CC BY
21
УДК 547.466.22 : 547.512
СИНТЕЗ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОКИСЛОТ ЦИКЛОПРОПИЛГЛИЦИНОВОГО РЯДА
Е.Б. Аверина, Н.В. Яшин, Е.Б. Шворина, Ю.К. Гришин, Т.С. Кузнецова
(кафедра органической химии; e-mail: kuzn@org.chem.msu.ru)
Разработан новый препаративно удобный метод синтеза полициклических аминокислот циклопропилглицинового ряда на основе коммерчески доступных циклоок-тена, 1,3- и 1,5-циклооктадиенов.
Среди природных ог-аминокислот, входящих в состав растительных и животных клеток, особое место занимают аминокислоты, содержащие циклопропано-вый фрагмент, поскольку они обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в живых организмах [1-3]. Такие аминокислоты входят в состав высокоэффективных фармацевтических препаратов, играют существенную роль в изучении процессов метаболизма и механизмов действия ферментов. Встроенные в пептидные последовательности они изменяют структуру белка и его биологические свойства. Это связано с тем, что наличие в молекуле трехчленного кольца ограничивает вращение вокруг С-С-связи. Заместители оказываются жестко закрепленными в пространстве, но при этом (в отличие от непредельных аминокислот) сохраняют асимметрические центры. Введение таких кислот в состав пептидов создает участок цепи, более устойчивый к гидролизу. Кроме того, наличие плоского электрофиль-ного трехуглеродного кольца может привести к ко-валентному связыванию пептидов (или циклопро-пановых аминокислот) с активными центрами энзимов [2]. Перспективной группой циклопропано-вых аминокислот являются циклопропилглицины.
Большинство современных методов синтеза цик-лопропилглицинов предполагает создание трехчленного цикла в комбинации с химическими превращениями присутствующих в молекуле функциональных групп в аминокислотный фрагмент. К основным методам образования трехчленных циклов в молекулах аминокислот относятся: а) алкилирование глициновых эквивалентов 1,2-электрофилами [4-10]; б) цик-лопропанирование функционализированных Р,у-де-гидроаминокислот диазосоединениями [11-15] или илидами серы [16-22]; в) химическая трансформация присутствующих в молекуле циклопропансодержа-
щих соединений функциональных групп [23-24]. Как правило, известные методы синтеза циклопро-пилглицинов отличаются многостадийностью и труднодоступностью исходных субстратов.
Данная работа посвящена синтезу новых полициклических аминокислот, содержащих циклопропилгли-циновый фрагмент, на основе доступных олефинов циклооктанового ряда. Одна из важных задач работы заключалась в изучении возможности введения второй карбоксильной группы в молекулы целевых аминокислот с целью получения потенциальных конфор-мационно жестких аналогов лигандов GluRs.
Для получения замещенных циклопропилглицинов была проведена реакция каталитического присоединения диазоуксусного эфира к соответствующим ал-кенам, а затем серия функциональных превращений сложноэфирной группы в аминокислотную. Ключевой стадией такой схемы является модифицированная реакция Бухерера-Берга для получения гиданто-инов (схема 1).
Следует отметить, что для проведения известных классических стадий синтеза аминокислот требуется дополнительная доработка методик из-за специфики химического поведения циклопропановых соединений и особенно спиропентанов, в связи с легкостью раскрытия трехчленного цикла и изомеризации.
Реакция [1+2]-циклоприсоединения диазоацетата к олефинам и диенам циклооктанового ряда в присутствии тетраацетата диродия приводит к получению ряда полициклических моно- и диметоксикарбонил-циклопропанов 2a-f (табл. 1).
Присоединение диазоуксусного эфира к циклическим олефинам происходит с хорошими выходами (5163%). Отметим, что в случае циклооктадиенов-1,5 и -1,3, несмотря на двукратный избыток диенов, в реакции кроме продуктов моноприсоединения 2Ь и 2d образуются диэфиры 2с и 2f соответственно, которые
Таблица 1
К'
/==\
ЫгСНСОгМе Ю12(ОАс)4
С02Ме
Олефин Эфир Выход, % Соотношение изомеров
о 1а ^ —СОгМе 2а 51 1.7:1
о 1Ь О^ССМе 2Ь 53 1.7:1
о 1Ь МеОгС —— СОгМе 2с 7* 1:2:2:4
о 1с ^ СОгМе 2(1 51 3:1
а 1(1 ^ —СОгМе 2е 63 1.6:1
о 1с СОгМе а СС^Ме И 1* -
♦Диэфиры 2с и 2Г были выделены в качестве побочных продуктов в синтезе моноэфиров 2Ь и 2(1 соответственно.
были выделены перекристаллизацией из реакционной смеси после отгонки исходных олефинов и моноад-дуктов. Диэфир 2с был также получен повторным введением непредельного моноэфира 2Ь в реакцию с диазоуксусным эфиром.
Известно, что присоединение алкоксикарбонилкар-бенов к двойной углерод-углеродной связи, как правило, приводит к образованию смеси геометрических и оптических стереоизомеров. В случае олефинов циклооктанового ряда наблюдается образование сип-
Схема 1
j| N2CHCQ2Me ^
JJ Rh2(OAc)4 R2 R2
R2
V
C02Me LiA1Hi CH2OH
Ra
roí
и яияш-стереоизомеров, причем ян/тш-изомер как менее стерически затрудненный преобладает в смеси [25]. Действительно, по данным спектров ЯМР !Н и 1 С моноэфиры образуются в виде смеси двух изомеров в соотношении примерно 3:2 для соединений 2а, Ь,е и 3:1 - в случае эфира 2d. Диэфир 2с образуется в виде четырех изомеров в соотношении 1:2:2:4 согласно данным спектров ЯМР !Н и 13С реакционной смеси, однако в результате перекристаллизации был выделен только один из этих изомеров. Интересно отметить, что присоединение второй молекулы диазоэфира к моноэфиру 2с протекает с большей стереоселективностью по сравнению с соединением 2Ь и образуются только два из четырех возможных стереоизомеров диэфира 2е. По-видимому, в данном случае стереохимия реакции определяется наличием объемного циклопропанкарбоксиме-тильного фрагмента в соседнем с двойной связью положении.
Таким образом, реакция [ 1+2]-циклоприсоединения диазоацетата к олефинам и диенам циклооктанового ряда приводит к полициклическим моно- и дикарбок-сициклопропанам - исходным соединениям для синтеза новых аминокислот.
Восстановление полициклических сложных эфиров 2а-е до соответствующих спиртов За-е проводили алюмогидридом лития по стандартной методике [2627]. Во всех случаях реакции протекали с количественными выходами (табл. 2). Спирт За был выделен из реакционной смеси перегонкой, соединения ЗЬ-е использовали для спектрального и элементного анализов, а также в дальнейших химических превращениях без дополнительной очистки.
Соединения За-е полностью охарактеризованы методами ЯМР !Н и 13С, для впервые синтезированных спиртов Зс и Зе выполнен элементный анализ. Кроме того, структура спирта ЗЬ дополнительно подтверждена методами гомо- и гетероядерной корреля-
ции (COSY ^-Н и !Н-13С), что позволило выполнить полное отнесение сигналов для каждого изомера (см. экспериментальную часть). Согласно спектрам ЯМР полученные соединения За, ЗЬ, 3d и Зе представляют собой смеси двух изомеров в том же соотношении, что и у соответствующих сложных эфиров. Диол Зс, синтезированный из индивидуального изомера диэфира 2с, был выделен также в виде одного изомера.
Окисление спиртов За-е предполагалось проводить в системе ДМСО-оксалилхлорид, использованная нами ранее в синтезе 2-метиленциклопропанкар-бальдегида [29]. Действительно, спирт За гладко окисляется комплексом оксалилхлорид - ДМСО и альдегид 4а выделяется из реакционной смеси перегонкой с высоким выходом (79%). Однако оказалось, что данный метод не пригоден для получения менее стабильных альдегидов ЗЬ-е, поскольку для их выделения в индивидуальном виде из реакционной смеси требуется перегонка при довольно высоких температурах.
Более удобным для получения полициклических альдегидов оказался метод Кори, в котором в качестве окислителя используется комплекс Сг03><РухНС1 [30]. В этом случае продукты реакции можно легко выделить фильтрованием реакционной смеси через силикагель (табл. 3).
Реакции окисления спиртов ЗЬ-е по методу Кори идут с высокими выходами (88-92%), однако все полученные альдегиды 4а-е характеризуются низкой устойчивостью при хранении и легко окисляются до кислот в присутствии кислорода воздуха.
Все синтезированные в работе альдегиды 4а-е охарактеризованы методами ЯМР ]Н и 13С, а также методом масс-спектрометрии и элементным анализом для соединений 4Ь, 4с и 4е, полученных впервые. Отметим, что на основании данных ЯМР можно сделать вывод, что в процессе окисления спиртов в со-
* В реакции восстановления использовался только один изомер эфира 2с.
Таблица 2
02Ме
:н2он
ими.
ЕиО
я2' V
к2 ^и1
Эфир Спирт Выход, % Соотношение изомеров
о 2а -СС^Ме СЦгОН За 74 1.8:1
о 2Ь -СС^Ме 10>-сн2он зь 91 1.7:1
Ме02С~<^ ^ 2с —СС^Ме НОгС — СН2ОН Зс 98* -
о- 2(1 ■СОгМе 36 94 3:1
о 2е ■СОгМе сн2он Зе 97 1.6:1
ответствующие альдегиды соотношения стереоизоме-ров сохраняются.
Для получения 5-замещенных гидантоинов 5а-е из альдегидов 4а-е мы использовали реакцию Штрекке-ра в модификации Бухерера-Берга [31, 32] - взаимодействие альдегидов с цианидом калия и карбонатом аммония при нагревании до 60°С в 50%-м водном растворе этанола.
Гидантоины 5а-е были получены с высокими выходами (75-90%), однако вследствие их низкой стабильности мы не выделяли их в индивидуальном состоянии, а лишь отделяли от неорганических солей и далее использовали в синтезе аминокислот (табл. 4). Строение полученных нами гидантоинов 5а-е подтверждено методами ЯМР *Н и 13С. Необходимо отметать, что в процессе синтеза гидантоинов из альдегидов возникает новый асимметрический углеродный центр,
поэтому количество изомеров на этой стадии увеличивается вдвое, а их соотношение в гидантоиновых продуктах в ряде случаев отличается от изомерных соотношений в исходных карбонильных соединениях.
Гидролиз гидантоинов 5а-е под действием Ва(ОН)2 проводили в течение нескольких дней, в результате чего были выделены аминокислоты ба-е с удовлетворительными выходами (43-52%) (табл. 4).
Основной проблемой при получении аминокислот является выделение их из реакционной смеси в индивидуальном состоянии. Мы очищали аминокислоты с помощью ионообменной смолы Эо>уех-50\УХ8-100 и далее многократной перекристаллизацией из системы Ме0Н-Н20. Полученные аминокислоты были охарактеризованы методами ЯМР 1Н, 13С и масс-спектромет-рии. Состав аминокислот 6Ь и бе был также подтвержден данными элементного анализа.
Таблица 3
Н2ОН
СЮ 3*Ру*НС1 СН2С12
Спирт Альдегид Выход, % Соотношение изомеров
о За СН2ОН сно 4а 79* 2.1:1
о ЗЬ - СН2ОН 4Ь 91 1.8:1
но2с-<0 Зс — СН2ОН ОНС —— СНО 4с 98 -
о- за СН2ОН СНО 46 94 3:1
Зе СН2ОН СНО 4е 97 1.6:1
♦Для окисления спирта Зс использовался комплекс ДМСО-оксалил хлорид. *ФВ реакции восстановления использовался только один изомер спирта Зс.
Таким образом, на основе аддуктов диазоуксусно-го эфира и олефинов путем трансформации функциональных групп (схема 1), было получено пять новых неприродных полициклических циклопропилгли-цинов в рацемической форме.
Важным этапом в получении перспективных лиган-дов глутаматных рецепторов является изучение возможности введения второй карбоксильной группы в молекулы циклопропилглицинов. Для этой цели может быть использован синтетический подход, основанный на присоединении диазоуксусного эфира к двойной связи защищенных по функциональной группе спиртов (ЗЬ и 3<1). В случае непредельного циклопропил-карбинола ЗЬ была использована тетрагидропираниль-ная защита спиртовой группы. Установлено, что взаимодействие метилдиазоацетата с олефином 7 происхо-
дит с умеренным выходом (30%) (схема 2). Нам удалось выделить эфир 8 в индивидуальном виде в результате частичной отгонки исходного соединения 7 и последующего хроматографического разделения смеси. В спектре ЯМР соединения 8 наблюдается по два набора сигналов, отвечающих четырем диастереомерам в соотношении 3:3:1:0.5.
Удаление тетрагидропиранильной защиты спиртовой группы адцукта 8 происходит в мягких условиях в присутствии каталитических количеств комплекса пиридин - «-толуол сульфокислоты. Циклопропил карбинол 9 был выделен в виде смеси четырех стерео-изомеров в соотношении 3.5:2:1.5:1, согласно данным спектров ЯМР.
Окисление спирта 9 хлорхроматом пиридиния приводит к образованию альдегида 10, строение ко-
Таблица 4
Альдегид Гидантоин Выход, % Аминокислота Выход, %
4а СИГ о 5а 75 Ок" >—' СО2Н 6а 43
4Ь СНГ О 5Ь 80 >—' СОгН 6Ь 52
сно 0 онс 4с 0 1 HN NH 5с 82 nh2 J- сеж H2NY HO£ 6с 42
4d О£0 О 5d 89 С02Н 6d 49
(З^сно 4е Орг О 5е 91 СИ** >—f СОгН бе 44
торого подтверждено данными ЯМР 1Н, 13С и элементным анализом (см. экспериментальную часть). Далее из этого альдегида двухстадийным синтезом была получена двухосновная аминокислота 12, строение и состав которой были установлены с помощью данных спектров ЯМР и элементного анализа.
Таким образом, нами был разработан препаративно удобный метод синтеза 4-(аминокарбоксиметил)-спиро[2.2]пентан-1-карбоновой кислоты (12), перспективной для дальнейшего изучения ее в качестве конформационно жесткого аналога лигандов ММЕ)А-рецепторов.
Экспериментальная часть Спектры ЯМР и 13С регистрировали на приборах "Varían VXR-400" (рабочая частота 400 и 100 МГц соответственно) и "Bruker DPX-300" (рабочая частота 300 и 75 МГц). В качестве внутреннего стандарта использовали сигнал хлороформа (5Н 7.24, 8С 77.10 м.д.) или метанола (5Н 3.31, 5С 49.15 м.д.). Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 'н проводили с помощью метода COSY иС-1Н (для соединения ЗЬ). Масс-спектры регистрировали на приборах " Varían МАТ-311А " и "МХ-1321А " при энергии ионизации 70 эВ. Температуру плавления измеряли на приборе
Схема 2
ЗЬ
7, 99%
Ме02С
8, 30%
Ме02С
9, 80%
СЮ3*Ру*НС1 СН2С12
Ме02С
10, 98%
11,48%
12, 45%
"Electrothermal 9100". Анализ методом ГЖХ осуществляли на приборе "Chrom-5 " с пламенно-ионизационным детектором, колонка 3000x5 мм, фаза 10% SE-30, рабочий интервал температур 130—180°С. Контроль за ходом реакций и чистотой химических веществ осуществляли методом ТСХ ("Silufol-UV-254"). Препаративную колоночную хроматографию выполняли с использованием силикагеля марки "Merck" (40/60). Бицикло[6.1.0]нона-2-ен (Id) получали по стандартной методике [33].
Присоединение диазоуксусного эфира к олефинам (общая методика)
К раствору олефина (0.1-0.2 моль) в сухом хлористом метилене (40 мл) в присутствии тетраацетата диродия (0,3 г; 1 мол.%) при перемешивании в токе аргона прибавляли 1,23 н. раствор диазоуксусного эфира (81 мл; 0,1 моль) в течение 24 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через силикагель. Растворитель отгоняли, остаток перегоняли при пониженном давлении.
Метиловый эфир бицикло[6.1.0]нонан~9-карбоно-вой кислоты (2а) [34,35] получали из циклооктена (1а) (22 г; 0,2 моль) и диазоуксусного эфира (0,1 моль; 81 мл 1,23 М раствора). Выход 51% (смесь двух изомеров А:В = 1,7:1). Тшп = 94-98°С/ 2 мм рт. ст. ЯМР *Н (CDC13, 5, м.д.): 0.92-1.08 м (ЗН, изомер А), 1.14-1.23 м (2Н, изомер В), 1.271.43 м (5Н+6Н, для двух изомеров), 1.47-1.69 м (5Н+5Н для двух изомеров), 1.72-1.89 м (1Н+1Н, изомер В), 1.97-2.06 м (1Н+1Н, изомер А), 3.59 с
(ЗН, ОСН3, изомер В), 3.60 с (ЗН, ОСН3, изомер А). ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д., ]УС_Н, Гц) изомера А: 24.57 (СН, cy-Pr, ]JC_H = 163.7), 25.49 (2хСН2, Cy-Oct, lJc_H = 124), 25.74 (2хСН, cy-Pr, lJc_H = 158), 26.26 (2хСН2, Cy-Oct, = 125), 28.94 (2xCH2, Cy-Oct, lJc_u = 125), 51.30 (CH3, lJc_H = 146), 174.68 (ÇOOMe). ЯМР 13C (CDCI3, S, м.д., lJc_w Гц) изомера В: 20.62 (2xCH2, Cy-Oct, = 127), 20.62 (CH, Cy-Pr, !УС_Н = 161), 25.74 (2xCH, Cy-Pr, lJc_H = 163), 27.25 (2xCH2, Cy-Oct, ]JC_H = 122), 29.03 (2xCH2, Cy-Oct, ]JC_U = 125), 50.84 (CH3, ]JC_H = 146), 172.63 (COOMe).
Метиловый эфир бицикло[6.1.0]нон-4-ен-9-карбо-новой кислоты (2b) [35,36] получали из 1,5-цикло-октадиена (1Ь) (0,2 моль; 21,6 г) и диазоуксусного эфира (0,1 моль; 81 мл 1,23 M раствора). Выход 53% (смесь двух изомеров А:В = 1,7:1,0). Т^ = 81-85°С/ 2 мм рт. ст. ЯМР *Н (CDCI3 5, м.д.): 1.03-1.09 м (1Н, изомер А), 1.21-1.48 м (ЗН+ЗН, для двух изомеров), 1.54-1.73 м (1Н+2Н, для двух изомеров), 1.942.22 м (5Н+6Н, для двух изомеров), 2.30-2.42 м (1Н, СН2, изомер А), 3.49 м (ЗН+ЗН, ОСН3, для двух изомеров), 5.41-5.51 м (2Н+2Н, СН=, для двух изомеров). ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д., *./с_н, Гц) изомера А: 23.92 (СН, Cy-Pr, = 158.9), 26.31 (2хСН2, Су-Oct, ]JC_H = 121.4), 27.42 (2хСН, cy-Pr, lJc_H = 155.0), 27.94 (2xCH2, Cy-Oct, ]JC_H = 127.2), 51.04 (OCH3, = 146-3X 129.53 (2xCH=, = 153.7), 174.21 (COOMe). ЯМР 13C (CDCI3, ô, м.д, VC_H, Гц) изомера В: 20.64 (CH, Cy-Pr, lJc_H = 162.4), 22.33 (2CH2,
Су-Ос1, = 127.9), 26.72 (2СН2, Су-Ос*, = 131.9), 27.25 (2СН, Су-Рг, 'Ус_н = 155.0), 50.55 (ОСН3, 'Ус_н = 146.1), 129.06 (2СН=, = 152.4), 172.08 (СООМе).
Диметиловый эфир трицикло[7.1.0.04'6]декан-5,10-дикарбоновой кислоты (2с) [37] получали из 1,5-циклооктадиена (1Ь) (0,2 моль; 21,6 г) и диазоук-сусного эфира (0,1 моль; 81 мл 1,23 М раствора). Остаток после отгонки исходного алкена и моноэфира 2Ь перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир-хлороформ (2:1), диэфир 2с выделяли в виде одного изомера с выходом 7%. ЯМР 'н (СОС13, 8, м.д.): 0.91-1.05 м (4Н, 4хСН, су-Рг), 1.23 т (2Н, 2хСН, Су-Рг, 3J = 4.5, V = 4.5), 1.45-1.58 м (4Н, 2хСН2, Су-Ос0, 2.18-2.30 м (4Н, 2хСН2, Су-ОсО, 3.60 с (6Н, 2хОСН3). ЯМР 13С (СОС13, 5, м.д.; 'Ус_н, Гц): 27.06 (4хСН2, Су-Ом, 'Ус_н = 127.3), 28.31 (2хСН, Су-Рг, !УС_Н = 164.4), 29.12 (4хСН, су-Рг, 'Ус_н = 160.4), 51.57 (2хОСН3, 'Ус_н = 146.5), 174.43 (2хСООМе). Найдено, %: С 66.75, Н 8.24. С,4Н20О4. Вычислено, %: С 66.67, Н 7.94.
Метиловый эфир бицикло[6.1.0]нон-2-ен-9-карбо-новой кислоты (2ф [38] получали из 1,3-циклоокта-диена (1с) (0,2 моль; 21,6 г) и диазоуксусного эфира (0,1 моль; 81 мл 1,23 М раствора). Выход 51% (смесь двух изомеров А/В = 3:1). Т^ = 82-89°С/2 мм рт. ст. ЯМР 'Н (СОС13, 5, м.д.): 0.95-1.15 м (2Н+1Н, СН, Су-Рг, для двух изомеров), 1.32-2.11 м (8Н+9Н, для двух изомеров), 2.29-2.43 м (1Н+1Н, для двух изомеров), 3.63 с (ЗН+ЗН, ОСН3, для двух изомеров), 5.31-5.41 м (1Н+1Н, СН=, для двух изомеров), 5.62-5.84 м (1Н+1Н, СН=, для двух изомеров). ЯМР 13С (СЭС13, 5, м.д.) изомера А: 24.95 (СН2, Су-Ш), 25.54 (СН, Су-Рг), 26.18 (СН, су-Рг), 26.31 (СН2, Су-Осг), 29.18 (СН^ Су-Оа), 29.64 (СН, су-Рг), 29.70 (СН2, Су-ОсО, 51.18 (ОСН3), 123.27 (СН=), 135.27 (СН=), 174.15 (СООМе). ЯМР 13С (СОС13, 8, м.д.) изомера В: 20.76 (СН, су-Рг), 21.03 (СН2, Су-Ос0, 22.51 (СН, су-Рг), 25.65 (СН2, Су-ОсО, 26.00 (СН, су-Рг), 29.02 (СН2, Су-Ос^, 30.20 (СН2, Су-Ос1), 50.60 (ОСН3), 122.06 (СН=), 134.86 (СН=), 170.90 (СООМе).
Метиловый эфир трицикло[7.1.0.О1'3]декан-2-кар-боновой кислоты (2е) [39] получали из бицикло [6.1.0]нон-2-ена (1с1) (0,15 моль; 18,3 г) и диазоуксусного эфира (0,1 моль; 81 мл 1,23 М раствора). Выход 63% (смесь двух изомеров А:В = 1,6:1,0). Гкип = 100—102°С/2 мм рт. ст. ЯМР 'н (СОС13, 8, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.51 дд (1Н, СН2, Су-Рг, ^ =
5.0, 3J = 5.0, изомер А), 0.56 дц (1Н, СН,, Су-Рг, 2J = 5.0, 3J = 5.0, изомер В), 0.72-0.82 м (1Н+1Н, 2хСН, Су-Рг, для двух изомеров), 0.86-1.88 м (13Н+13Н, для двух изомеров), 3.48-3.57 м (ЗН+ЗН, ОСН3, для двух изомеров). ЯМР ,3С (CDC13, 8, м.д., VC_H, Гц) изомера А: 9.07 (СН2, Су-Рг, 'Ус_н = 160.8), 17.53 (СН, су-Рг, 'Ус_н = 157.7), 22.74 (СН2, Cy-Oct, !JC_H = 124.0), 22.85 (СН2, Cy-Oct, 'Ус_н = 124.0), 24.23 (СН, су-Рг, = 166.6), 26.84 (Cspiro), 27.15 (СН, су-Рг, VC_H = 161.0), 28.83 (СН2, Cy-Oct, XJC_H = 125), 29.52 (СН2, Cy-Oct, 'Ус_н = 124), 31.62 (CHj, Cy-Oct, lJc_H = 123), 50.77 (OCH3, %_н = 146), 173.79 (СООМе). ЯМР l3C (CDC13, 8, м.д., 'Ус_н, Гц) изомера В: 9.79 (СН^ су-Рг), 17.53 (СН, су-Рг), 20.20 (СН2, Cy-Oct), 23.19 (СН, су-Рг), 23.77 (СН2, Cy-Oct), 24.07 (Cspiro), 26.10 (СН2, Cy-Oct), 27.47 (СН, су-Рг), 27.56 (СН2, Cy-Oct), 30.59 (СН2, Cy-Oct), 50.52 (ОСН3), 172.37 (СООМе). Найдено, %: С 73.98, Н 9.22. С12Н1802. Вычислено, %: С 74.23, Н 9.28.
Диметиловый эфир трицикло[7.1.0.02'4]декаи-3,10-дикарбоновой кислоты (2J). Куб от перегонки реакционной смеси эфира 2d перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир-хлороформ (2:1) и выделяли продукт 2f в виде одного изомера с выходом 1%. ЯМР 'Н (CDC13, 8, м.д.): 0.90-1.03 м (2Н, 2хСН, Су-Рг), 1.12-1.41 м (8Н, СН2, Cy-Oct), 1.77 т (2Н, 2хСН, су-Рг, 3J = 8.5), 2.18 т (2Н, 2хСН, су-Рг, 3J = 8.5), 3.63 с (6Н, 2хОСН3). ЯМР ,3С (CDC13, 8, м.д.): 24.44 (2хСН, су-Рг), 27.08 (2хСН2, Cy-Oct), 28.38 (2хСН, су-Рг), 28.38 (2хСН2, Cy-Oct), 29.12 (2хСН, су-Рг), 51.04 (2хОСН3), 173.43 (2х СООМе). Найдено, %: С 66.74, Н 8.01. С14Н20О4. Вычислено, %: С 66.67, Н 7.94.
Метиловый эфир 10-(тетрагидропиран-2'-илоксиметил)-трицикло[7.1.0.04'6]декан-5-карбо-новой кислоты (8) получали из олефина 7 (0,1 моль; 23,6 г) и диазоуксусного эфира (0,1 моль; 81 мл 1,23 н. раствора). Выход 30% (смесь двух изомеров А/В = 1,5:1,0). R, = 0,3 (петролейный эфир-этилацетат, 5:1). ЯМР Н (CDC13, 8, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.50-2.25 м (20Н), 3.143.88 м (7Н), 4.52-4.60 м (1Н, OCHO). ЯМР 13С (CDC13, 8, м.д.) для смеси двух изомеров: 16.76 (СН, су-Рг), 16.84 (СН, Су-Рг), 17.33 (СН, Су-Рг), 19.58 (СН2 ), 20.08 (СН2 ), 22.69 (СН2 ), 23.76 (СН, су-Рг), 24.28 (СН, су-Рг), 24.78 (СН2), 25.06 (СН2), 25.35 (СН2 ), 25.48 (2хСН2, для двух изомеров), 25.96 (2хСН, Су-Рг, для двух изомеров), 26.17 (2хСН, Су-Рг, для двух изомеров), 27.43 (СН2),
27.61 (СН2), 27.75 (2хСН2, для двух изомеров), 27.94 (СН, су-Рг), 29.28 (2хСН, Су-Рг, для двух изомеров), 30.73 (2хСН2, для двух изомеров), 51.42 (2хОСН3, для двух изомеров), 62.14 (СН20, изомер
A), 64.28 (СН20, изомер В), 70.78 (СН20, изомер
B), 71.23 (СН20, изомер А), 98.06 (OCHO, изомер
A), 98.48 (OCHO, изомер В), 174.49 (С02Ме, изомер
B), 174.90 (С02Ме, изомер А). Найдено, %: С 70.12, Н 9.20. С|8Н2804. Вычислено, %: С 70.13, Н 9.09.
Восстановление полициклических сложных эфиров (общая методика) [26,27]
К суспензии LiAlH4 (0,05 моль; 1,9 г) в абсолютном диэтиловом эфире (60 мл) в инертной атмосфере прибавляли сложный эфир (0,05 моль) в диэтиловом эфире (20 мл) в течение 0,5 ч. Реакционную смесь кипятили 1 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли воду (10 мл). После прекращения реакции прибавляли 15% H2S04 (45 мл). Эфирный слой отделяли, водный слой экстрагировали эфиром (3x15 мл). Эфирный экстракт сушили над MgS04, растворитель отгоняли. Остаток перегоняли при пониженном давлении или использовали в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.
Бицикло[6.1.0]нон-9-ил-метанол (За) [40]. Выход 74% (смесь двух изомеров А:В = 1,8:1,0). Укип = 100-103°С/2 мм рт. ст. ЯМР 'н (CDC13, 5, м.д.): 0.38-0,51 м (1Н, СН, су-Рг, изомер А), 0.64-0.73 м (1Н, СН, Су-Рг, изомер В), 0.83-1.13 м (2Н+2Н, 2хСН, Су-Рг для двух изомеров), 1.19-1.34 м (5Н+5Н, СН2, Cy-Oct, для двух изомеров), 1.401.64 м (5Н+5Н, СН2, Cy-Oct, для двух изомеров), 1.71-1.79 м (2Н, СН2, Cy-Oct, изомер В), 1.88-1.97 м (2Н, СН2, Cy-Oct, изомер А), 2.77 уш.с (1Н+1Н, 2хОН, для двух изомеров), 3.37 д (2Н, СН2ОН, VH_H = 6.4, изомер А), 3.61 д (2Н, СН2ОН, VH_H = 7.7, изомер В). ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.; 'Ус_н, Гц) изомера А: 21.28 (2хСН, су-Рг, 'JC_H = 155), 26.14 (СН, су-Рг, 'Ус.н = 157), 26.54 (2хСН2, Cy-Oct, 'JC_H = 121), 26.58 (2хСН2, Cy-Oct, VC_H = 121), 29.69 (2хСН2, Cy-Oct, lJc_H = 121) 66.61 (CH2OH, VC_H = 143). ЯМР 13С (CDClj, 8, м.д.; 'j^, Гц) изомера В: 18.74 (2хСН, су-Рг, lJc_H = 157), 20.27 (СН, су-Рг, 'Ус.н = 153), 21.56 (2хСН2, Cy-Oct, %_н = 129), 26.45 (2хСН2, Cy-Oct, %_н = 121), 29.66 (2хСН2, Cy-Oct, 'JC_H = 121), 59.62 (СН2ОН, 'JC_H = 141).
Бицикло[6.1.0]нон-4-ен-9-илметанол (ЗЬ) [37]. Выход 91% (смесь двух изомеров А:В = 1,7:1,0). R, = 0,34 (петролейный эфир-этилацетат, 5:1). ЯМР
'H (CDC13; 5, м.д.) изомера А: 0.50-0.58 м (1Н, СН), 0.62-0.75 м (2Н, СН), 1.22-1.40 м (2Н, СН2), 1.922.23 м (4Н, СН2, СН2), 2.11-2.31 м (2Н, СН2), 2.85 уш.с (1Н, ОН), 3.36 д (2Н, СН2ОН, VH_H = 6.4), 5.56 м (2Н, СН=). ЯМР 'H (CDC13; 5, м.д.) изомера В: 0.88-0.94 м (2Н, СН), 0.92-1.09 м (1Н, СН, су-Рг), 1.14-1.57 м (2Н, СН2), 1.81-2.15 м (4Н, СН2, СН2), 2.20-2.40 м (2Н, СН2), 2.85 уш.с (1Н, ОН), 3.60 д (2Н, СН2ОН, VH_H = 7.5), 5.56 м (2Н, СН=). ЯМР ,3С (CDC13, 5, м.д., 'Ус_н, Гц) изомера А: 21.58 (2хСН, Су-Рг, = 155), 26.58 (2хСН2, Cy-Oct, ]JC_H = 124), 28.11 (2хСН, Су-Рг, = 155), 28.54 (2хСН2, Cy-Oct, 'JC_H = 126), 66.10 (СН2ОН, 'JC_H = 141), 129.61 (2xCH=, 'JC_H = 153). ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д., ]JC_H, Гц) изомера В: 18.32 (2хСН, Су-Рг, = 159), 19.93 (СН, Cy-Pr, VC_H = 159), 23.28 (2хСН2, Cy-Oct, 'jc_H = 125), 27.17 (2хСН2, Cy-Oct, 'Ус_н = 125), 59.02 (СН2ОН, 'JC_H = 141), 129.15 (2хСН=, '/с_н = 153).
(10-Гидроксиметилтрицикло[7.1.0.04,6/дек-5-ил)-метанол (Зс). К суспензии 1,0 г (0,004 моль) диэ-фира 2с в 100 мл EtjO прибавили 0,3 г (0,008 моль) LiAlH4 и кипятили при перемешивании в течение 4 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали согласно общей методике восстановления сложных эфиров. Выход 98%. Rj = 0,09 (петролейный эфир-этилацетат, 4:1). ЯМР 'H (CDC13, 6, м.д.): 0.65-0.82 м (6Н, бхСН, су-Рг), 0.90-1.03 м (4Н, 2хСН2, Cy-Oct), 1.24 уш.с (2Н, 2хОН), 2.15-2.38 м (4Н, 2хСН2, Cy-Oct), 3.44 д (4Н, 2хСН2ОН, 3Ун_н = 6.7). ЯМР |3С (CDC13, 5, м.д.): 24.12 (4хСН, су-Рг), 28.38 (4хСН2, Cy-Oct), 29.36 (2хСН, су-Рг), 67.13 (2хСН2ОН). Найдено, %: С 73.45, H 10.37. С12Н20О2. Вычислено, %: С 73.47, H 10.20.
Бицикло[6.1.0]нон-2-ен-9-илметанол (3d) [41, 42]. Выход 94% (смесь двух изомеров А:В = 3:1). R, = 0,33 (петролейный эфир-этилацетат, 5:1). ЯМР С (CDC13, 6, м.д.) изомера А: 20.30 (СН, су-Рг), 24.72 (СН, Су-Рг), 25.61 (СН2, Cy-Oct), 26.36 (СН, Су-Рг), 27.14 (СН2, Cy-Oct), 29.39 (СН2, Cy-Oct), 30.95 (СН2, Cy-Oct), 66.15 (СН2ОН), 125.60 (СН=), 134.45 (СН=). ЯМР ,3С (CDC13, Ô, м.д.) изомера В: 17.62 (СН, су-Рг), 19.92 (СН, су-Рг), 21.26 (СН, су-Рг), 21.74 (СН2, Cy-Oct), 25.09 (СН2, Cy-Oct), 29.72 (СН2, Cy-Oct), 31.05 (СН2, Cy-Oct), 59.54 (СН2ОН), 122.64 (СН=), 136.39 (СН=).
Трицш<ло[7.1.0.01'3]дец-2-ил-метанол (Зе). Выход 97% (смесь двух изомеров А:В = 1,6:1,0). Rf= 0,22 (петролейный эфир-этилацетат, 5:1). ЯМР 'H (CDC13,
5, м.д.) 0.32 дд (1Н, СН2, Су-Рг, 2J = 4.0, 2J = 4.1, изомер А), 0.54 дд (1Н,~СН2, Су-Рг, 2J = 4.1, 2J = 4.2, изомер В), 0.73 дд (1Н, СН2, Cy-Pr, 2J = 4.1, 2 J = 8.3, изомер В), 0.79 дд (1Н, СН2, Су-Рг, 2У = 4.0, V = 4.2, изомер А), 0.97-1.73 м (11Н+11Н, для двух изомеров), 1.82-1.93 м (ЗН+ЗН, для двух изомеров), 3.57 д (2Н, СН2ОН, V= 6.6, изомер А), 3.57 д (2Н, CI^OH, V = 6.4, изомер В). ЯМР 13С (CDC13, Ô, м.д., Гц)* для изомера А: 7.45 (СН^ су-Рг, н = 158), 16.31 (СН, су-Рг, lJc_H = 154), 22.00 (СН, су-Рг), 23.18 (СН, су-Рг), 23.36 (СЬ^, Cy-Oct), 23.70 (СН2, Cy-Oct), 29.44 (СН2, Cy-Oct), 30.00 (СН2, Cy-Oct), 31.82 (СН2, Cy-Oct), 65.80 (СН2ОН, ]JC_H = 139). ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.) изомера В: 9.09 (СН2, су-Рг, lJc_u = 159), 13.69 (СН, су-Рг, 'yc_H = 152), 20.55 (СН2, lJc_H = 122), 21.84 (СН, су-Рг), 22.00 (СН, су-Рг), 25.14 (СН2, Cy-Oct), 26.67 (СН2, Cy-Oct), 28.15 (СН2, Cy-Oct), 30.92 (СН2, Cy-Oct), 62.06 (СН2ОН, lJc_H = 141). Найдено, %: С 79.17, H 10.75. CnH180. Вычислено, %: С 79.52, H 10.84.
2~(Бицикло[6.1. OJhoH'4 -ен-9 -илметокси)-тетра-гидропиран (7) получали по методу [43, 44]. Раствор спирта ЗЬ (0,03 моль; 7,09 г) и дигидропирана (0,045 моль; 3,78 г) в сухом СН2С12 (200 мл), содержащий комплекс Py-TsOH (0,77 г), перемешивали в инертной атмосфере 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NaCl (3x50 мл). Органическую фазу высушивали над MgS04, растворитель отгоняли. Остаток использовали без дополнительной очистки. Выход 99% (смесь двух изомеров А:В = 1,7:1,0). Rf= 0,4 (петролейный эфир-этилацетат, 5:1). ЯМР !Н (CDC13, 5, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.55 м (1Н, СН, Су-Рг, изомер В), 0.71 м (1Н, СН, Су-Рг, изомер А), 0.91-0.99 м (2Н, 2хСН, Су-Рг, изомер В), 1.27-1.42 м (2Н, 2хСН, су-Рг, изомер А), 1.42-2.38 м (14Н+14Н, MxCR, для двух изомеров), 3.29-3.51 м (4Н, 2хСН20, изомер А), 3.713.87 м (4Н, 2хСН20, изомер В), 4.57 м (1Н, OCHO, изомер А), 4.90 м (1Н, OCHO, изомер В), 5.50-5.63 м (4Н, 4хСН=, для двух изомеров). ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.) изомера А: 20.52 (СН^, 22.89 (СН, Су-Рг), 23.43 (СН, Су-Рг), 24.74 (СНД 26.38 (СН^, 26.57 (СН, Су-Рг), 27.97 (СН2), 29.89 (2хСН2), 31.63 (СН2), 63.07 (СНр), 72.25 (СН20), 98.87 (OCHO), 130.99 (СН=), 131.04 (СН=). ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д.) изомера В: 18.67 (СН, Су-Рг), 19.61 (СН, Су-Рг), 19.65 (СН, Су-
Рг), 20.52 (СН2 ), 26.38 (СН2 ), 27.97 (СН2), 28.53 (СН2), 28.59 (СН2), 29.89 (СН2), 31.51 (СН2), 63.68 (СН20), 65.81 (СН20), 99.57 (OCHO), 130.49 (СН=), 130.56 (СН=). Найдено, %: С 76.37, Н 10.37. С15Н2402. Вычислено, %: С 76.27, Н 10.17.
Бицикло[6.1.0]нонан-9-карбалъдегид (4а) [45] получали по методу [46, 47]. К раствору С202С12 (0,035 моль; 4,45 г (Змл)), в безводном хлористом метилене (40 мл) в атмосфере Ar при -60°С медленно прибавляли смесь диметилсульфоксида (0,052 моль; 40,6 г, (37 мл)) и СН2С12 (20 мл), перемешивали 2 мин, затем в течение 5 мин прибавляли раствор спирта За (0,02 моль; 3,08 г) в СН2С12 (10 мл). Смесь перемешивали еще 15 мин, прибавляли Et3N (0,1 моль (10,1 г (13,9 мл)), после чего температуру реакционной смеси доводили до комнатной. Реакционную смесь обрабатывали 1 М HCl (110 мл), насыщенным NaCl, и перемешивали в течение 10 мин. Водную и органическую фазы разделяли, водный слой экстрагировали СН2С12 (3x30 мл), органическую фазу сушили над MgS04. Растворитель отгоняли, остаток перегоняли при пониженном давлении (7^ = 84-88°С/ 2 мм рт. ст.). Выход 79% (смесь двух изомеров А/В = 2,1:1,0). ЯМР *Н (CDC13, 8, м.д.): 0.50-2.19 м (29Н, для двух изомеров), 2.75 м (1Н, изомер В), 8.95 м (1Н, СНО, изомер А), 9.43 м (1Н, СНО, изомер В). ЯМР ,3С (CDC13, 5, м.д.) изомера А: 25.19 (2хСН2, Cy-Oct), 25.82 (2хСН2, Cy-Oct), 26.79 (2хСН, Су-Рг), 28.66 (2хСН2, Cy-Oct), 36.21 (СН, Су-Рг), 199.86 (СНО). ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.) изомера В: 21.26 (2хСН2, Cy-Oct), 25.82 (2хСН2, Cy-Oct), 27.70 (2хСН, су-Рг), 28.86 (2хСН2, Cy-Oct), 30.51 (СН, Су-Рг), 201.72 (СНО).
Окисление полициклических спиртов (общая методика) [30]
К суспензии хлорхромата пиридиния (6,47 г, 0,03 моль) в безводном СН2С12 (40 мл) при тщательном перемешивании прибавляли спирт (0,02 моль), растворенный в СН2С12 (4 мл). Смесь перемешивали в инертной атмосфере в течение 5-6 ч. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ. Растворитель отгоняли, остаток очищали хроматографичес-ки (Si02, элюент - петролейный эфир: этилацетат, 5:1). Растворитель отгоняли на роторном испарителе.
Бицикло[6.1.0]нон-4-ен-9-карбалъдегид (4Ъ). Выход 92% (смесь двух изомеров А:В = 1,8:1,0). Rf =
♦Сигналы четвертичных циклопропановых атомов углерода двух изомеров совпадают с сигналами СН2-групп.
0,66 (петролейный эфир:этилацетат, 5:1). ЯМР 'Н (CDC13, 5, м.д.): 1.01-1.62 м (5Н+5Н, для двух изомеров), 1.71-2.43 м (6Н+6Н, для двух изомеров), 5.45-5.49 м (2Н+2Н, СН=, для двух изомеров), 8.90 д (1Н, СНО, 3JH_H = 4.9, изомер А), 9.54 д (1Н, СНО, 3УН_Н = 5.2, изомер В). ЯМР 13С (CDC13, 8, м.д., JC_H, Гц) изомера А: 26.30 (2хСН2, 'JC_H = 119, Cy-Oct), 27.21 (2хСН, Cy-Pr), 27.54 (2хСН2, 'Ус_н = 127, Cy-Oct), 38.15 (СН, Су-Рг, 'Ус_н = 165), 129.37 (2хСН=, VC_H = 153), 200.35 (СНО, 'Ус_н = 169). ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д., JC_H, Гц) изомера В: 23.00 (2хСН2, 'JC_H = 128, Cy-Oct), 26.94 (2хСН2, 'JC_H = 133, Cy-Oct), 28.09 (2хСН, Cy-Pr, 'JC_H = 167), 30.40 (CH, Cy-Pr), 129.07 (2xCH=, 'Ус_н = 153), 201.94 (СНО, 'Ус_н = 169)-Масс-спектр, m/z (1отн , %): 150 [М]+* (2), 149 [М-Н]+ (3), 122 (26), 121 [М-СНО]+ (26), 106 (43), 93 (40), 91 (50), 83 (50), 81 (67), 80 (65), 79 (90), 78 (20), 77 (30), 70 (29), 68 (23), 67 (100), 65 (20), 55 (26), 54 (32), 53 (35), 41 (57), 39 (57).
Трицикло[7.1.0.04'6]декан-5,10-дикарбальдегид (4с). Выход 88%. Rj = 0,33 (петролейный эфир:эти-лацетат, 1:1). ЯМР 'н (CDC13, 5, м.д.): 1.02-1.27 двд (4Н, 4хСН, Cy-Pr, V = 4.3, V = 7.7, 3У = 7.7), 1.57 дт (2Н, 2хСН, cy-Pr, 3J = 4.3, 3J = 4.5), 1.65-1.78 м (4Н, 2xCH2, Cy-Oct), 2.25-2.38 м (4Н, 2хСН2, Cy-Oct), 9.08 д (2Н, 2хСНО, V = 4.5). ЯМР 13С (CDC13 5, м.д., Ус_н, Гц): 26.95 (4хСН2, Cy-Oct, VC_H = 128.9), 29.03 (4хСН, Cy-Pr, 'Ус_н = 161.1), 39.19 (2хСН, Cy-Pr, 'JC_H = 165.1), 200.35 (2хСНО, 'Ус_н = 165.9). Найдено, %: С 75.17, Н 8.44. С12Н1602. Вычислено, %: С 75.00, Н 8.33.
Бицикло[6.1.0]нон-2-ен-9-карбальдегид (4d) [41,42]. Выход 91% (смесь двух изомеров А/В = 3:1). R£= 0,50 (петролейный эфир:этилацетат, 5:1). ЯМР С (CDC13, 5, м.д., J, Гц) изомера А: 24.56 (СН2, Cy-Oct), 25.86 (СН2, Cy-Oct), 26.11 (СН, Су-Рг), 28.88 (СН2, Cy-Oct), 29.25 (СН2, Cy-Oct), 29.42 (СН, су-Рг), 35.97 (СН, Су-Рг), 122.19 (СН=), 135.45 (СН=), 199.86 (СНО). ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д., JC_H, Гц) изомера В: 21.71 (СН2, Cy-Oct), 24.17 (СН2, Cy-Oct), 25.68 (СН, Су-Рг), 28.88 (СН2, Cy-Oct), 30.05 (СН2, Cy-Oct), 30.41 (СН, Су-Рг), 35.97 (СН, Су-Рг), 120.67 (СН=), 136.19 (СН=), 201.76 (СНО).
Трицикло[7.1.0.0''3]декан-2-карбальдегид (4е). Выход 94% (смесь двух изомеров А/В = 1,6:1,0). Rf = 0,44 (петр. эфир:этилацетат, 5:1). ЯМР 'н (CDC13, 8, м.д.): 0.45-2.30 м (ЗОН, для смеси двух изомеров), 8.88 д (1Н, СНО, V= 6.5, изомер А), 8.89 д (1Н, СНО, изомер В, V = 6.6, изомер А). ЯМР 13С (CDC13, 8, м.д., JC_H, Гц)* изомера А: 8.33 (СН2, Су-Рг, 'Ус_н = 159), 14.85 (СН, Су-Рг, '/с_н = 158), 22.76 (СН2, Cy-Oct, lJc_H = 123), 22.91 (СН2, Cy-Oct, 'JC_H = 123), 26.27 (СН, Cy-Pr, VC_H = 153), 28.61 (CH2, Cy-Oct, 'Ус_н = 123), 29.40 (CH2, Cy-Oct, lJc_H = 124), 31.53 (CH2, Cy-Oct, 'JC_H = 124), 34.10 (CH, cy-Pr, 'JC_H = 165), 200.79 (CHO, !JC_H= 170). ЯМР 13C (CDC13, 8, м.д., JC_H, Гц) изомера В: 7.84 (CH2, Су-Рг, 'Ус_н = 158), 14.69 (СН, Су-Рг, 'Ус_н = 158), 19.99 (СН2, Cy-Oct, = 124), 25.47 (СН2, Cy-Oct, l/c_H = 123), 26.48 (СН2, Cy-Oct, 'Ус_н = 127), 27.67 (СН2, Cy-Oct, 'JC.H = 128), 29.71 (СН, Cy-Pr, Cy-Oct, 'JC_H = 162), 31.01 (CH2, Cy-Oct, 'JC_H = 128), 32.84 (CH, Cy-Pr, 'JC_H = 167), 201.21 (СНО, 'Ус_н = 166). Масс-спектр, m/z VomH> %): 164 [Mf (1), 163 [M-H]+ (1), 135 [M-CHO]+ (9), 121 (33), 120 (66), 105 (23), 93 (61), 92 (37), 91 (79), 81 (28), 79 (100), 77 (551), 67 (43), 55 (24), 53 (24), 41 (46), 39 (43).
Метиловый эфир 10-формилтрицикло[7.1.0.04'6]-детн-5-карбоновой кислоты (10). Выход 98% (смесь четырех изомеров A/B/C/D = 3:2.5:2:1). R^= 0,15 (пет-р.эфир:этилацетат = 5:1). ЯМР 'н (CDC13; 8, м.д.) для смеси семи изомеров: 0.69-2.33 м (14Н), 3.50 с (ЗН, СН3), 8.81-9.67 м (1Н, СНО). ЯМР 13С (CDC13, 8, м.д.) изомера А: 19.05 (2хСН, су-Рг), 19.65 (2хСН, Су-Рг), 20.47 (СН, Су-Рг), 20.63 (2x0^), 22.57 (IxCHJ, 39.37 (СН, Су-Рг), 51.00 (ОМе), 172.96 (СООМе), 201.09 (СНО). ЯМР ,3С (CDC13, 8, м.д.) изомера В: 19.48 (2хСН, Су-Рг), 21.89 (2хСН, Су-Рг), 24.43 (СН, Су-Рг), 21.30 (гхСНз), 27.49 (2*0^), 39.05 (СН, Су-Рг), (ОМе), 174.80 (СООМе), 201.54 (СНО). ЯМР 13С (CDC13, 8, м.д.) изомера С: 20.76 (2хСН, Су-Рг), 24.85 (2хСН, су-Рг), 26.94 (СН, Су-Рг), 26.26 (2x0^), 28.65 (2хСН2), 38.37 (СН, Су-Рг), 51.00 (ОМе), 175.14 (СООМе), 202.84 (СНО). ЯМР 13С (CDC13, 8, м.д.) изомера D: 24.30 (2хСН, Су-Рг), 26.78 (2хСН, Су-Рг), 27.56 (СН, су-Рг), 22.84 (2x0^), 26.47 (2*0^), 38.42 (СН, Су-Рг), 51.49 (ОМе), 175.38 (СООМе), 203.19
♦Сигналы С iro совпадают с сигналами СН2-групп.
(СНО). Найдено, %: С 70.04, Н 8.14. С,3Н1803. Вычислено, %: С 70.27, Н 8.11.
Синтез гидантоинов (общая методика) [13]
К раствору альдегида (0.02 моль) в 50 %-м водном растворе ЕЮН (150 мл) прибавляли KCN (0,032 моль; 4,80 г) и (NH4)2C03 (0,078 моль; 7,49 г). Реакционную смесь перемешивали при 58-60°С в течение 24 ч, затем упаривали досуха, остаток экстрагировали МеОН (50 мл). Нерастворимый осадок отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Маточный раствор упаривали. Полученные гидантоины использовали в дальнейших превращениях без дополнительной очистки.
5-Бицикло[6.1.0]нон-9-ил-имидазолидин-2,4-дион (Sa). Выход 75% (смесь двух изомеров А:В = 4,7:1,0). ЯМР 'Н (CD3OD + CDC13, 8, м.д.): 0.46 м (1Н, СН, Су-Pr, изомер А), 0.60-1.69 м (10Н+11Н, для двух изомеров), 1.88-2.14 м (4Н+4Н, для двух изомеров), 3.61 д (1Н, СН, VH_H = 7.1, изомер В), 3.71 д (1Н, СН, VH_H = 7.1, изомер А). ЯМР 13С (CD3OD + CDC13, 8, м.д., 'Ус_н, Гц) изомера А: 18.61 (СН, Су-Рг), 19.44 (СН, су-Рг), 23.81 (СН, Су-Рг), 25.48 (СН2 Cy-Oct), 25.27 (СН2 Cy-Oct), 25.83 (2хСН2, Cy-Oct, 'JC_H = 121.5), 28.76 (2хСН2, Cy-Oct, 'JC.H = 125.7), 60.38 (СН, VC_H = 144.9), 158.05 (С), 176.07 (С). ЯМР 13С (CD3OD + CDC13, 8, м.д., 'Ус_н, Гц) изомера В*: 18.07 (СН, су-Рг), 18.38 (СН, Су-Рг), 20.41 (СН, су-Рг), 21.13 (СН^, 21.99 (СН2), 56.35 (СН), 158.05 (С), 176.40 (С).
5-Бицикло[6.1.0]нон-4-ен-9-ил-имидазолидии-2,4-дион (5Ь). Выход 80% (смесь двух изомеров А:В = 3:1). ЯМР 'Н (CD30D+CDC13, 8, м.д.): 0.60 м (2Н+2Н, 2хСН, су-Рг, для двух изомеров), 0.73— 1.64 м (4Н+4Н, для двух изомеров), 1.95-2.46 м (6Н+6Н, для двух изомеров), 3.31-3.48 м (1Н+1Н, СН, для двух изомеров), 5.56-5.67 м (2Н+2Н, 2хСН=, для двух изомеров). ЯМР 13С (CD3OD + CDC13; 8, м.д.) изомера А: 20.22 (СН, су-Рг), 21.72 (СН, Су-Рг), 27.61 (2хСН2, Cy-Oct), 27.96 (СН, Су-Рг), 29.55 (СН2, Cy-Oct), 29.66 (СН2, Cy-Oct), 62.56 (СН), 130.81 (СН=), 130.89 (СН=), 170.23 (С), 188.03 (С). ЯМР 13С (CD3OD + CDC13, 8, м.д.) изомера В**: 19.61 (СН, Су-Рг), 27.34 (2хСН2), 29.25
(СН2), 29.34 (СН2), 58.68 (СН), 130.25 (СН=), 130.41 (СН=), 168.90 (С), 187.10 (С).
5,10-Ди(имидазолидин-2,4-дион-5-ил)-трицикло-[7.1.0.Ф6]декан (5с). Выход 82%. ЯМР 'Н ((С03)280, 6, м.д.): 0.52 м (2Н, 2хСН, Су-Рг), 0.68-0.91 м (4Н, 4хСН, Су-Рг), 2.01-2.13 м (4Н, 2хСН2), 2.48-2.52 м (4Н, 2хСН2), 3.48 д (2Н, 2хСН, 3УН_Н = 5.8). ЯМР 13С ((С03)280, 8, м.д.): 20.87 (2хСН, су-Рг), 22.33 (2хСН, Су-Рг), 27.86 (2хСН, Су-Рг), 28.09 (2хСН2, Су-ОсО, 28.27 (2хСН2, Су-Ой), 60.21 (2хСН), 166.77 (2хС), 183.31 (2хС).
5-Бицикло[6.1.0]нон-2-ен-9-ил-1шидазолидин-2,4-дион (5ф. Выход 89% (смесь четырех изомеров А/ В/СЯ) = 5:4:1:1). ЯМР !Н (СБ300 + СБС13, 8, м.д.) для смеси четырех изомеров: 0.52-2.51 м (ПН), 3.80 м (1Н, СН), 5.32-5.49 м (1Н, СН=), 5.58-5.70 м (1Н, СН=). ЯМР ,3С (СВ3ОЭ + СОС13, 8, м.д.) изомеров А и В: 18.93 (СН, Су-Рг), 20.56 (СН, Су-Рг), 23.56 (СН, Су-Рг), 24.84 (СН, Су-Рг), 26.63 (2хСН, Су-Рг), 26.91 (СН2, Су-ОсО, 26.97 (СН2, Су-ОсО, 28.27 (СН2, Су-ОсО, 28.37 (СН2, Су-Ос1), 30.57 (2хСН2, Су-Ос0, 32.11 (2хСН2, Су-Ос^, 62.38 (СН), 62.51 (СН), 126.28 (2хСН=), 135.80 (СН=), 136.01 (СН=), 168.77 ((2хС), 184.83 (С), 186.50 (С). ЯМР 13С (С030Б + СБС13, 8, м.д.) изомеров С и Б***: 18.93 (СН, Су-Рг), 22.29 (СН, Су-Рг), 22.90 (СН, Су-Рг), 23.00 (СН, Су-Рг), 23.36 (СН2, Су-ОсО, 24.56 (СН2, Су-ОсО, 26.01 (СН, Су-Рг), 26.34 (СН, су-Рг), 31.08 (СН2, Су-ОсО, 31.21 (СН2, Су-ОсО, 31.73 (СН2, Су-ОсО, 123.24 (СН=), 124.40 (СН=), 137.33 (СН=), 138.79 (СН=).
5-Трицикло[7.1.1.01'3]дец-2-ил-имидазолидин-2,4-дион (5е). Выход 91% (смесь четырех изомеров А:В:С:Б = 3:3:2:1). ЯМР 'н (С030В+СБС13, 8, м.д.) для смеси четырех изомеров: 0.32-2.30 м (15Н), 3.60-3.81 м (1Н). ЯМР 13С (СБ300 + СБС13, 8, м.д.) изомеров А и В: 8.57 (СН2, су-Рг), 9.75 (СН2, су-Рг), 17.51 (СН, су-Рг), 17.69 (СН, су-Рг), 21.83 22.11 (СН, су-Рг), 22.41 (С^го), 23.14 (СН, су-Рг), 24.17 (СН, су-Рг), 24.36 (СН, су-Рг), 24.44 (СН2, Су-ОсО, 24.61 (СН2, Су-Ос1), 26.71 (СН2, Су-ОсО, 27.85 (СН2, Су-ОсО, 30.22 (СН2, Су-ОсО, 30.32 (СН2, Су-Ос^, 31.03 (СН^ Су-Ой), 31.10 (СНг, Су-Ой), 32.95 (СН2, Су-Оф, 33.01 (СН2, Су-Ос!), 62.64 (СН), 62.92
♦Сигналы СН2-групп минорного изомера совпадают с сигналами мажорного изомера.
♦♦Сигналы двух СН-групп циклопропанового фрагмента минорного изомера совпадают с сигналами мажорного изомера. ♦♦♦Сигналы трех СН2-групп и атомов углерода гидантоинового фрагмента минорных изомеров (С + й) совпадают с сигналами мажорных изомеров (А+В).
(СН), 165.71 (С), 166.38 (С), 183.28 (С), 184.53 (С). ЯМР 13С (СЭ3ОБ + СОС13, 5, м.д.) изомеров С и Б*: 9.94 (СН2, су-Рг), 10.59 (СН2, су-Рг), 15.29 (СН, су-Рг), 16.31 (СН, су-Рг), 18.83 (СН, су-Рг), 21.49 (С^го), 21.55 (С^,го), 21.83 (СН, су-Рг), 24.44 (СН2, Су-ОсО, 24.61 (СН2, Су-ОсО, 29.24 (СН2, Су-Ос0, 30.54 (СН^ Су-Ос1), 32.15 (СН^ Су-Ос^, 33.12 (СН2, Су-ОсО, 60.62 (СН), 60.91 (СН), 165.20 (С), 166.01 (С), 183.13 (С), 184.53 (С).
Метиловый эфир 10-(2,5-диоксо-имидазолин-4-ил)-трицикло[7.1.0. &'6]декан-5-карбоновой кислоты (11). Выход 48% (смесь двух изомеров А:В = 3:2). ЯМР *Н (С03(Ю, 8, м.д.): для смеси двух изомеров: 0.65 м (1Н, СН, Су-Рг), 0.73-1.45 м (9Н), 2.11-2.35 (4Н), 3.52 с (ЗН, ОМе), 3.67 д (1Н, СН, V = 8.6). ЯМР ,3С (С03СЮ, 8, м.д.) изомера А: 22.38 (СН, Су-Рг), 23.99 (СН, су-Рг), 28.79 (СН2, су-Ос^, 29.00 (ЗхСН2, Су-ОсО, 29.07 (СН, Су-Рг), 29.21 (СН, Су-Рг), 33.32 (СН, Су-Рг), 33.45 (СН, Су-Рг), 52.32 (ОМе), 62.84 (СН), 174.51 (С), 183.45 (СООМе), 192.18 (С). ЯМР |3С (С030Б, 8, м.д.) изомера В: 22.38 (СН, Су-Рг), 20.45 (СН^ Су-Ос1), 22.15 (СН2, Су-ОсО, 23.99 (СН, Су-Рг), 28.79 (СН2, Су-ОсО, 29.00 (СН2, Су-ОсО, 29.07 (СН, Су-Рг), 29.21 (СН, Су-Рг), 33.32 (СН, Су-Рг), 33.45 (СН, Су-Рг), 52.32 (ОМе), 62.84 (СН), 174.51 (С), 183.45 (СООМе), 192.18 (С).
Получение аминокислот из гидантоинов (общая методика) [48]
Ва(0Н)2-8Н20 (0,056 моль, 17,64 г) растворяли в кипящей воде (160 мл), горячий раствор прибавляли к гидантоину (0,02 моль). Реакционную смесь кипятили при перемешивании в течение 3 дней, затем прибавляли (ИН4)2С03 (0,112 моль; 10,75 г) и кипятили смесь еще в течение 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывали. Маточный раствор упаривали, растворяли в небольшом объеме воды, добавляли НС1 до рН 3. Остаток очищали с помощью ионообменной хроматографии (Оом>ех-501¥Х8-100) и перекристаллизации (Ме0Н-Н20).
Амино-бицикло[6.1.0]нон-9-ил-уксусная кислота (6а). Выход 43% (смесь двух изомеров А/В = 4.5:1). ЯМР 'Н (Э20, 8, м.д.): 0.50-1.10 м (ЗН+ЗН, ЗхСН, су-Рг, для двух изомеров), 1.28-1.69 м (10Н+10Н,
Cy-Oct, для двух изомеров), 1.89-2.08 м (4Н, Су-Oct, для двух изомеров), 3.48 д (1Н, СН, V = 4.6, изомер А), 3.88 д (1Н, СН, VH_H = 4.6, изомер В). ЯМР 13С (D20, 8, м.д.) изомера А: 22.78 (СН, Су-Рг), 23.16 (СН, Су-Рг), 23.71 (СН, Су-Рг), 25.83 (СН2, Cy-Oct), 25.96 (CHj, Cy-Oct), 26.37 (СН^ Cy-Oct), 26.42 (CH2, Cy-Oct), 29.09 (2xCH2, Cy-Oct), 57.44 (CH), 172.11 (СООН). ЯМР ,3C (D20, 8, м.д.) изомера В**: 19.09 (СН, Су-Рг), 19.60 (СН, Су-Рг), 20.20 (СН, Су-Рг), 21.37 (СН2, Cy-Oct), 22.10 (СН2, Cy-Oct), 52.08 (СН), 172.77 (СООН). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 181 [M-NH2]+ (17), 152 [М-СООН]+ (100), 123 [M-CH(NH2)COOH]+ (4), 81 (20), 67 (18), 56 (35). Масс-спектр высокого разрешения, m/z (/отн, %): 181.1226 [M-NHjf (1), 152.1439 [М-СООН]+ (100), 123.1170 [M-CH(NH2)COOH]+ (4).
Амино-(бицикло[6.1.0]нон-4-ен-9-ил)-уксусная кислота (6Ь). Выход 52% (смесь двух изомеров А:В = 3:1). ЯМР *Н (D20, 8, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.83 м (1Н, СН, су-Рг, изомер А), 1.031.15 м (1Н, СН, Су-Рг, изомер В), 1.17-1.32 м (1Н+1Н, СН, Су-Рг, для двух изомеров), 1.441.61 м (2Н+2Н, для двух изомеров), 2.03-2.48 м (7Н+7Н, для двух изомеров), 3.49 д (1Н, СН, V = 9.9, изомер А), 3.89 д (1Н, СН, 3У = 4.6, изомер В), 5.685.80 м (2Н+2Н, 2хСН=, для двух изомеров). ЯМР 13С (D20, Ö, м.д.) изомера А: 22.99 (СН, Су-Рг), 23.66 (СН, Су-Рг), 26.05 (СН, Су-Рг), 26.58 (CH^ Cy-Oct), 26.65 (СН2, Cy-Oct), 27.99 (2хСН2, Cy-Oct), 57.91 (СН), 130.96 (СН=), 131.12 (СН=), 172.59 (СООН). ЯМР |3С (D20, 8, м.д.) изомера В: 19.13 (СН, Су-Рг), 20.42 (СН, Су-Рг), 20.59 (СН, Су-Рг), 23.41 (CH^ Cy-Oct), 24.42 (СН2, Cy-Oct), 26.82 (СН2, Cy-Oct), 27.22 (СН2, Cy-Oct), 52.27 (СН), 130.59 (СН=), 131.25 (СН=), 173.20 (СООН). Масс-спектр, m/z (/om, %): 195 [М]+* (1), 179 [M-NHJ* (2), 150 [M-COOHf (65), 133 (47), 121 [M-CH(NH2)COOH]+ (32), 93 (32), 91 (81), 79 (72), 77 (22), 74 (74), 67 (100), 56 (41), 44 (17). Найдено, %: С 56.31, Н 7.87. CnH)8ClN02. Вычислено, %: С 57.02, Н 7.83.
Амино-[10-(аминокарбоксиметил)-трицикло[7.-1.0.04'6]дец-5-ил]-уксуснан кислота (6с). Выход 42%. ЯМР 'н (D20, 8, м.д.): 0.82-1.48 м (8Н), 1.62-1.99 м (2Н), 2.21-2.38 м (4H), 8.86 д (2Н, СН, 3УН_Н = 6.3).
♦Сигналы двух СН-групп циклопропанового фрагмента и четырех СН2-групп циклооктанового фрагмента минорных изомеров (С + В) совпадают с сигналами мажорных изомеров (А+В).
♦♦Сигналы СН2-групп минорного изомера совпадают с сигналами мажорного изомера.
ЯМР 13С (D20, 8, м.д.): 32.20 (2хСН, су-Рг), 32.77 (2хСН, Су-Рг), 33.66 (2хСН, Су-Рг), 34.12(2хСН2, Cy-Oct), 34.33 (2хСН2, cy-Oct), 64.66 (2хСН), 179.68 (2хСООН).
Амино-(бицикло[6.1.0]нон-2-ен-9-ил)-уксусная кислота (6ф.* Выход 49% (смесь четырех изомеров A/B/C/D = 4:4:1:1). ЯМР 'Н (D20, 8, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.98-2.74 м (11Н+11Н), 3.92 м (1Н+1Н, 2хСН), 5.77 м (1Н+1Н, 2хСН=), 6.03-6.18 м (1Н+1Н, 2хСН=). ЯМР 13С (D20, 8, м.д.) изомеров А и В: 22.32 (СН, Су-Рг), 22.77 (СН, Су-Рг), 24.69 (СН, Су-Рг), 25.63 (СН2, Cy-Oct), 25.77 (СН2, Cy-Oct), 26.37 (СН, Су-Рг), 26.80 (СН, Су-Рг), 27.05 (СН2, Cy-Oct), 27.12 (СН2, Cy-Oct), 29.59 (СН2, Cy-Oct), 29.69 (СН2, Cy-Oct), 30.44 (СН2, Cy-Oct), 30.50 (СН2, Cy-Oct), 31.02 (СН, Су-Рг), 57.60 (2хСН), 124.41 (СН=), 124.49 (СН=), 136.80 (СН=), 137.07 (СН=), 172.17 (2хСООН). Масс-спектр, m/z (/om, %): 195 [М]+* (1.3), 179 [M-NH2]+ (2.0), 150 [M-COOH]+ (69.0), 133 (10.0), 121 [M-CH(NH2)COOH]+ (82.3), 93 (56.7), 79 (100.0), 77 (42.0), 67 (50.3), 56 (27.4), 55 (19.4), 53 (18.9), 44 (31.8).
Амино-(трицикло[7.1.0.О1'3]дец-2-ил)-уксусная кислота (бе). Выход 44% (смесь четырех изомеров A/B/C/D = 2:1.6:1.1:1). ЯМР 'Н (D20, 8, м.д.): 0.780.85 м (1Н+1Н, СН2, Су-Рг), 0.98-1.15 м (1Н+1Н, СН2, Су-Рг), 1.09-1.22 м (1Н+1Н, СН, Су-Рг), 1.311.37 м (1Н+1Н, СН, Су-Рг), 1.39-2.32 м (48Н), 2.382.49 м (4Н, СЬу, 3.96 д (1Н, СН, 3УН_Н = 9.9, изомер А), 4.01 д (1Н, СН, 3JH_H = 9.6, изомер В), 4.11 д (1Н, СН, 3JH_H = 11.1, изомер С), 4.15 уш. д. (1Н, СН, изомер D). ЯМР 13С (D20, 8, м.д.)** изомеров А и В: 7.94 (2хСН2, Су-Рг), 8.36 (2хСН2, Су-Рг), 17.15 (2СН, Су-Рг), 17.65 (2СН, Су-Рг), 23.56 (2СЩ, 25.66 (СН2), 26.68 (СН2), 28.85 (СН2), 29.08 (СН2), 29.87 (2хСН2), 31.73 (2хСН2), 57.16 (СН), 57.71 (СН), 172.76 (СООН), 173.28 (СООН). ЯМР 13С (D20, 8, м.д.) изомеров С и D: 9.20 (CHj, Су-Рг), 9.38 (СН2, Су-Рг), 14.93 (СН, Су-Рг), 15.00 (СН, Су-Рг), 54.57 (СН), 54.81 (СН). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 209 [Mf (0.3), 193 [M-NH2]+ (0.3), 164 [М-СООН]+
(100), 147 (23), 135 [М-СН(МН2)СООН]+ (38), 120 (38), 119 (28), 107 (35), 106 (30), 105 (52), 95 (32), 94 (38), 93 (79), 91 (100), 81 (56), 80 (45), 79 (97), 77 (59), 67 (76), 56 (35), 55 (37), 53 (41), 44 (47). Найдено, %: С 68.08, Н 8.92. С12Н19Ы02. Вычислено, %: С 68.87, Н 9.15.
10-(Аминокарбоксиметил)-трицикло[7.1.0. &' 6]де-кан-5-карбоновая кислота (12). Выход 45%. ЯМР 'Н (020, 8, м.д.): 1.24 м (1Н, СН, Су-Рг), 1.29-1.64 м (6Н), 1.68 м (1Н, СН, су-Рг), 1.89-1.98 м (2Н, СН2), 2.66 м (4Н, СН2), 3.86 д (1Н, СН, V = 9.9). ЯМР 13С (020, 8, м.д.): 25.45 (СН, су-Рг), 25.80 (СН, Су-Рг), 26.99 (СН, Су-Рг), 27.04 (СН^ Су-Ос1), 27.18 (СН2, Су-Ос0, 27.38 (СН2, Су-Ос0, 27.43 (СН2, Су-ОсО, 28.62 (СН, Су-Рг), 30.81 (СН, Су-Рг), 30.87 (СН, Су-Рг), 57.75 (СН), 172.49 (СООН), 179.73 (СООН). Найдено, %: С 61.35, Н 7.42. С13Н19Ж>4. Вычислено, %: С 61.64, Н 7.56.
10-Гидроксиметил-трицикло[7.1.0.04'6]декан-5-карбоновой кислоты метиловый эфир (9). Раствор 8 (0,03 моль; 6,72 г) и (0,003 моль; 0,76 г) РРТБ в этаноле (240 мл) перемешивали при 55°С в течение 3 ч. Растворитель отгоняли, остаток очищали хрома-тографически. Выход 76% (смесь четырех изомеров).
0,1 (петролейный эфир:этилацетат, 5:1). ЯМР 'Н (СОС13, 8, м.д.) для смеси четырех изомеров: 0.512.30 м (15Н), 3.32 д (1Н+1Н, ^ = 6.8, СНрН, для двух изомеров), 3.38 д (1Н+1Н, = 6.8, СН2ОН для двух изомеров), 3.54-3.58 м (ЗН, СН3). ЯМР ,3С (СОС13, 8, м.д.) для смеси четырех изомеров: 16.55 (СН), 16.79 (СН), 19.32 (СН), 19.15 (СН2), 19.49 (СН), 19.94 (СН), 20.43 (СН2), 20.58 (СН), 21.45 (СН), 22.48 (СН2), 23.11 (СН), 23.31 (СН), 23.77 (СН), 25.04 (СН2), 25.67 (СН2), 25.90 (СН), 26.14 (СН), 27.38 (СН2), 27.57 (СН2), 27.90 (СН), 28.08 (СН), 28.92 (СН), 29.15 (СН), 29.27 (СН), 50.96 (2хОМе), 51.47 (2хОМе), 59.10 (СН2ОН), 59.34 (СН2ОН), 66.18 (СН2ОН), 66.56 (СН2ОН), 172.70 (2хСООН), 174.69 (СООН), 175.08 (СООН). Найдено, %: С 69.46, Н 8.89. С13Н20О3. Вычислено, %: С 69.64, Н 8.93.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 05-03-32906а).
'Отнесение сигналов двух минорных изомеров сделать невозможно из-за низкой интенсивности сигналов вследствие плохой растворимости аминокислоты.
"Сигналы минорных изомеров изомеров (С+Ц) частично совпадают с сигналами мажорных изомеров (А+ В), отнесение сигналов четвертичных атомов углерода карбоксильных групп сделать невозможно из-за низкой интенсивности сигналов вследствие плохой растворимости аминокислоты.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Wagner I., MussoH. //Angew. Chem. 1983. 95. N 11. P. 827.
2. Анисимова H.A., Дейко JI.И., Мандельштам Т.В. II Современ-
ные проблемы органической химии. 1996. № 11. С. 136.
3. Stammer С.Н. // Tetrahedron. 1990. 46. N 7. Р 2231.
4. Ma D., Zhu W. И J. Org. Chem. 2001. 66. N 1. Р 348.
5. Hallinan K.O., Crout D.H.G., Errington W. // J. Chem. Soc. Perk.
Trans. I. 1994. N 24. P 3537.
6. Ma D., Ma Z, Jian J., Zheng C. // Tetrahedron Asymmetry. 1997. 8.
N 6. P 889.
7. Shimamoto K., Ishida M., Shinozaki H., Ohfune J. // J. Org. Chem.
1991. 56. N 13. P 4167.
8. Pelliciari R., Natalini В., Marinozzi M., Monahan J.В., Snyder J.S.
II Tetrahedron Lett. 1990. 31. N 1. P 139.
9. Pellicciari R., Marinozzi M., Conctantino G., Natalini В.,
Moroni F., Pellegrini-Giampietro D. II J. Med. Chem. 1999. 42. N 14. P. 2716.
10. Shimamoto K., Ohfune Y. II J. Med. Chem. 1996. 39. № 2. P. 407.
11. Demir A.S., Tanyeli C., Cagir A., Tahir M.N., Ulku D. U Tetrahedron Asymmetry. 1998. 9. N 6. P. 1035.
12. Ma D., Ma Z. И Tetrahedron Lett. 1997. 38. N 43. P 7599.
13. Monn J.A., Valli M.J., Massey S.M. et al. // J. Med. Chem. 1997. 40. P. 528.
14. Ma D., Jiang, Y. II Tetrahedron Asymmetry. 2000. 11. P 3727.
15. Ma D., Cao Y., Wu W., Jiang J. // Tetrahedron. 2000. 56. P. 7447.
16. Chavan S.P., Venkatraman M.S., Sharma A.K., Chittiboyina A.G. II Tetrahedron Lett. 1996. 37. N 16. P. 2857.
17. Joucla M., el Goumzili M., Fouchet В. II Tetrahedron Lett. 1986. 27. N5. P. 1677.
18. ZindelJ., de Meijere A. II Synthesis. 1994. N 2. P. 190.
19. Mazon A., Pedregal C., Prowse W. И Tetrahedron. 1999. 55. N 22. P. 7057.
20. Shibuya A., Kurishita M., Ago C., Taguchi Т. // Tetrahedron. 1996. 52. N 1. P. 271.
21. Godula K., Donaldson W.A. II Tetrahedron Lett. 2001. 42. N 1. . P 153.
22. Horwell D.C., McKierman M.J., Osborne S. // Tetrahedron Lett. 1998. 39. P. 8729.
23. De Meijere A., Ernst K., Zluck B. et al. II Eur. J. Org. Chem. 1999. P. 3105.
24. Wessjohann I., Krass N., Yu D., de Meijere А. И Chem. Ber. 1992. 125. P. 867.
25. Doyle M.P. I I Chem. Rev. 1986. 86. N 5. P. 919.
26. Hall D.M., Lesslie M.S., Turner E.E. И J. Chem. Soc. 1950. P. 711.
27. Kenner J., Turner E.E. II J. Chem. Soc. 1911. P. 2101.
28. Heiner Т., Kozhushkov S.I., Noltemeyer M., Haumann Т., Boese R., de Meijere A. II Tetrahedron. 1996. 52. N 37. P. 12185.
29. Аверина Е.Б., Яшин H.B., Кузнецова T.C., Зефиров Н.С. Н Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2002. 43. № 4. Р. 154.
30. Corey E.J., Suggs J.W. // Tetrahedron Lett. 1975. 30. N 31. P. 2647.
31. Кулинкович О.Г., Савченко A.M., Шевчук T.A. //ЖОрХ. 1999. 35. № 2. P. 244.
32. Ware E. II Chem. Rev. 1950. 46. N 3. P. 403.
33. Osborn C.L., Shields T.C., Shoulders B.A. et al. II J. Am. Chem. Soc. 1965. 87. N 14. P. 3158.
34. Akiyoshi S., Matsuda Т. II J. Am. Chem. Soc. 1955. 77. N 9. P. 2476.
35. HubertA.J., NoelsA.F., AnciauxA.J., TeyssieP. //Synthesis. 1976. N 9. P. 600.
36. Anciaux A.J., Hubert A.J., Noels A.F., Petiniot N.. Teyssie P. II J. Org. Chem. 1980. 45. N 4. P. 695.
37. Dehmlow E. V, Pluckebaum О. II J. Chem. Research. Synop. 2001. N4. P 131.
38. Japenga J., Klumpp G. W., Kool M. II Ree. Trav. Chim. des Pays-Bas. 1978. 97. N 1. P. 7.
39. Кузнецова T.C., Аверина Е.Б., Кокорева O.B., Зефиров А.Н., Гришин Ю.К, Зефиров Н.С. II ЖОрХ. 2000. 36. № 2. Р. 228.
40. Thies R.W., Billigmeier J.E. // J. Org. Chem. 1973. 38. N 9. P. 1758.
41. Garin D.h. II J. Am. Chem. Soc. 1970. 92. N 17. P. 5254.
42. Dauben W.G., Michno D.M. II J. Am. Chem. Soc. 1981. 103. N 9. P. 2284.
43. Lukin K.A., Kozhushkov S.I., Andrievsky A.A., Ugrak B.I., Zefirov N.S. II J. Org. Chem. 1991. 56. № 21. P. 6176.
44. MiyashitaM., YoshikoshiA., GriecoP.A. 1П. Org. Chem. 1977. 42. N 23. P. 3772.
45. Jones M.J., Reich S.D., Scott L.T. H J. Am. Chem. Soc. 1970. 92. N10. P. 3118.
46. MancusoA.J., Swern D. II Synthesis. 1981. N 3. P. 165.
47. Marx M., Tidwell T.T. J. II Org. Chem. 1984. 49. № 4. P. 788.
48. Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) / Ed. Thieme. Stuttgart. 1985. E5. P. 5434.
Поступила в редакцию 20.06.05
SYNTHESIS OF POLYCYCLIC AMINO ACIDS OF CYCLOPROPYLGLYCINE SERIES
E.B. Averina, N.V. Yashin, E.B. Shvorina, Yu.K. Grishin, T.S. Kuznetsova
(Division of Organic Chemistry)
Novel convenient approach for the synthesis of polycyclic cyclopropylglycines from commercially available cyclooctene, cyclooctadiene-1,3 and -1,5 was developed.
