CC BY
49
УДК 661.77, 661.745
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ФУРИЛ(ФЕНИЛ)ПИРАЗОЛИЛ (ПИРАЗОЛОНИЛ)МЕТАНОВ, ФУРИЛ(ФЕНИЛ)ИЗОКСА-ЗОЛИЛМЕТАНОВ И 5-ФУРФУРИЛ(БЕНЗИЛ)-4,6-ДИМЕТИЛ-2-ОКСО-1,2-ДИГИДРО-3-ПИРИДИНКАРБОНИТРИЛОВ
UDC 661.77, 661.745
SYNTHESES AND STUDY THE BIOLOGICAL
ACTIVITY DERIVATIVES OF
FURYL(PHENIL)PIRAZOLIL
(PIRAZOLONIL)METANES,
FURYL(PHENIL)IZOKSAZOLILMETANES AND
5-FURFURYL(BENZIL)-4,6-DIMETIL-2-OKSO-
1,2-DIGIDRO-3-PYRIDINCARBONITRILES
Яблонская Елена Карленовна к.б.н.
Кубанский государственный аграрный университет, Краснодар, Россия
Yablonskay Elena Karlenovna Cand.Biol.Sci.
Kuban State Agrarian University, Krasnodar, Russia
В статье дан обзор результатов синтеза новых производных пиразола, изоксазола и пиридина, содержащих фурановый фрагмент. Предложены новые методики синтеза веществ и проведена оценка их биологической активности
In this article the review about the results of syntheses of new derivatives of pyrasoles,I soxazoles and pyridines, containing furan fragment is given. New methods of the syntheses of material are offered and estimation of their biological activity is made
Ключевые слова: СИНТЕЗ, ПИРАЗОЛЫ, ИЗОКСАЗОЛЫ, ПИРИДИНОНИТРИЛЛЫ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Keywords: SYNTHESES, PYRASOLES, ISOXAZOLES AND PYRIDINONITRILES. BIOLOGICAL ACTIVITY
Привлекательными и ценными с точки зрения биологических свойств являются производные ряда пиразола, изоксазола и пиридина, содержащие в своей структуре фурановый фрагмент. Они обладают широким спектром физиологической активности: жаропонижающие, обезболивающие,
антиконвульсивные вещества, противотуберкулезные антибиотики, активные противомалярийные препараты, анастезирующие средства, эффективные стимуляторы нервной системы. производные нитрофурана [1,2].
С целью получения новых фурановых производных пиразола, изоксазола и пиридина исследовано взаимодействие фурановых производных ацетилацетона 1а-в и ацетоуксусного эфира 3а-в с гидразин-гидратом, гидроксиламином и цианацетамидом .
Нитрофурановые и этоксикарбонилфурановые производные очень лабильны в основных средах, для синтезов с их участием нужны особые
условия ведения реакции [3,4]. В результате взаимодействия 3(Я)-2,4-
2 а Я = Ш2-Би 2 б Я = ИС3ОСО-Ри
2 в Я = и-КО2-РЬ
Физико-химические характеристики и выходы полученных соединений 2 а-в представлены в таблице 1. В ИК спектрах соединений 2 а-в отсутствует
внутримолекулярной водородной связи С=О..Н-О-С- у 3(Я)-2,4-пентандионов, имеются интенсивные широкие поло-сы поглощения
синглетный сигнал в области 2,13...2,16 м.д интенсивностью 6 Н принадлежащий протонам двух метильных групп, что свидетельствует о протекании очень быстрого в шкале времени ЯМР обмена протоном между атомами азота. Протоны СН2 звена резонируют в виде синглета с интенсивностью 2Н в области 3,76.3,92 м.д., синглетный сигнал протонов располагается в области 9,2.10,2 м.д. .
Взаимодействие этил-2-(Я)-3-оксо-бутаноатов 3 а-в с
гидразингидратом проводится к пиразолонам 4 а-в (схема 2). Физико-химические характеристики и выходы полученных соединений 4 а-в представлены в таблице 2. В ИК спектрах соединений 4а-в полоса поглощения амидной карбонильной группы находится в области 1650-1690
К
\
1 а-в
2 а-в
широкая полоса в области 1580-1640 см-1, характерная для
валентных колебаний КИ-групп в области 3395-3450 см-1.
В спектрах ЯМР 1Н, записанных в СБС13, наблюдается один
-1
см
ын2-ын2 К
---------2- V
+
ы-ын
о
о
4 а Я = КО2-Би
4 б Я = ИСОСО-Би
4 в Я = n-NO2-Ph
К
N
I
ын
о
Схема 2
К
ын
I
ын
о
4 а-в
Поглощение в области 1530-1550 см-1 относится к деформационным колебаниям NH-групп. В спектрах ЯМР 1Н, записанных в СБС13 для соединений 4 а-в, имеется уширенный синглет N15 протонов в области 8,4...8,6 м.д., дублет СН2 протонов находится в области 3,08.3,16 м.д, триплет СН протонов - в области 3,79.3,87м.д..
Реакция взаимодействия 3(Я)-2,4-пентандионов 1а-в с солянокислым гидроксиламином приводит к изоксазолами 5 а-в. (схема 3)
Схема 3
К
о
о
К
ын2он
1 а-в
=ы-он
К
о А
5 а-в
Б
5 а Я = Ш2-Би 5 б Я = ИС3ОСО-Би
5 в Я = п-Ш2^
Физико-химические характеристики и выходы полученных
соединений 5 а-в представлены в таблице 3. В ИК спектрах соединений 5 а-в имеются полосы поглощения валентных колебаний С=N и С=С связей в области 1590 и 1620 см-1. В спектрах ЯМР 1Н веществ 5 а,б , записанных в СБС13, имеется два разных сигнала СН3 групп: синглет в области 2,03.2,20 м.д., синглет в области 2,13.2,25 м.д. Синглетный сигнал в области 3,20.3,27 м.д. принадлежащий протонам метиленового звена .
+
Таблица 1 - Характеристики соединений 2 а-в
Соеди- нение Тпл, 0С ИКС, см -1 Брутто- формула Найдено(вычислено),% 5, м.д., I , Гц Выход, %
С Н N О СН3 СН2 NН Цикл
2 а 168.. 169 3395 1600 1518 СюНцОэКэ 54,28 (54,26) 4,99 (4,97) 19,02 (19,01) 21,74 (21,76) 2,15 с (6Н, 2 СН3) 3,92 с 9,2 с 6,84 (д,1Н, 3-Н, І34=3,6) и 7,34 (д,1Н,4-Н, І34=3,6) 75
2 б 152.. 153 3420 1690 1600 С12Н14О3 N2 61,54 (61,53) 5,99 (5,95) 11,96 (11,99) 20,51 (20,53) 2,13с (6Н, 2 СН3), 3,83 с (3Н, -ОСН3) 3,76 с 10,2 с 6,43 (д,1Н, 3-Н, І34=3,6) и 7,11 (д,1Н,4-Н, І34=3,6) 73
2 в 185. 186 3450 1610 1520 С12Н1эО2Кэ 62,26 (62,24) 5,62 (5,54) 18,16 (18,18) 13,84 (13,82) 2,16с (6Н, 2 СН3) 3,69 с 9,8 с 7,28 (д,2Н, 2-Н, 3-Н, І23= І56=9) и 7,96 (д,1Н,5-Н,6-Н І23= І56=9) 92
Таблица 2 -Характеристики соединений 4 а-в
Соеди- нение Тпл, 0С икс:, см -1 Брутто- формула Найдено(вычислено),% 5, м.д., I , Гц Выход, %
С Н N О СН3 СН2 СН NH Цикл
4 а 157.158 3100 1640 1528 С9Н9О4^ 48,43 (48,45) 4,03 (4,01) 18,83 (18,85) 28,70 (28,76) 2,15 с 3,16 д 3,87 т 8,4 с 6,43 (д,1Н, 3-Н, 134=3,6) и 6,53 (д,1Н,4-Н, І34=3,6) 77
4 б 150.151 3100 1690 1640 СпНі2О4^ 55,93 (55,96) 5,18 (5,23) 11,86 (11,85) 27,12 (27,15) 2,17 с 3,22 д 3,86 т 8,6 с 6,25 (д,1Н,3-Н, 134=3,6) и 6,55 (д,1Н,4-Н, І34=3,6) 75
4 в 173.174 3120 1640 1520 СііНііО3^ 56,65 (56,64) 4,72 (4,74) 18,02 (18,06) 20,60 (20,57) 2,05 с 3,08 д 3,79 т 8,21 с 7,11 (д,2Н, 2-Н, 6-Н, І23= І56=9) и 7,68 (д,2Н,3-Н,5- Н, І23= І56=9) 87
С целью получения производных 2(1Н)пиридонов 8 а-в проведена реакция 3(Я)-2,4-пентандионов 3а-в с цианацетамидом (схема 4).
Схема 4
К
ОЫ
О
+ 1\1ССН2СО1\1Н2
О
6 а Я = Ш.-Би 6 б Я = НС3ОСО-Би
2 °
6 в Я = и-КО2-РЬ
О
6 а-в
Физико-химические характеристики и выходы полученных соединений 6 а-в представлены в таблице 3. В ИК спектрах соединений 6 а-в присутствует полоса поглощения СК группы в области 2195-2200 см-1. Наличие амидной карбонильной группы подтверждается валентными колебаниями КН-групп в области 1650-1690 см-1 и деформационным колебаниям в области 1530-1550 см-1. В спектрах ЯМР 1Н соединений 5 а-в имеются два синглетных сигнала протонов метильных групп в области 2 -2,2 м.д., синглетный сигнал СН2 протонов в области 3,563,78 м.д., сигнал КН протона в области 6,967,25 м.д.
Для подтверждения структуры синтезированных изоксазолов 5 а,в проведено масс-спектрометрическое исследование.
Отличительной особенность масс-спектров изучаемых соединений 5 а-в является высокая интенсивность пиков молекулярного иона.
Путь фрагментации изоксазолов 5а-в характеризуется конкурентным распадом изоксазольного кольца (схемы 5,6)
Схема 5
О
+
- СН3СО К
м
+
N Н
[М-43]
СН3СО ш|г 43 (66)
+
Таблица 3 - Характеристики соединений 5 а-в
Соеди- нение Тпл, 0С ИКС, см -1 Брутто- формула Найдено(вычислено),% 5, м.д., I , Гц Выход, %
С Н N 0 СН3 СН2 Цикл
5 а 151.. 152 1600 1520 СюН^^ 54,11 (54,09) 4,50 (4,53) 12,60 (12,62) 28,80 (28,84) 2,03 с 3,25 с 7,02 (д,1Н, 3-Н, 134=3,6) и 7,15 (д,1Н,4-Н, 134=3,6) 74
5 б 147. 148 1750 1680 1595 С12И1304К 61,19 (61,22) 5,95 (5,97) 6,25 (6,23) 27,23 (27,27) 2,20 с 3,27 с (ОСН3) 3,27 с 6,37 (д,1Н,3-Н, 134=3,6) и 7,05 (д,1Н,4-Н, 134=3,6) 73
5 в 178. 179 1600 1518 С^Н^03^ 62,00 (61,97) 5,19 (5,21) 12,15 (12,14) 20,66 (20,68) 2,05 с 3,20 с 7,27 (д,2Н, 2-Н, 6-Н, 123= 156=9) и 8,15 (д,2Н,3-Н,5-Н, 123= 156=9) 85
Таблица 4 - Характеристики соединений 6 а-в
Соеди- нение Тпл, 0С ИКС, см -1 Брутто- формула Найдено(вычислено),% 5, м.д., I , Гц Выход, %
С Н N 0 СН3 СН2 NH Цикл
6 а 178.179 3100 2200 1650 1520 С13ИП04^ 57,09 (57,11) 4,20 (4,23) 15,36 (15,32) 23,42 (23,44) 2,18 с (3Н, СН3) и 2,20 с (3Н, СН3) 3,78 с 6,96 с 6,62 (д,1Н, 3-Н, 134=3,6) и 7,15 (д,1Н,4-Н, 134=3,6) 65
6 б 167.168 3100 2195 1750 1680 1550 С15И1404^ 62,87 (62,89) 5,89 (5,87) 9,78 (9,75) 22,35 (22,37) 2,21 с (3Н, СН3) и 2,23 с (3Н, СН3) 3,83 с (ОСН3) 3,75 с 6,75 с 6,32 (д,1Н,3-Н, 134=3,6) и 6,83 (д,1Н,4-Н, 134=3,6) 67
6 в 198.199 3120 2200 1640 1528 С^Нв03^ 63,54 (63,57) 5,58 (5,56) 14,84 (14,86) 16,94 (16,97) 2,24 с (3Н, СН3) 2,26 с (3Н, СН3) 3,56 с 7,25 с 7.10 (д,2Н, 2-Н, 6-Н, 123= 156=9) и 8.10 (д,2Н,3-Н,5-Н, 123= 156=9) 78
Отличительной особенностью распада 3,5-диметил-4(5-нитрофурфурил-2)-изоксазола 5а является то, что из молекулярного иона элиминируется нитрофурфурильный радикал и образуется катион с массой т^ 110 (50), так же наблюдается перегруппировочный процесс с экструзией молекулы Н-№=0, видимо сопровождающийся расширением фуранового кольца (схема 6).
Схема 6
+
°2*' О
И2С
- и^=°
- с°
г °
/
N
ш/г 110 (50)
+ •
О
ш/г 191 (5) О
N
ш|г 147 (28)
Это предположение подтверждается дальнейшей перегруппировкой с отщеплением молекулы СО2. Особенностью фрагментации 3,5-диметил-4-(4-нитробензил)изоксазола 5 в , представленной на схемах 7 и 8, является характерный процесс, затрагивающий нитрогруппу, типичный для производных нитробензола.
Схема 7
+ ■
Еще одной особенностью фрагментации молекулярного иона 5в является предварительная перегруппировка, приводящая к расширению кольца, заканчивающаяся экструзией формильного радикала.
Схема 8
+ •
02^ Г" +
N
ш^ 189 (50) Н
02^
/ \
+ •
-СзНз 02N-
о
ш^ 137 (24) ш^ 176 (23)
На основании анализа спектральных данных можно полагать, что фурановый цикл более устойчив в процессах фрагментации, чем изоксазольный цикл, в сою очередь изоксазольное кольцо менее устойчиво к фрагментации, чем нитробензольное кольцо.
Особенностью фрагментации молекулярного иона соединения 6 в является отщепление нитрофенильного радикала с потерей массы в 136 дальтон, что не наблюдалось в спектрах нитробензилизоксазола 5 в (схема 9). Далее катион Ф1 последовательно теряет молекулы СО и ИСК и превращается в устойчивый азотропилиевый катион Ф4.
Еще одна особенность фрагментации молекулярного иона 6 в -последовательный отрыв метильной группы от пиридинового кольца и нитрогруппы от бензольного кольца, приводящий к катион-радикалу с ш|2 222 (схема 10).
Схема 9
m/z 106 (32)
СН
m/z 106 (20)
m/z 133 (24)
0^^
+•
-cH3
+ CH3
Н3С N ^О
3 H
CN
HO-Ph
-N6
,+
М т/г 283 (20)
Н 'N^^0 Н
т/г 268 (27)
Схема 10
СЫ
О
т/г 222 (40)
Другое направление фрагментации молекулярного иона пиридинона 8 в обусловлено типичным для нитробензильных производных процессом фрагментации, затрагивающим нитрогруппу (схема 11).
Схема 11
т/г 193
Рострегулирующую активность соединений определяли на семенах озимой пшеницы в системе лабораторного скрининга.
В процессе исследований определяли оптимальную ростактивирующую дозу соединений, влияние на всхожесть семян, воздействие на ростовые и синтетические процессы проростков. Соединения применяли в виде водных растворов путем предпосевной обработки семян.
Установлено, что в диапазоне изученных концентраций 0,01 - 0,0001 мас.%, испытанные соединения обладают рострегулирующей активностью.
В оптимальных росрегулирующих концентрациях все исследуемые соединения улучшают посевные качества семян озимой пшеницы и оказывают влияние на рост проростков (таблица 5).
Соединение 3а в оптимальной стимулирующей рост дозе 0,005 мас.% увеличивает энергию прорастания семян на 15%, длину побеговой системы 7-дневных проростков - на 7,2 %, корней - на 41,2 % и их массу - на 24,5 и 28,9 %, соответственно в сравнении с контролем (без обработки семян препаратами).
Соединение 2а в оптимальной ростстимулирующей дозе 0,001 мас. % увеличивает энергию прорастания семян на 9 %, длину побеговой системы 7-дневных проростков на 11,0 %, не оказывая влияние на рост корней проростков, и их массу - на 6,2 и з6,9 %, соответственно в сравнении с контролем.
Замена пиразольного фрагмента на изоксазольный в молекуле 2,4-диметил-з-(5-нитрофурфурил)-пиразола уменьшает ростстимулирующий эффект воздействия его на проростки.
Замена нитрогруппы на метоксикарбонильную в положении 5 фуранового кольца и изоксазольного фрагмента на 2,4-пентадион изменяет
донорно-акцепторные отношения в проростках и активирует рост как побеговой, так и корневой системы.
Таблица 5
Характеристика биологических свойств исследуемых соединений
№ Соединение Вид активности
3 а N^° Рострегулирующая (аналог гиббереллина) Патент РФ 2139871
1 в if 0/^'Л 0 о 0 Рострегулирующая (стимулятор роста) Патент РФ2191180
2а 02^0^Л ^—NH Рострегулирующая (аналог гиббереллина) Патент РФ 2139872
Экспериментальная часть
ИК спектры записаны на спектрофотометре Specord-MS0 в области З600 - 650 см-1, кюветы NaCl, KBr, LiBr. Кристаллические вещества для регистрации спектра использовали в виде пасты в вазелиновом масле. Интерпретацию спектров проводили согласно [6З].
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на приборах Tesla BS-467 (60 ^),Tesla BS-4S7 (S0 Гц), Bruker WM З00 (З00 МГц). Использовались растворители : CDCl З, ДМСО. Интерпретацию спектров проводили согласно [6З].
Масс спектры получены на масс-спектрометре Varian MAT-112 и Varian СН-6 с прямым вводом образца в ионизирующую камеру и энергией монизирующих электронов 70 эВ. Температура ионизационной камеры 70-
200 0С. Элементный анализ осуществляли на анализаторе «Саг1о-ЕгЬа» модели 1102.
2.4-Диметил-3-(5-Я-фурфурил)пиразол (2 а-в) К раствору 0,01 моль 3-(5-
3 3
Я-фурфурил)-2,4 пентандиона 3 в 10 см этанола добавляют 0,62 см (0,01 моль) гидразин-гидрата с массовой долей 52 % и 2-3 капли уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят 2-2,5 часа с обратным холодильником, растворитель частично упаривают при комнатной температуре, осадок отфильтровывают. Дополнительное количество соединения 2а получают последующим упариванием растворителя при комнатной температуре. Получают 73-95 % соединений 2. 3-Метил-4-(5-Я-фурфурил)4,5-дигидро-1Н-5-пиразолон (4 а-в). К
33
раствору 0,01 моль соединений 4 в 10 см этанола добавляют 0,62 см (0,01 моль) гидразин-гидрата с массовой долей 52 % и 2-3 капли уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят 2-2,5 часа с обратным холодильником, растворитель частично упаривают при комнатной температуре, осадок отфильтровывают. Дополнительное количество соединения 6а получают последующим упариванием растворителя при комнатной температуре. Получают 77-87% соединений 6.
2.4-Диметил-3(5-Я-фурфурил)изоксазол (5 а-в). К раствору 0,01 моль соединений 3 в 10 см этанола добавляют 0,33 г (0,01 моль) гидроксиламина и 1 см 3 воды. Реакционную смесь кипятят 2-2,5 часа с обратным холодильником, растворитель частично упаривают при комнатной температуре, осадок отфильтровывают. Дополнительное количество соединения 7а получают последующим упариванием растворителя при комнатной температуре. Получают 73-74% соединений 7.
4,6-Диметил-5-(5-Я-фурфурил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонит-рил (6 а-в). К раствору 0,01 моль соединений 3 в 10 см этанола добавляют
0,84 г(0,01 моль) цианацетамида и 0,28 г (0,05 моль) КОН, растворенного в
2 мл этанола. Реакционную смесь кипятят 3-3,5 часа с обратным холодильником, растворитель частично упаривают при комнатной температуре, осадок отфильтровывают. Получают 65 - 78% соединения 8.
Автор благодарен Крапивину Г.Д. и Лысенко Л.И. за интерпретацию масс-спектров.
Список литературы
1. Шаранин Ю.А. Реакции арилиденцианотиоацетамидов с несимметричными 1,3-дикарбонильными соединениями. Ю.А. Шаранин,
A.М. Шестопалов, Л.А. Родиновская, В.Н. Нестеров, В.Е. Шкловер, Ю.Т. Стручков, В.К. Промоненков, В.П. Литвинов // Журн. орган. химии. -1986. - Т. 22. - Вып. 12. - С. 2600-2609.
2. Шаранин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов Замещенные 3-циано-4-(3- и 4-пиридил)-2(1 H)- пиридинтионы / Ю.А. Шаранин, А.М. Шестопалов,
B.П. Литвинов, В.Ю. Мортиков, Л. А. Родиновская, М.П. Гончаренко, В.К. Промоненков // Журн. орган. химии. - 1986. - Т. 22. - №. 9. - С. 1962-1971.
3 Grigg R.,Scott R.,Stevenson P. Reactions of some 2(1H)-pyridones synthesized from 3,4-methylenedioxybenzylidene- and 4-nitrobenzylidene-p-isopropylacetophenone. J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1988,1,p.1357.
4. Barhdadi R., Gal J., Heintz M., Troupel M., Perichon J. Contribution to the study of cyclocondensation of cyanoacetic acid derivatives. Tetrahedron Lett.,1993,49 (23), 5091-5098.
