дд, 3 = 5.4 Гц, 3 = 4.0 Гц, 4'-Н), 7.03 (1Н, д, 3 = 4.0 Гц, З'-Н), 7.41 (1Н, д, 3 = 5.5 Гц, 5'-Н).
ЛИТЕРАТУРА
1. Кузнецов А.Ю., Нам Н.Л., Чапы-шев С.В. // Изв. ТСХА, 2006. Вып. 2. — 2. Bematowitcz M.S., Wu Y., Matsueda G.R
Ц J. Org. Chem., 1992, 57 (13), 24972502. — 3. Rosowsky A, Mota C.E., Queener S.F. /j J. Heterocycl. Chem., 1995,
32 (2), 335-340. — 4. Rosowsky A, Mota C.E., Queener S.F. // J. Heterocycl. Chem., 1996, 33 (6), 1953-1966. — 5. Wollein G., Troschute R. // J. Heterocycl. Chem., 2002, 39 (6), 1195-1200. 6. Zink M., Lanig H., Troschute R. // Eur. J. Med. Chem, 2004, 9 (12), 1079-1088.
SUMMARY
Pursuing the aim to obtain new biologically active compounds, the synthesis of 7 arylmethyl-substituted derivatives of 4-amino-2-pyrrolidin-l-yl-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [3,4-d]-pyrimidine was developed.
