CC BY
19
химия
_Известия^СХА,выпуск4,2006год
УДК 547.859
СИНТЕЗ 2-ПИРИДИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДОПИРИМИДИНОВ
А.Ю. КУЗНЕЦОВ, С.В. ЧАПЫШЕВ, Н.Л. НАМ
(Кафедра органической химии)
С целью выхода к новым биологически активным соединениям разработан метод синтеза 2-пиридилзамещенных производных 7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-пиридо[ 3,4 - (лпиримидина.
Пиридо[3,4-с£]пиримидины проявляют высокую биологическую активность, в частности, селективно ин-гибируют тирозинкиназу, полностью подавлют рост многих видов злокачественных опухолей [3, 4, 6]. Отдельные представители данного класса соединений являются антагонистами сц-адренорецепторов и используются в медицине при лечении нервных расстройств [5], а также эффективно ингибируют деятельность дегидрофолатредуктазы, вызывают гибель многих патогенных микроорганизмов [8]. Направление и эффективность биологического действия пиридо[3,4-с£]пиримидинов во многом зависит от заместителей в их пиридопиримидиновом ядре. В предыдущих работах мы показали, что удобными методами синтеза пири-до[3,4-с£]пиримидинов являются реакции конденсации 1-бензил-З-оксо-пиперидин-4-этилкарбоксилата (1) с морфолин- и пирролидин-замещен-ными карбоксамидинами, позволяющие получать с высоким выходом производные 7-бензил-5,6,7,8-тетра-гидро-ЗН-пиридо [3,4-с1] пиримидин-4-она [1, 2]. В настоящей работе нами изучены конденсации кетоэфира 1 с пиридинкарбоксамидинами 2а-с и реакции промежуточно образующихся 7-бензил-2-пиридил-5,6,7,8-тетра-
гидро-ЗЯ-пиридо [3,4-й]пиримидин-4-онов За-с с трифторметансульфо-новым ангидридом и аминами.
Кипячение спиртового раствора кетоэфира 1 с эквимолярным количеством амидина 2а-с в присутствии трех эквивалентов этилата натрия в течение 3 ч приводило к образованию новых соединений. Согласно данным элементного анализа, ИК, ПМР спектроскопии и масс-спект-рометрии (табл. 1_3) образующимися соединениями являются 7-бен-зил-2-пиридил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пиридо[3,4-с2]пиримидин-4-оны (За-с), выход которых составил 7176%.
Полученные пиридопиримидины За-с представляют собой перспективные исходные соединения для синтеза разнообразных производных 7-бензил-2-пиридин-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с!]пиримиди-на. Так, последовательные реакции соединений За-с с трифторметан-сульфоновым ангидридом и аминами позволили нам получить 4-ами-но-7-бензил-2-пиридин-5,6,7,8-тет-рагидропиридо[3,4-с!]пиримидины 5a-f с высоким выходом.
Состав и строение новых соединений 5а^ подтверждены данными элементного анализа, ИК, ПМР спектроскопии и масс-спектромет-
Характеристики соединений За-с и
Соединение Найдено, %
Брутто-формула Вычислено, % Т. пл., °С Выход, %
С Н N
За ЗЬ Зс 5а 5Ь 5с 5с1 5е
С^Н^О С19Н18Ы40 С^Н^О СгзНгвМб С2зН25М50 СгБНзоЫб СгтИгтЫбО C27H28N6 СгзНг/Мв
71,51 71,68
71,48 71,68 71,46 71,68 74,12 74,36
71,04 71,29
72,31 72,43
73,93 74,12 74,01 74,29 73,71 73,96
5,84 5,70
5,93 5,70 5,87 5,70 6,99 6,78
6,73 6,50
7,44 7,29
6,47 6,22
6,70 6,46
7,34 7,28
17,38 17,60 17,44 17,60 17,46 17,60 18,89 18,85 18,14 18,07
20,25 20,27
16,13 16,01 19,29 19,25 18,95 18,75
149-150 232-234 210-211 197-199 163-164 139-140 146-148 128-129 91-92
71 76
72 75 74 71
69
70 68
Таблица 2
ИК и масс-спектры соединений За-с и
Соединение ИК спектр (КВг), и, см"1 Масс-спектр, т/г (относительная интенсивность, %)
За 3320 (ЫН), 1730 (СЮ), 1610, 1590, 1580, 1565, 1540 (С=1\1, С=С) 318 (100) [М]+, 225 (55), 174 (5)
ЗЬ 3350 (ЫН), 1725 (С=0), 1610, 1595, 1585, 1570, 1545 (С=1М, С=С) 318 (100) [М]+, 225 (5)
Зс 3350 (ЫН), 1725 (С=0), 1610, 1590, 1580, 1570, 1545 (С=Ы, С=С) 318(100) [М]\ 225 (5), 174 (5)
5а 1610, 1595, 1580, 1570, 1540 (С=Ы, С=С) 371 (100) [М]\ 253 (10)
5Ь 1610, 1595, 1575, 1565, 1535 (С=1Ч, С=С) 387(100) [М]+
5с 1610, 1595, 1580, 1570, 1540 (С=Ы, С=С) 414 (100) [М]+, 177 (8)
5с1 3280 (ЫН), 1610, 1600, 1595, 1580, 1565, 1530 (С=Ы, С=С) 437(100) [М]+
5е 1610, 1600, 1595, 1575, 1565, 1535 (С=1Ч, С=С) 436 (100) [М]+ 318 (5)
5f 1610, 1595, 1575, 1565, 1535 (С=1Ч, С=С) 373 (100) [М]+
рии (см. табл. 1-3). Общими в спектрах ПМР всех соединений 5a-f являются сигналы метиленовых протонов пиперидинового цикла и бензильного фрагмента при 2.8 (т, J = 7.5 Гц, 5-Н), 2.9 (т, J = 7.5 Гц,
6-Н), 3.7 (с, 8-Н), 3.3-3.5 м.д. (Ш^) и пяти ароматических протонов фенильного кольца при 7.2-7.4 м.д. (см. табл. 3), типичные для всех производных 7-бензил-5,6,7,8-тетра-гидро пир идо[3,4-<2]пиримидина [1,
Спектры ПМР соединений За-с и 5a-f
ш 8, м.д. (DMSO-de)
"=t Ш О) о S о I 5-СН2 6-СН2 8-СН2 PhCH2 Ру NH
За 2.75 с 2.75 с 3.75 с 3.30 с 7.30 м 8.74 (1Н, д, J = 5 Гц, б'-Н), 8.30 (1Н, д, J = 8 Гц, З'-Н), 8.05 (1Н, т, J = 8 Гц, 4'-Н), 7.65 (1Н, дд, J = 5 и 8 Гц, 5'-Н)
ЗЬ 2.75 с 2.75 с 3.70 с 3.30 с 7.30 м 9.20 (1Н, с, 2'-Н), 8.70 (1Н, д, J = 5 Гц, б'-Н), 8.36 (1Н, д, Л = 8Гц, 4'-Н), 7.52 (1Н, дд, J = 5 и 8 Гц, 5ЧЧ)
Зс 2.78 с 2.78 с 3.70 с 3.30 с 7.30 м 8.78 (2Н, д, J= 5 Гц, 2'-и б'-Н), 8.05 (2Н, д, J =5 Гц, 3'- и 5'-Н)
5аа 2.74 т 2.84 т 3.73 с 3.32 с 8.68 (1Н, д, J = 5 Гц, б'-Н), 8.25 (1Н, д,
J = 7.5 Гц J = 7.5 Гц J = 7.5 Гц 7.30 м J = 8 Гц, З'-Н), 7.86 (1Н, т, J = 8 Гц, 4'-Н), 7.42 (1Н, дд, J = 5 и 8 Гц, 5'-Н)
5Ьа 2.82 т 2.92 т 3.73 с 3.50 с 8.70 (1Н, д, J = 5 Гц, б'-Н), 8.28 (1Н, д,
J = 7.5 Гц J = 7.5 Гц 7.30 м 8 Гц, З'-Н), 7.90 (1Н, т, J = 8 Гц, 4'-Н), 7.45 (1Н, дд, J= 5 и 8 Гц, 5'-Н)
5са 2.82 т 2.92 т 3.72 с 3.45 с 8.68 (1Н, д, J = 5 Гц, б'-Н), 8.28 (1Н, д,
J = 7.5 Гц J = 7.5 Гц 7.30 м J = 8 Гц, З'-Н), 7.90 (1Н, т, J = 8 Гц, 4'-Н), 7.45 (1Н, дд, J = 5 и 8 Гц, 5'-Н)
5da 2.78 т 2.88 т 3.75 с 3.45 с 8.68 (1Н, д, J = 5 Гц, б'-Н), 8.22 (1Н, д,
J = 7.5 Гц J = 7.5 Гц 7.30 м J = 8 Гц, З'-Н), 7.85 (1Н, т, J = 8 Гц, 4'-Н), 7.35 (1Н, дд, J = 5 и 8 Гц, 5'-Н)
5еа 2.78 т 2.88 т 2.69 с 3.50 с 8.68 (1Н, д, J = 5 Гц, б'-Н), 8.28 (1Н, д,
J = 7.5 Гц J = 7.5 Гц 7.30 м J = 8 Гц, З'-Н), 7.90 (1Н, т, J = 8 Гц, 4'-Н), 7.45 (1Н, дд, J = 5 и 8 Гц, 5'-Н)
5 f 2.80 т 2.90 т 3.73 с 3.45 с 9.44 (1Н, с, 2'-Н), 8.66 (1Н, д, J = 5 Гц,
J = 7.5 Гц J = 7.5 Гц 7.30 м б'-Н), 8.54 (1Н, д, J = 8 Гц, 4'-Н), 7.48 (1Н, дд, J = 5 и 8 Гц, 5'-Н)
"Сигналы протонов фрагмента NR1R2b соединениях 5a-f. 5а: 1.87 (4Н, м, СН2), 3.62 (4Н, м, NCH2); 5b: 3.40 (4Н, м, NCH2), 3.68 (4Н, м, ОСН2); 5с: 1.04 (ЗН, т, J = 7.5 Гц, Ме), 2.37 (2Н, к, J = 7.5 Гц, СН2), 3.40 (4Н, м, NCH2), 3.45 (4Н, м, NCH2); 5d: 3.72 (ЗН, с, ОМе), 4.68 (1Н, д, J = 7.5 Гц, NCH2Ph), 6.77 (1Н, д, J = 8.5 Гц, 4'-Н), 6.95 (1Н, д, J = 8.5 Гц, б'-Н), 7.02 (1Н, с, 2'-Н), 7.25 (2Н, м, NH и 5'-Н); 5е: 3.05 (2Н, т, J = 7.5 Гц, CH2Ph), 3.20 (ЗН, с, NMe), 3.68 (ЗН, т, J = 7.5 Гц, NCH2), 7.15 (1Н, дд, J = 5 и 8 Гц, 5'-Н), 7.25 (1Н, д, J = 8 Гц, З'-Н), 7.64 (1Н, т, J = 8 Гц, 4'-Н), 8.48 (1Н, д, J = 5 Гц, б'-Н); 5f: 1.10 (6Н, т, J = 7.5 Гц, Ме), 3.40 м.д. (4Н, к, J = 7.5 Гц, NCH2).
2]. Сравнивая спектры ПМР соединений За-с и 5а-^ интересно отметить, что метиленовые протоны в положениях 5 и 6 соединений За-с являются магнитно-эквивалентны-
ми, проявляясь в виде синглета четырех протонов при 2.75 м.д. (см. табл. 3). Очевидно, амминирование данных соединений по положению 4 сопровождается существенными конформационными изменениями в
аннелированном пиперидином цикле, в результате которых метиле-новые протоны в положениях 5 и 6 соединений 5а^ становятся магнитно-неэквивалентными.
Анализ масс-спектров показывает, что соединения За-с и 5а^ являются одинаково устойчивыми к действию электронного удара, дают в большинстве случаев только пики молекулярных ионов на фоне не-
о
о
о
О Et H2N NaOEt
+ ^R -
HN EtOH
HCl 2a-c
NR1R2
N R 5a-f
N R 3a-c
(CF3S02)20
HNR1R2
N R 4a-c
2-4: a R = 2-Py; b R = З-Ру; с R = 4-Py
5: a R = 2-Py, NR1R2= —N
с R = 2-Py, NR1R2 = —N N-Et
e R = 2-Py, NR1R2=
d R = 2-Py, NR1R2= —NH
f R = 3-Py, NR1R2 = NEt2
OMe
большого числа фрагментарных ионов очень низкой (1/10 < 5%) интенсивности (см. табл. 2). При этом наличие в масс-спектрах соединений За-с заметных пиков фрагментарных ионов с массой m/z = 225 (I/Io = 5-55%) указывает на то, что одна из начальных стадий фрагментации данных соединений под действием электронного удара включает отщепление бензильного фрагмента и образование относительно стабильных ионов протонированных 2-пиридилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-онов.
Проведенное исследование показало, что реакции 1-бензил-З-ок-сопиперидин-4-этилкарбоксилата с
пиридинкарбоксамидинами позволяют получать с хорошим выходом 7-бензил-2-пиридил-5,6,7,8-тетра-гидро-ЭН-пиридо[3,4-(£]пиримидин-4-оны, которые далее могут использоваться в синтезе разнообразных производных 5,6,7,8-тетрагидропи-ридо[3,4-<3]пиримидина.
Экспериментальная часть
ИК спектры получены на приборе Specord М-80, спектры ПМР — на приборе Вгикег АМХ-400 (400 МГц) с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры регистрировали на приборе Finnigan МАТ-90 при энергии ионизации 70 эВ. Для колоночной хро-
матографии использовали силика-гель марки Ьцо/юо- Контроль за реакциями осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol ^-254.
В работе использовался кетоэ-фир 1 компании Acros. Метод получения амидинов 2а-с описан в [7].
7- Бензил-2-пиридил- 5, 6,7,8-тет-рагидро-ЭН-пиридо[3,4-<2]пирими-дин-4-он (За-с). К перемешиваемому раствору NaOEt, полученному из 7,0 г (0,30 моль) Na и 300 мл абсолютного этанола, добавляли небольшими порциями 23,6 г (0,15 моль) гидрохлорид амидина 2а-с, а затем по каплям 35,5 г (0,148 моль) кетоэфир 1. Реакционную смесь кипятили в течение 3 ч, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрохлорида аммония. Нерастворимый в водном растворе продукт отфильтровывали, промывали водой, метанолом, затем эфиром и сушили на воздухе.
4-Амино-7-бензил-2-пиридил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-(£]пи-римидины (5a-f). К охлажденной до -20° С перемешиваемой суспензии 3,2 г (10 ммоль) соединения За-с в 50 мл пиридина добавляли по каплям 4,92 г (12 ммоль) трифторметан-сульфонового ангидрида, после чего температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выливали в воду (500 мл). Вы-
павший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Высушенный осадок растворяли в 150 мл сухого диоксана. К раствору добавляли 4 г (30 ммоль) К2С03 и соответствующий амин (15 ммоль), и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего охлаждали и выливали в воду (300 мл). Органический продукт экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над Na2S04 и хро-матографировали на короткой колонке. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток сушили на воздухе и перекристалли-зовывали из этилацетата.
Свойства соединений За-с и 5а-£ приведены в табл. 1-3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кузнецов А.Ю., Холопов Ю.А., Чапы-шев С.В., Нам Н.Л. // Изв. ТСХА, 2006. № 2. — 2. Кузнецов А.Ю., Чапышев С.В.,
Нам Н.Л. // Изв. ТСХА, 2006. № 3. — 3. Bridges A.J. // Chem. Rev. 2001. 101 (8). 2541-2572. — 4. Connolly T.J., Matchett М., Sarma К. // Organic Process Research & Development, 2005. 9 (1). 80-87. — 5. Daub H., Specht K., Ullrich A. // Nature Reviews, Drug Discov., 2004. 3 (2). 1001 — 1010. — 6. Rewcastle G.W., Denny W.A., Showwalter H.D.H. / / Current Organic Chemistry, 2000. 4 (7). 679-706. — 7. Singh B., Lesher ' G.Y. // J. Heterocycl. Chem., 1977. 14 (6). 1413-1414. — 8. Wollein G., Troschu-te R. I/ J. Heterocycl. Chem., 2002. 39 (6). 1195-1200.
SUMMARY
Pursuing the aim to obtain new biologically active compounds, the synthesis of 2-pyridylsubstituted derivatives of 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [3,4-d]-pyrimidi-ne was developed.
