CC BY
11
УДК 547.812.6 : 547.825 Гузь Д.Д., Доценко В.В.
СИНТЕЗ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОДУКТОВ НА ОСНОВЕ ХЛОРКОЙЕВОЙ КИСЛОТЫ
Гузь Диана Денисовна -студента 1 -го года обучения бакалавриата кафедры органической химии и технологий ФГБОУ ВО «Кубанский государственный университет»; didiana2@mail.ru
Доценко Виктор Викторович- доктор химических наук, профессор кафедры органической химии и технологий ФГБОУ ВО «Кубанский государственный университет», Россия, Краснодар, 350040, ул. Ставропольская, 149.
В статье рассмотрена функционализация койевой кислоты через введение фармакофорных серосодержащих фрагментов путем реакции нуклеофильного замещения атома хлора в хлоркойевой кислоте. Строение ряда ключевых соединений изучено с привлечением методов ЯМР и ИК спектроскопии, проведен расчет параметров биодоступности полученных соединений in silico. Ключевые слова: койевая кислота, хлоркойевая кислота, у-пирон.
SYNTHESIS OF NEW HETEROCYCLIC PRODUCTS BASED ON CHLORKOJIC ACID
Guz D.D. , Docenko V.V.
Kuban State University, 149 Stavropolskaya str, Krasnodar, 350040 Russian Federation
The article discusses functionalization of kojic acid through the introduction of pharmacophore sulfur-containing fragments by the reaction of nucleophilic substitution of chlorine atom in chloric acid. The structure of a number of key compounds was studied using NMR and IR spectroscopy and the parameters of bioavailability of the obtained compounds in silico were calculated. Keywords: kojic acid, chlorkojic acid, y-pyrone.
Введение
3-Гидрокси-4Н-пироны и их аналоги широко используются в качестве строительных блоков для построения биологически активных соединений. Одним из таких соединений является койевая кислота (5-гидрокси-2-гидроксиметил-4Н-пиран-4-он). Шестичленный кислородсодержащий гетероцикл предлагает возможность модификации в разных позициях.
НО
_0Н
II II
^ЕГ
пневая кислота
Биологическая активность койевой кислоты связана с наличием в ее составе структурного фрагмента у-пиранона. Так, сама кислота и ее производные содержатся во многих лекарственных средствах. Она известна своим широким применением в различных отраслях промышленности - таких как пищевая, фармацевтическая отрасли, сельское хозяйство. В то же время, койевая кислота обладает недостаточной ингибирующей активностью и стабильностью, а также имеет относительно высокую токсичность. Поэтому задача получения новых функциональных молекул с фрагментом у-пирона представляется актуальной. Известен ряд соединений - аналогов койевой кислоты -со структурным фрагментом Р-гидрокси-у-пирона, обладающих возможностью функционализации -например, хлоркойевая кислота (2-хлорметил-5-гидрокси-4Н-пиран-4-он), пиромеконовая кислота (3-гидрокси-4Н-пиран-4-он).
Мы решили использовать хлоркойевую кислоту 1 как исходное соединение для получения
функциональных производных у-пиронов. Синтез хлоркойевой кислоты осуществляли замещением спиртовой группы на подвижный атом хлора в 2-гидроксиметильном фрагменте койевой кислоты 1 под действием тионилхлорида при 25 °С. В условиях реакции енольная группа не затрагивается (схема 1). [35]
J и
о
I II
■<у
Схема 1. Получение хлоркойевой кислоты Благодаря наличию подвижного атома хлора, хлоркойевая кислота 2 может быть использована как алкилирующий агент. Мы установили, что хлоркойевая кислота 2 легко вступает во взаимодействие с калиевыми солями доступных 2-меркаптопиридин-3-карбонитрилов в ДМФА с образованием соответствующих производных у-пирона 3, ранее не описанных в литературе (схема 2).
KOH DMF
R N^^S
R2
rVtcn
I и
i YTs^a<
Схема 2. Получение производных у-пирона Установлено, что соединения 3 не вступают в реакцию циклизации по Торпу-Циглеру с образованием производных тиено[2,3-Ь]пиридина 4. Причиной этому, по нашему мнению, является повышенная кислотность 3-гидроксипиронового фрагмента, что приводит к легкому образованию соли в сильноосновной среде и дезактивации акцепторной способности пиронового фрагмента (схема 3).
O
O
2
2
1
R
R
XX — IT
^ГNH-> 3 R'-V^CN
RJ 1 R1 R2
Схема 3. Реакциия Торпа-Циглера.
Экспериментальная часть Общая методика получения новых производных
Соответствующие серосодержащие соединения суспендировали в 2 мл ДМФА, затем добавляли водный 10%-ный раствор КОН (d = 1.09 г/мл, 1 мл, 0,002 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения, затем через бумажный фильтр прибавляли к раствору 0,002 моль хлоркойевой кислоты. Смесь перемешивали 30 мин. Образовавшуюся суспензию продукта S-алкилирования отфильтровывали, промывали 50%-ным этанолом. Спектры ЯМР для всех соединений регистрировали на приборе Bruker Avance III HD 400MHz [400.17 (1Н), 100.63 МГц (13С)] в растворе ДМСО-dô. ИК спектры регистрировали на ИК Фурье-спектрометре Bruker Vertex 70 с приставкой НПВО на кристалле алмаза, спектральное разрешение ±4 см1. Чистоту полученных соединений и ход реакции контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil ПТСХ-АФ-А (ООО «Имид», Краснодар), элюент ацетон-гексан (1:1), проявитель - пары иода, УФ детектор.
2 - {[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил) метил] сульфанил} -4,6-диметилпиридин-3-карбонитрил
(за).
Выход 63%, т. пл. выше 300°С, светло-коричневый порошок. ИК спектр, v, см-1: 1645 (С=С, сопряженная с С=О), 2217 (CMN), 3216 (OH). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 2.39 с (3Н, Ме), 2.48 с (3Н, Ме), 4.45 с (2Н, SCH2), 6.43 с (1Н, СНпиран), 7.15 с (1Н, H5Py), 8.04 с (1Н, СНпиран), 9.15 с (1Н, OH).
2 - {[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил) метил] сульфанил} -4,6-дифенилпиридин-3-карбонитрил
(зб).
Выход 75%, т. пл. выше 300°С, светло-коричневый порошок. ИК спектр, v, см-1: 1646 (С=С, сопряженная с С=О), 2217 (CMN), 3100-3000 (С-H ар. вал. кол.), 3238 (OH). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 4.64 с (2Н, SCH2), 6.50 с (1Н, СНпиран), 7.53-7.59 м (6Н, H-Ph), 7.74-7.77 м (2Н, H-Ph), 7.96 с (1Н, H5 Py), 8.09 с (1Н, СНпиран), 8.248.26 м (2Н, H-Ph), 9.15 с (1Н, OH).
2 - {[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил) метил] сульфанил} -4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил (3в).
Выход 34%, т. пл. выше 300°С, светло-коричневый порошок. ИК спектр, v, см-1: 1540 (N-C=O), 1645 (С=С, сопряженная с С=О), 2217 (CMN), 3214 (ОН).
2 - {[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил) метил] сульфанил} -4,6-диметил-5-пентилпиридин-3-
карбонитрил (3г).
Выход 30%, т. пл. выше 300°С, светло-желтый порошок. ИК спектр, v, см-1: 1648 (С=С, сопряженная с С=О), 2217 (CMN), 2950-2865 (-CH2-), 3239 (ОН). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 0.86 т (3Н, Me, 3J = 7.0 Гц), 1.31-
1.40 м (6Н, (CH2», 2.41 с (3Н, Ме), 2.53 с (3Н, Ме), 2.542.58 м (2Н, C5CH2), 4.43 с (2Н, SCH2), 6.43 с (1Н, СНпиран), 8.03 с (1Н, СНпиран), 9.13 с (1Н, OH).
2 - {[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил) метил] сульфанил} -4,6-диметил-5- (2-оксо-2-фенилэтил) пиридин-3-карбонитрил (3д).
Выход 53%, т. пл. выше 300°С, желтый порошок. ИК спектр, v, см-1: 1645 (С=С, сопряженная с С=О), 2223 (CMN), 3259 (ОН). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 2.31 с (3Н, Ме), 2.42 с (3Н, Ме), 4.48 с (2Н, SCH2), 4.63 с (2Н, PhC(O)CH2), 6.46 с (1Н, СНпиран), 7.57-7.61 м (2Н, Н3 H5 Ph), 7.68-7.72 м (1Н, Н4 Ph), 8.05 с (1Н, СНпиран), 8.11 дд (2Н, Н2 H6 Ph, 3J = 8.4 Гц, 4J = 1.2 Гц), 9.14 с (1Н, OH).
5-этил-2 - {[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил) метил] сульфанил} -4,6-диметилпиридин-3-карбонитрил (3е).
Выход 33%, т. пл. выше 300°С, светло-коричневый порошок. ИК спектр, v, см-1: 1654 (С=С, сопряженная с С=О), 2217 (CMN), 3367 (ОН). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 1.04 т (3Н, Me, 3J = 7.5 Гц), 2.41 с (3Н, Ме), 2.54 с (3Н, Ме), 2.61 кв (2Н, CH2, 3J = 7.5 Гц), 4.43 с (2Н, SCH2), 6.43 с (1Н, СНпиран), 8.04 с (1Н, СНпиран), 9.14 с (1Н, OH).
5-этил-2 - {[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил) метил] сульфанил} -4,6-диметилпиридин-3-карбонитрил (3ж).
Выход 28%, т. пл. выше 300°С, темно-коричневый порошок. ИК спектр, v, см-1: 1537,1528 (С=Щ 1646 (С=С, сопряженная с С=О), 3253 (ОН). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 3.85 с (3Н, MeO), 4.47 с (2Н, SCH2), 6.59 с (1Н, СНпиран), 7.10-7.12 м (2Н, Н-Ph), 7.72-8.03 м (8Н, Н-Лг, наложение с СНпиран), 9.11 с (1Н, OH).
4- (2,4-дихлорфенил) -2 - {[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил) метил] сульфанил} -6-фенилпиридин-3-карбонитрил (3з)
Выход 30%, т. пл. выше 300°С, темно-коричневый порошок. ИК спектр, v, см-1: 1649 (С=С, сопряженная с С=О), 2223 (CMN), 3226 (ОН). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 4.64 с (2Н, SCH2), 6.47 с (1Н, СНпиран), 7.52-7.56 м (5Н, Н-Лг), 7.65-7.66 м (2Н, Н-Лг), 7.90 с (1Н, H-Лг, 4J = 0.9 Гц), 7.99 с (1Н, H5 Py), 8.01 с (1Н, СНПИран), 8.22-8.24 м (2Н, Н-Лг), сигнал ОН не проявляется.
Биоактивность
По результатам молекулярного докинга с использованием протокола GalaxyWeb Sagittarius, соединение 3а обладает афинностью (AG = -19.086 ккал/ммоль) к протеиновому комплексу H-Ras: SOS (PDB ID 4игу, Uniprot ID P01112, Q07889), что указывает на потенциальную перспективность исследования противоопухолевых свойств соединения 3а в отношении рака легких, кишечника и поджелудочной железы.
Таблица 1. Исследования биологической активности _полученных соединений расчетными методами
соединение Риск токсичности Фармацевтический потенциал и параметры биодоступности молекул
A B C D ^ogP logS MW TPSA drug likeness drug Score
3а - - - - 1,14 -3,71 288 108 -2,94
3б - - - - 3,81 -6,86 412 108 -2,83 0,18
3в - - - - -0,03 -3,03 290 124 -4,71 0,36
3г - - - - 2,81 -4,76 358 108 -8,33 0,28
3д - - - - 2,46 -5,53 406 125 -3,54 0,24
3е - - - - 1,9 -4,22 316 108 -3,07 0,33
3ж + - - - 2,76 -4,61 362 97 1,48 0,3
3з - - - - 5,02 -8,34 480 108 -1,53 0,14
Знаком «+» показан высокий риск токсичности, «—» - отсутствие токсичности; А - мутагенность, В - канцерогенность, С - раздражающее действие, D - действие на репродуктивную систему
Заключение
В ходе проделанной работы были получены 8 новых производных на основе хлоркойевой кислоты. Строение полученных соединений подтверждено данными ИК и ЯМР-спектроскопии. Установлено, что соединения 3 не вступают в реакцию Торпа-Циглера под действием КОН. Полученные расчетные результаты указывают на соответствие двух полученных производных {[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пир ан-2 -ил)метил] сульфанил } -4,6 - диметилпиридин-3-карбонитрила (3а) и 5-этил-2-{[(5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил]сульфанил}-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (3е) критериям биодоступности и перспективность для дальнейшего биоскрининга.
Список литературы
1. Mutlu D. A. Synthesis and biological activities of new Mannich bases of chlorokojic acid derivatives // Med. Chem. Res. 2011. Vol. 20. P. 443-452.
2. Saeedi M., Eslamifar M., Khezri K.. Kojic acid applications in cosmetic and pharmaceutical preparations // Biomed. Pharmacotherapy. 2019. Vol. 110. P. 582-593
3. Mutlu D. A., G. Karakaya. Kojic Acid Derivatives // J. Res. Pharm. 2019. Vol. 23. №4. P. 596-607.
4. Zirak M., Eftekhari-Sis B. Kojic acid in organic synthesis // Turkish Journal of Chemistry. 2015. T. 39. №. 3. C. 439-496.
5. P. R. Maloney. Discovery of 4-oxo-6-((pyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-pyran-3-yl 4-nitrobenzoate (ML221) as a functional antagonist of the apelin (APJ) receptor // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22. P. 6656-6660.
6. Cavalieri L.F. The chemistry of the monocyclic a-and Y-pyrones // Chem. Rev. 1947. Vol.41. P. 525-584
7. Chaudhary J. Production technology and applications of kojic acid // Ann. Res. Rev. Biol. 2014. Vol.4. №21. P. 3165-3196. 114. - Heft 11. - S. 3471-3484.
8. Казицына, Л.А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР и масс-спектроскопии в органической химии / Л.А. Казицына, Н.Б. Куплетская. — 2 издание, переработано и дополнено. — Москва: Московский университет, 1979. — 240с.
9. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных /Э.Преч, Ф.Бюльманн, К.Аффольтер; пер. с англ. Ю.Н.Тарасевич. — Москва: Мир, 2006. - 438с.
10. Lipinski C. A. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Advanced drug delivery reviews. - 1997. - Т. 23. - №. 1-3. - С. 3-25.
