CC BY
18
химия
Известия ТСХА, выпуск 3, 2005 год
УДК 547.754.07
КОНДЕНСАЦИИ 1-ФЕНИЛ-3 -АМИН0ПИРА30Л0НА-5 И З-АМИНОПИРАЗОЛОНА-5 С Р-ДИКАРБОНИЛЬНЫМИ
СОЕДИНЕНИЯМИ
Н.Л. НАМ, И.И.ГРАНДБЕРГ
(Кафедра органической химии)
Исследованы направления конденсации бифункциональных 3-аминопиразо-лонов-5 с (3-дикарбонильными соединениями. Термическая конденсация при 170°С приводит к смеси продуктов. При нагревании в уксусной кислоте удалось выделить чистые пиразоло [3,4-Ь] пиридины, а также пиразоло [1,5-а] пиримидин.
Ранее были подробно исследованы конденсации разнообразных аминопиразолов с симметричными Р-дикетонами и эфирами р-кето-кислот [1-3], а также конденсация пиразолонов с Р-дикарбонильными соединениями [4,5]. Было показано, что ^-замещенные 5-аминопира-золы реагируют с Р-дикетонами с образованием пиразоло [4,5-Ь] пи-ридинов, а с эфирами Р-кетокислот образуют, как правило, 6-оксопи-разоло [4,5-Ь] пиридины.
В случае л-незамещенных 5-аминопиразолов во всех случаях конденсации с симметричными Р-дике-тонами (кроме гексафторацетилаце-тона) образовывались пиразоло [1,5-а] пиримидины, а в случае эфи-ров Р-кетокислот — 7-оксопиразо-ло [1,5-а]пиримидины.
Пиразолоны-5, как замещенные по так и незамещенные реагировали с эфирами Р-кетокислот с образованием пирано [2,3-с]пира-зол-6-онов. С Р-дикетонами подобные конденсации не протекали.
В настоящей работе исследовали конденсации подобного типа для 1-фенил-3-аминопиразолона-5 (1) и
З-аминопиразолона-5 (2) с целью сравнения реакционной способности кето- и аминогрупп в конкретных конденсационных процессах.
Если при реакции аминопиразо-лона 1 с симметричными Р-дикето-нами можно было ожидать (схема 1) единственное направление конденсации с образованием пиразолопири-динов 3, то при взаимодействии с Р-кетоэфирами теоретически можно было получить как оксопиразолопи-
ридины 4 или 5, так и пиранопира-
□□□□□□
В случае ^-незамещенного ами-нопиразолона 2 число возможных продуктов конденсации с р-дикарбо-нильными соединениями возрастает за счет участия в реакции таутомер-ной формы 2а (схема 2). В результате при взаимодействии с симметричными Р-дикетонами можно было ожидать образования наряду с пи-разолопиридинами 7 также и пира-золопиримидинов 8. Аналогичным образом при реакции с Р-кетоэфи-рами могли образовываться как ок-сопиразолопиридины 9 или 10 и пи-ранопиразолы 11, так и оксопиразо-лопиримидины 12 и 13.
В вышеуказанных работах [ 1—5] конденсации проводили при нагревании до 150-180°С с отгонкой воды и спирта. Попытка применить эти условия для аминопиразолонов была неудачной. Во всех случаях были получены трудноразделимые смеси и выделить индивидуальные соединения не удалось.
Более результативным оказалось кипячение раствора компонентов в уксусной кислоте. При этом взаимодействие аминопиразолона 1 с Р-дикетонами приводило к образованию с хорошими выходами пи-
разолопиридинов За-с, а при реакции с (3-кетоэфирами — пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3,6-дионов 4а-с (схема 1), структуры которых были подтверждены данными их ИК- и ЯМРШ-спектров. При установлении структуры учитывали закономерности, установленные в предыдущих работах:
1. Р~дикетоны не конденсируются с пиразолонами-5 с образованием циклических структур;
2. Пиразолоны-3 вообще не реагируют с Р-дикарбонильными соединениями.
На схемах 1 и 2 не учтены возможные варианты кето-енольной й лактим-лактамной таутомерии.
3. Если возможно образование пиразолопиримидинов, то образуются именно они, а не пиразоло-пиридины.
4. При образовании пиразолопи-римидонов кетогруппа непосредственно связана с кольцом пиразо-
ла (12, а не 13). Учитывали также данные ИК-спектров и реакцию с FeCl3.
^-незамещённый аминопиразо-лон 2 однозначно реагировал только с гексафторацетилацетоном с образованием пиразолопиридина 7
с выходом 78% и с ацетилацето-ном, причем в последнем случае реагировала таутомерная форма 2а, что привело к образованию пи-разолопиримидина (8) с выходом 80% (схема 2).
Взаимодействие аминопиразоло-на 2 с ацетоуксусным и метилацето-уксусным эфиром протекало сложнее, нам удалось лишь по спектрам ЯМР1!! зафиксировать образование смеси примерно равных количеств соединений соответственно 12а и 10а, а также □□□ и □□□□ а при реакции с п-метоксибензоилуксусным эфиром смеси 12с и Юс в соотношении ~ 15:85.
Таким образом, во всех случаях конденсации участвовали аминогруппы пиразолонов и либо сосед-ная СН2-группа пиразолона, либо КН-группа пиразольного ядра. Ке-
тогруппа пиразолона не участвовала в этих конденсациях.
В одном из ранних сообщений [5] нами был описан синтез 3,4-диме-тил-1-(Р-оксиэтил)пирано [2,3-с]
пиразол-6-она (14) по схеме 3 с выходом только 23% за счет больших потерь при кислом гидролизе ацилированной оксиэтильной группы и получении нужного пирано-пиразола (14).
Проводя реакцию без избытка ацетоуксусного эфира и в более мягких температурных условиях, нам удалось увеличить выход пи-ранопиразола (14) до 64%. В этих условиях последняя стадия реакции на схеме 3 не проходила. В работе [7], где был описан синтез пи-ранопиразола (14), выход вообще не был указан.
Экспериментальная часть
ИК-спектры записаны на приборе Регкт-Е1тег в табл. КВг. УФ-спектры на спектрометре Specord М-40 в спирте; спектры ЯМР *Н зарегистрированы на приборе Вгикег АМ-300 в ДМСО-dg. ТСХ выполнялась на пластинках «Силуфол».
Общая методика конденсации. 0.01 Моль З-аминопиразолона-5 (2) или 1-фенил-3-аминопиразолона-5 (1) и 0.011 моль Р-дикарбонильного соединения растворяли в 5 мл ледяной уксусной кислоты и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. В кипящую смесь добавляли 2.5 мл воды и оставляли охлаждаться в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали 8 мл 50% этанола, затем абсолютным эфиром (около 12 мл) и сушили в вакууме.
4,6-Диметил-2-фенил-1,2-дигид-ро-ЗН-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3-он (За) получен по стандартной методике из пиразолона (1) и ацетил ацетона с выходом 67%.
Т. пл. 202-203°С (в запаянном капилляре), R, = 0.46 (бензол-ацетон, 3:1). Найдено, %: С 70.5, Н 5.3. С14Н13К30. Вычислено, %: С 70.3, Н 5.4. ИК-спектр, V, см"1: 1280, 1300, 1320, 1355, 1480, 1495, 1570, 1585, 1600, 1650 (С=0), 2900-3100. УФ-спектр, X, нм (^): 225(4.31), 270 (4.57), 318(4.08), 448 (3.22). Спектр ЯМР'Н, 5, м.д.: 2.45(ЗН, с, 4-СН3); 2.61 (ЗН, с, 6-СН3); 7.09(1Н, т, п-Наром); 7.37(2Н, т, ж-Нар0м); 8.02(2Н, д, о-Наром), 11.8 (широкий сигнал КН и ОН обеих таутомерных форм).
4,5-Диметил- 2-фенил- -1Я-пи-разоло [3,4-Ь] пиридин-3,6[7Н]-дион (4а) получен по стандартной методике из пиразолона (1) и метила-цетоуксусного эфира при нагрева-
нии в течение 5 ч с выходом 63%. Т. пл. 333-336°С (в запаянном капилляре), Rf=0.50 (бензол-ацетон, 1:1). Найдено, %: С 66.0, Н 4.8. С14Н13К302. Вычислено, %: С 65.9, Н 5.1. ИК-спектр, V, см-1: 1340, 1370, 1415, 1455, 1595, 1600, 1620 (широкая полоса) (С=0). УФ-спектр, X, нм (^): 255(4.00), 296(4.13), 312(4.11), 365.(3.23). Спектр ЯМР'Н, 6, м.д.: 2.00(ЗН, с, 5-СН3); 2.48(ЗН, с, 4-СН3); 7.11 (1Н, т, п-Наром); 7.37(2Н, т, ж-Наром); 7.75(2Н, д, о-На ), 10.60 (широкая полоса КН и ОН обеих таутомерных групп).
4,6-Бис (трифторметил)-2-фе-нил-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3(1Н)-он (ЗЬ) получен по стандартной методике из пиразолона (1) и гексафторацетилацетона при нагревании в течение 1 ч с выходом 95%. Т. пл. 216_218°С (в запаянном капилляре). Rf=0.70 (бензол-ацетон, 5:1). Найдено, %: С 48.4, Н 1.8. С14Н^еК30. Вычислено, %: С 48.4, Н 2.0. ИК-спектр, V, см'1: 1270, 1410, 1500, 1595, 1660(С=0), 2980. УФ-спектр, X, нм (^): 273(4.45), 310(4.10), 397 (3.73). Спектр ЯМРШ, 8, м.д.: 7.62(1Н, с, 5-Н); 7.35(1Н, т, п-Н^); 7.45(2Н,
Л-Наром); 7.86(2Н, д, о-Наром); 12.8(широкий сигнал КН).
2,4-Дифенил-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3,6[7Н]-дион (4Ь) получен по стандартной методике из пира-золона (1) и бензоилуксусного эфира с выходом 62%. Т. пл. 274-276°С (в запаянном капилляре), R(=0.38 (бензол-ацетон, 1:1). Найдено, %: С 70.7, Н 4.9. С18Н13К302. Вычислено, %: С 71.3, Н 4.3. ИК-спектр, V, см-1: 1300, 1365, 1430, 1450, 1490, 1590, 1630(С=0), 2600-2900. УФ-спектр, X, нм (^): 257(4.37), 393(4.10), 388(3.10). Спектр ЯМРЛ, 8, м.д.: 6.18(1Н, с, 5-Н); 7.15-7.75 (м, Наром); 11.10 (широкий сигнал КН и ОН обеих таутомерных групп).
2,4,6-Трифенил-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3-он (Зс)
получен по стандартной методике из пиразолона (1) и дибензоилме-тана Продукт выделился в виде темно-красного масла, которое далее нагревали до кипения со смесью 10 мл этилацетата и 6 мл бензола. После охлаждения с кристаллической массы декантировали растворители и снова нагревали до кипения с 15 мл абс. эфира. Сушили в вакууме. Выход пиразолопи-ридина 60%, т. пл. 231-233°С (в запаянном капилляре). Rf= 0.68 (бензол-ацетон, 5:1). Найдено, %: С 78.1, Н 5.2. C24H17N30. Вычислено, %: С 79.3, Н 4.7. ИК-спектр, v, см"1: 1360, 1395, 1425, 1490, 1560, 1580, 1645 (С=0). УФ-спектр, X, нм (lgs): 254 (4.47), 279(4.43), 318(4.44). Спектр ЯМР!Н в целом плохо разрешим, но видны три дублета о-фе-нильных заместителей (7.87, 7.96 и 8.17 м.д.), а также триплет тг-про-тона фенильного заместителя в положении 2 (7.19 м.д.). Общий широкий сигнал NH и ОН групп обеих таутомерных форм (11.35 м.д.). Остальные 9 ароматических протонов в т. ч. и 5-Н дают мультиплет (7.45-7.55.м.д.).
4-Метил-2-фенил-Ш-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3,6(7й)-дион (4с) получен по стандартной методике из 0.02 моль пиразолона (1) и аце-тоуксусного эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали 50%-й уксусной кислотой, 50%-м этанолом, затем абс.эфиром. Продукт сушили в вакууме. Получено 4.22 г (88%) пиразолопириди-на с т. пл. 335-337°С (в запаянном капилляре). Найдено, %: С 64.9, Н 4.8. C13HnN302. Вычислено, %: С 64.7, Н 4.6. Реакция на FeCl3 отрицательная. ИК-спектр, v, см-1: 1360, 1375, 1490, 1585, 1625, 1665, 2650-3050. УФ-Спектр, X, нм (lge)!
265(4.27), 291(4.31), 305(4.26). Спектр ЯМР'Н, 5, м.д.: 2.47(ЗН, с, 4-СН3); 6.09 (1Н, с, 5-Н). 7.1Ц1Н, т, ™-Hap0M); 7,39(2Н, т, ж-Н^); 7.77(2Н, д, о-Нар0м); 11.00 (широкий сигнал NH).
4.6-бис (трифторметил)-1,2-ди-гидро-ЗЙ-пиразоло [3,4-Ь] пири-дин-3-он (7а). Смешивали 1.12 г (0.0115 моль) З-аминопиразолона-5, 2.55 г (0.0121 моль) гексафтораце-тилацетона в 5 мл уксусной кислоты. При этом произошла экзотермическая реакция и смесь затвердевала. Нагревали 1 ч на кипящей водяной бане, добавляли 25 мл воды и охлаждали. Кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовыва-ли из 60%-й уксусной кислоты. Сушили в вакууме. Получено 2.42 г (78%) чистого продукта. Rt=0.41 (бензол-ацетон, 5:1), т.пл. 303-307°С (в запаянном капилляре, возгонка при 270°С). Найдено, %: С 35.8, Н 1.4. СаН3 FeN30. Вычислено, %: С 35.4, Н 1.1. Реакция с FeCl3 положительная. ИК-спектр, v, см-1: 1400, 1420, 1515, 1565, 1610, 2550-3200. УФ-спектр, X, нм (lge): 238(4.35), 286(3.58), 294(3.49), 351(3.21). Спектр ЯМР'Н, 5, м.д.: 7.51( 1Н, с, 5-Н); 13.10 (широкий сигнал NH); 11.20 (широкий сигнал ОН).
5.7-диметилпиразоло [1,5-а] пи-римидин-2(1й)-он (8) получен по стандартной методике из 0.02 моль пиразолона 2 и ацетилацетона. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали смесью этилаце-тат-этанол (4:1), затем эфиром. Получено 2.6 г (80%) пиразолопири-мидина с т.пл.232-234°С (в запаянном капилляре), Rf=0.40 (бензол-ацетон, 3:1). Найдено, %: С 59.1, Н 5.7. С8Н9 N30. Вычислено, %: С 58.9, Н 5.5. Реакция с FeCl3 положительная. ИК-спектр, v, см"1: 1340, 1370, 1425, 1530, 1610, 2600-3100. УФ-спектр, X, нм (lge): 238(4.54), 263(3.46).
Спектр ЯМР'Н, 5, м.д.: 2.41(ЗН, с, 5-СНз); 2.56(ЗН, с, 7-СН3); 5.59(1Н, с, 3-Н); 6.43(1Н, с, 6-Н), 11.30 (широкий сигнал ОН)
1-(2-Оксиэтил)-3,4-диметилпи-рано [2,3-с] пиразол-6(1Н)-он (14). В колбу на 250 мл помещали 30.4 г (0.04 м) свежеперегнанного Р-окси-этилгидразина и при размешивании медленно прикапывали (приблизительно за 1 ч) 104 г (0.8 м) свеже-перегнанного ацетоуксусного эфира. Реакционную смесь оставляли на ночь. Затем ее нагревали в открытой колбе на кипящей водяной бане в течение 2 ч. Колбу перенесли в металлическую баню и нагревали еще 3 ч при температуре бани 140°С с отгонкой воды и спирта. Затвердевший осадок перекристалли-зовывали из этилацетата. Получено 53 г (64%) пиранопиразола с т.пл. 157-159°С. Rf=0.21 (бензол-ацетон, 3:1), проявление йодом с последующим нагреванием. Найдено, %: С 58.1, Н 5.7. С10Н12 К2Оа. Вычисле-
но, %: С 58.8, Н 5.9. Реакция на FeCl3 положительная. ИК-спектр, v, см~': 1720, 2600-3200. УФ-спектр, А,, нм (lge): 228(3.65), 320(3.95). Спектр ЯМРЩ, 5, м.д.: 2.38(3H, с, 3-СН3); 2.40(ЗН, д, J=1.1IX 4-СН3); 4.05(2Н, м, 1-СН2СН2ОН); 3.72(2Н, т, 1-СН2СН2ОН); 4.81(1Н, т, ОН); 5.74(1Н, кв, J=1.1IX 5-Н).
ЛИТЕРАТУРА
1. Нам H.JI., Грандберг И.И., Сорокин В.И. // ХГС, 2003. № 9. 1379. — 2. Нам H.JI., Грандберг И.И., Сорокин В.И. // ХГС, 2002. № 11. 1555. — 3. Нам Н.Л., Грандберг И.И., Сорокин В.И. // ХГС, 2003. № 7. 1080. — 4. Нам Н.Л., Грандберг И.И. И ХГС, 2005. № 3. 444. — 5. Нам Н.Л., Грандберг И.И. // Конденсация N-замещенных пиразолонов-5 с эфи-рами (3-кетокислот. Синтез пирано [2,3-с] пиразол-6- онов // ХГС в печати. — 6. Elguero J., Jacguier R., Tarrago G. // Bull. Chem. de France, 1967. № 10. 3780. — 7. Sheng-Chu Kuo, Li-Jian Huang, Hakamu-ra H. II J. Med. Chem., 1984. 27. 539.
Статья поступила 22 апреля 2005 г.
SUMMARY
Directions of condensation of bifunctional 3-aminopyrazolone-5 with b-dicarbonilic compounds were investigated. In consequence of thermal condencation under 170° the mixture of products were obtained. The pure pyrazolo[3,4-b]pyridins and pyrazolo[l,5-a]pyrimidine were obtained by heating in acetic acid.
