Конденсация S-замещенных 6-амино-2-тиоурацилов с бензальдегидами Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.854.83 + 547.859.3

DOI: 10.14529/chem200109

КОНДЕНСАЦИЯ S-ЗАМЕЩЕННЫХ 6-АМИНО-2-ТИОУРАЦИЛОВ С БЕНЗАЛЬДЕГИДАМИ

К.Ю. Петрова, Д.Г. Ким, М.Ю. Сергеев

Южно-Уральский государственный университет, г. Челябинск, Россия

В настоящей работе взаимодействием 2-аллилсулфанил-, 2-металлилсульфанил- и 2-пропаргилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-онов с бензальдегидом в концентрированной уксусной кислоте при комнатной температуре получены 5,5'-(фенилметилен)бис(2-органилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3И)-оны), реакцией 2-аллилсулфанил-, 2-бензил-сульфанил- и 2-пропаргилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-онов с 4,4-диметиламино-бензальдегидом и 2-бензилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-она с 3,4-диметокси-бензальдегидом в аналогичных условиях получены 5,5'-((4-(диметиламино)фенил)-метилен)бис(2-органилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3И)-оны) и 5,5'-((3,4-диметокси-фенил)метилен)бuс(2-бензилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-он), соответственно. Исходные 2-органилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-оны получены по известной методике алкилированием 6-амино-2-тиоурацила органилгалогенидами (аллилбромидом, ме-таллилхлоридом, пропаргилбромидом и бензилхлоридом) в водно-спиртовой среде при комнатной температуре в присутствии щелочи. Структуры полученных в результате реакций с ароматическими альдегидами дипиримидинов подтверждены методом протонного магнитного резонанса на приборах Вгикег AVANCE-500 и Вгикег DRX-400 и методом масс-спектрометрии при электронной ионизации на газовом хромато-масс-спектрометре GCMS-QP2010 UltraShimadzu. В ЯМР :Н спектрах полученных дипиримидинов отсутствует синглет при 4,90-5,05 м.д., принадлежащий протону в 5 положении пиримидинового кольца, но присутствует сигнал СИРИ в области 5,35-5,50 м.д. Сигналы монозамещенного фенильного кольца проявились в области 7,00-7,25 м.д., а в случае ди- и тризамещенных производных сигналы в более сильном поле - при 6,55-6,90 м.д. и при 6,60-6,70 м.д., соответственно. Характерной особенностью всех изученных масс-спектров является наличие пика молекулярного иона, а также разрыв связи С5-СИРИ и образование фенил-катионов. В масс-спектрах всех изученных соединений присутствуют пики, характерные для фрагментации исходных 2-органилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-онов, что обусловлено разрывом связи С5-СНРИ. Взаимодействие с замещенными ароматическими альдегидами происходит в две стадии, о чем свидетельствует образование смеси 6-амино-5-(гидрокси(фенил)метил)-2-металлилсульфанилпиримидин-4(3H)-она и 5,5'-(фенил-метилен)бuс(2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-она) при взаимодействии 2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-она с бензальдегидом при эквимольном соотношении. Все попытки получить трициклическую систему, а именно замещенные пири-до[2,3-й?:6,5-йТ]дипиримидины, внутримолекулярным элиминированием молекулы аммиака оказались безуспешными. Реакция 5,5'-(фенилметилен)бис(2-аллилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-она с иодом приводит к образованию иодида 6,6'-(фенил-метилен)бис(5 -амино-3 -(иодометил)-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло [3,2-а]пиримидиния), что доказано методом ЯМР :Н. В спектре появляется характерный сигнал группы N0^ при 5,29 м.д.

Ключевые слова: 5,5 '-(арилметилен) бис(2-органилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3И)-он), 2-алкенилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-он, 2-пропаргилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-он, бензальдегид, гетероциклизация.

Введение

Высокую медико-биологическую активность проявляют разнообразные производные урацила. Известно, что синтетические аналоги урацила обладают противовирусной [1, 2], противоопухолевой [3-5] и антимикотической [6-8] активностью. В частности среди производных пиримидинов найдены антиметаболиты фолиевой кислоты [9], доказано, что некоторые производные проявляют противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 в микромолярных концентрациях [10].

Из литературных данных известно, что конденсация 6-метил(фенил, амино, алкиламино, бензиламино)пиримидин-4-онов с альдегидами может привести к образованию дипиримидинов

[11-17]. В случае наличия в 6 положении первичной аминогруппы возможно протекание дальнейшей внутримолекулярной циклизации с образованием замещенных пиридо[2,3-а?:6,5-а?']дипиримидинов [15, 16], которые также могут быть получены трехкомпонентной циклизацией барбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами и аммиаком (или анилином) [17]. В то же время в литературе отсутствуют данные об исследовании 2-бензилсульфанил- (1а), 2-пропаргилсульфанил- (1Ь), 2-аллилсульфанил- (1е) и 2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3#)-онов (Ы) в реакциях с ароматическими альдегидами, что является целью настоящей работы.

Обсуждение результатов

Органилсульфиды получены нами в водно-спиртовой среде в присутствии щелочи по методике, описанной в работе [19]. В литературе алкилированием 6-амино-2-тиоурацила получены различные S-замещенные производные, в том числе пропаргилсульфид 1а [19], аллилсульфид 1Ь [19, 20], металлилсульфид 1е [19, 20] и бензилсульфид Ы [18].

Нами найдено, что взаимодействие сульфидов 1а-е с бензальдегидом в соотношении 2:1 протекает с образованием 5,5'-(фенилметилен)бис(6-аминопиримидин-4(3#)-онов (2a-c). Все попытки получить трициклическую систему А оказались безуспешными (схема 1).

+

S N NH2 1а^

АсОН, HN

1 S

СНО

N NH2H2N

2а-с, 3а-с, 4

■ NH3 1 S

N N S

Н

А

Схема 1

1а, 2а, 3а ^ = С^С^СН; 1Ь, 2Ь, 3Ь ^ = СН2СН=СН2; 1с, 2с ^ = СН2С(СНз)=СН2; 1d, 3с, 4 ^ = СН2С6Н5; 2а-с R2 = Н, Rз = Н; 3а-с R2 = 1Ч(СНзЬ, Rз = Н; 4 R2 = Rз = ОСНз

О протекании реакций с образованием дипиримидинов 2a-c свидетельствует отсутствие в ЯМР :Н спектрах синглетов при 4,90-5,05 м.д., принадлежащих протону в 5 положении пирими-динового кольца, а также наличие однопротонного сигнала CHPh в области 5,35-5,50 м.д. и пя-типротонного мультиплета фенильного кольца в области 7,00-7,25 м.д. (табл. 1).

Таблица 1

Спектральные данные соединений 2а-с, 3а-с, 4

к

3

к

к

к

N

Соединение Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. д, Гц)

2а 3,21 с (2Н, =СН), 4,02 с (4Н, SСН2), 5,50 с (1Н, СНРЪ), 7,03 д (2Н, орто-РЪ, д 7,6 Гц), 7,11 д (1Н, пара-РЪ, д 6,7 Гц), 7,21 м (2Н, мета-РЪ, д 7,6; 6,7 Гц), 12,07 с (2Н, МН)

2Ь 3,80 д (4Н, SСН2, д 5,7 Гц), 5,14 д (2Н, =СНН, д 9,9 Гц), 5,35 д (2Н, =СНН, д 17,0 Гц), 5,50 с (1Н, СНРЪ), 5,95 м (2Н, =СН, д 5,7; 9,9; 17,0 Гц), 7,06-7,21 м (5Н, РЪ), 11,91 с (2Н, МН)

2е 1,80 с (6Н, СН3), 3,85 с (4Н, SСН2), 4,89 и 5,10 с (2Н, СНН), 5,45 с (1Н, СНРЪ), 7,01-7,23 м (5Н, РЪ), 12,00 с (4Н, МН)

3а 2,82 с (6Н, МСН3), 3,16 с (2Н, =СН), 4,00 с (4Н, SCH2), 5,42 с (1Н, СНРЪ), 6,59-6,87 м (4Н, РЪ), 11,91 (4Н, МН2)

3Ь 3,76 д (4Н, SСН2, д6,1 Гц), 5,11 д (2Н, =СНН, д 10,0 Гц), 5,32 д (2Н, =СНН, д 16,9 Гц), 5,40 с (1Н, СНРЪ), 5,92 м (2Н, =СН, д 6,1, 10,0, 16,9 Гц), 6,55 д (2Н, мета-РЪ, д 8,4 Гц), 6,87 д (2Н, орто-РЪ, д 8,4 Гц), 11,81 с (2Н, МН)

3е 2,87 с (6Н, МСН3), 4,37 с (4Н, SCH2), 5,35 с (1Н, СНРЪ), 6,56 д (2Н, мета-РЪ, д 8,4 Гц), 6,89 д (2Н, орто-РЪ, д 8,4 Гц), 7,23 д (2Н, пара-РЪ, д 7,5 Гц), 7,30 т (4Н, мета-РЪ, д 7,5, 7,6 Гц), 7,42 д (2Н, орто-РЪ, д 7,6 Гц), 11,41 (2Н, МН)

4 3,66 с (3Н, пара-ОСНз), 3,72 с (3Н, мета-ОСН3), 4,35 с (4Н, SCH2), 5,45 с (1Н, СНРЪ), 6,59 д (1Н, д 8,1 Гц), 6,61 с (1Н), 6,71 д (1Н, д 8,1 Гц), 7,22 т (2Н, орто-РЪ, д 7,3 Гц), 7,28 т (4Н, мета-РЪ, д 7,3 Гц), 7,42 т (2Н, пара-РЪ, д 7,3 Гц), 11,87 (4Н, МН2)

В масс-спектрах дипиримидинов 2a-c присутствует пик молекулярного иона, характерным является образование фенил-катионов и разрыв связи C5-CHPh, обуславливающий наличие в масс-спектрах пиков характерных для фрагментации исходных 2-органилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3#)-онов.

Найдено, что взаимодействие сульфидов 1a, b, d c 4,4-диметиламинобензальдегидом приводит к образованию 5,5'-((4-(диметиламино)фенил)метилен)бис(2-органилсульфанил-6-амино-пиримидин-4(3#)-онов) (3a-c), а реакция бензилсульфида 1d с 3,4-диметоксибензальдегидом -к образованию 5,5'-((3,4-диметоксифенил)метилен)бис(2-бензилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Я)-она) (4).

В спектрах ЯМР :H дипиримидинов 3a-c и 4, как и в спектрах соединений 2а-с, присутствует однопротонный сигнал CHPh. Сигналы ароматических колец проявились в более сильном поле -при 6,55-6,90 м.д., что обусловлено влиянием электронодонорных заместителей в кольце.

В масс-спектре соединения 4 отсутствует пик молекулярного иона, но присутствует пик с m/z 383, обусловленный разрывом связи C5-CHAr. Максимальной интенсивностью обладает пик тро-пилий-катиона (m/z 91).

При взаимодействии сульфида 1c с бензальдегидом при эквимольном соотношении образуется смесь 6-амино-5-(гидрокси(фенил)метил)-2-металлилсульфанилпиримидин-4(3#)-она (5) и дипиримидина 2c (схема 2). По-видимому, реакция протекает в две стадии: на первой происходит образованием 5-(гидрокси(фенил)метил)-2-органилсульфанилпиримидинонов, которые на второй стадии реагируют со второй молекулой пиримидина, что сопровождается элиминированием воды и образованием дипиримидинов 2-4.

Из литературных данных [17, 18] известно, что аллилсульфид 1с с иодом вступает в реакцию иодциклизации с образованием тиазолопиримидиновых систем.

На примере дипиримидина 2с нами изучено взаимодействие с иодом. Реакция приводит к образованию иодида 6,6'-(фенилметилен)бис(5-амино-3-(иодометил)-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидро-тиазоло[3,2-а]пиримидиния) (6) (схема 3). В спектре ЯМР :Н иодида 6, в отличие от спектра ал-лилсульфида 2Ь, отсутствуют сигналы терминальных протонов аллильной группы, но присутствует сигнал СН21 при 3,62 м.д. и появляется сигнал протона NCH+ при 5,29 м.д.

2b ^Ь^Н HN^^^fT 'NH

2)NaI, Me2CO I , \\ 6

S N NH2 H2N

Схема 3

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н (500 МГц) соединений 3с, 3Ь, 4 записаны на приборе Вгикег AVANCE-500. Спектры ЯМР 1Н (400 МГц) соединений 2а-с, За, 5, 6 записаны на приборе Вгикег DRX-400. Внутренний стандарт - ТМС, растворитель - ДМСО^б.

Масс-спектры электронного удара соединений 2a-c и 4 сняты на газовом хромато-масс-спектрометре GCMS-QP2010 UltraShimadzu (ЭУ, 70 эВ).

Синтез соединений 2a-c, 3a-c, 4. Общая методика

К раствору 0,5 ммоль сульфидов 1a-d в 5 мл ледяной уксусной кислоты добавляли раствор 0,25 ммоль бензальдегида, 4,4-диметиламинобензальдегида или 3,4-диметоксибензальдегида в 5 мл ледяной уксусной кислоты и оставляли на 48 часов. Полученный осадок отфильтровывали, сушили.

5,5'-(фенилметилен)бис(2-пропаргилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3#)-он) (2a)

Выход 0,105 г (93 %), белый порошок, т. пл. 225-226 °С. ИК-спектр, v, см"1: 3444 o.c (NH2), 3342 o.c (NH2), 3184 (NH2), 3292 (=СИ), 3026 (C-H), 1614 (C=O), 1568 (С-Саром), 1494 (С-Саром), 1290 (=С-Н), 651 (=С-Н). Масс-спектр, m/z (1отн., %): 450 [M\+' (10,3), 336 (5,1), 309 (5,0), 269 [Q^n^OSf (10,2), 181 [M - Q^n^OSf (35,9), 156 (20,5), 153 (15,4), 141 (9,8), 127 (12,8),

114 [C3HN3S]+ (100), 105 (10,0), 77 (15,4), 72 (41,0), 71 (50,3), 68 (24,6), 45 (27,3).

5,5'-(фенилметилен)бис(2-аллилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3#)-он) (2b)

Выход 0,082 г (72 %), бежевый порошок, т.пл. 279-282 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3,80 д (4H, SCH2, J 5,7 Гц), 5,14 д (2Н, =CHH, J 9,9 Гц), 5,35 д (2Н, =CHH, J 17,0 Гц), 5,50 с (1Н, CHPh), 5,95 м (2Н, =СН, J 5,7, 9,9, 17,0 Гц), 7,06-7,21 м (5Н, Ph), 11,91 c (2Н, NH). Масс-спектр, m/z (I^, %): 454 (100) [M\+\ 413 [M - C3H5\+ (14,6), 396 (7,3), 354 [M - CO - QHr (24,4), 337 [M - CO -C3H4 - адГ (68,3), 311 [M - CO - C3H4 - NH3 - C2H2\+ (9,8), 297 [M - CO - C3H4 - NH3 - С3Щ+ (15,1), 272 [CuHu^OSf (19,5), 254 (10,4), 238 (10,8), 230 (14,6), 221 (6,3), 210 (5,4), 195 (9,8), 183 (22,4), 168 (49,31), 155 (21,0), 150 (24,4), 143 (19,0), 140 (12,2), 128 (19,5), 122 (9,8), 117 (29,3),

115 (17,0), 110 (17,2), 105 (16,9), 95 (12,2), 91 (20,0), 85 (14,6), 83 (14,1), 77 [Qftf (25,0), 68 (43,4), 60 (12,7), 55 (14,6), 51 (14,1), 45 (24,3).

5,5'-(фенилметилен)бис(2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3#)-он) (2c)

Выход 0,090 г (75 %), белый порошок, т. пл. 251-254 °С. Масс-спектр, m/z (1отн., %): 482 [M\+' (9,5), 351 (7,1), 285 (9,4), 270 (11,9), 268 (14,3), 230 (22,4), 197 (33,3), 182 (90,5), 172 (8,5), 164 (59,5), 143 (69,0), 128 (16,7), 115 (45,2), 110 (50,0), 104 (16,7), 102 (9,5), 97 (23,8), 95 (19,5), 91 (32,4), 85 (28,6), 77 (14,3), 68 (100), 59 (17,1), 55 (69,0), 53 (23,8), 51 (13,3), 45 (16,7). ИК-спектр, v, см"1: 3178 (NH2), 3082 (=CH2), 3026 (C-H), 1687 (C=C), 1614 (C=O), 1562 (С-Саром), 1492 (С-Саром).

5,5'-((4-(диметиламино)фенил)метилен)бис(2-пропаргилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Я)-он) (3a)

Выход 0,092 г (74 %), масло.

5,5'-((4-(диметиламино)фенил)метилен)бис(2-аллилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Д)-он) (3b)

Выход 0,108 г (87 %), голубой порошок, т. пл. 267-268 °С.

5,5'-((4-(диметиламино)фенил)метилен)бис(2-бензилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Я)-он) (3c)

Выход 0,120 г (80 %), голубой порошок, т. пл. 208-210 °С.

5,5'-((3,4-диметоксифенил)метилен)бис(2-бензилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Д)-он) (4)

Выход 0,115 г (75 %), бежевый порошок, т. пл. 272-273 °С.

Взаимодействие 2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3#)-она с бензальдегидом

К раствору 0,099 г (0,5 ммоль) 2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3#)-она 1c в 5 мл ледяной уксусной кислоты добавляли раствор 0,05 мл (0,5 ммоль) бензальдегида в 5 мл ледяной уксусной кислоты и оставляли на 48 часов. Полученный осадок смеси соединений 2с и 4 отфильтровывали, сушили. Выход смеси 0,089 г (59 %).

6-Амино-5-(гидрокси(фенил)метил)-2-металлилсульфанилпиримидин-4(3Д)-он (5) (в смеси с 2с). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,91 с (3H, CH3), 3,33 c (2H, SCH2), 4,71 и 5,36 c (2H, CHH), 6,36 с (1Н, CHPh), 6,77 с (2Н, NH2), 6,80 с (1Н, OH), 7,05-7,23 м (5Н, Ph).

Иодид 6,6'-(фенилметилен)бис(5-амино-3-(иодометил)-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2-а]пиримидиния (6). К раствору 45 мг (0,1 ммоль) тоединения 2b в 2 мл уксусной кислоты при перемешивании прибавляют раствор 102 мг I2 (0,4 ммоль) в 3 мл того же растворителя. Смесь выдерживают 24 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряют, остаток обрабатывают раствором Nal в ацетоне. Выпавший желтый осадок отфильтровывают. Выход 0,030 г (32 %), желтый порошок, т. пл. 219-220 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3,46 д (2H, SCH2, J 9,0 Гц), 3,62 м

(4H, СН21), 3,99 д (2H, SCH2, J 9,0 Гц), 5,29 м (2Н, NCH), 5,63 c (1Н, CHPh), 7,11-7,28 м (5Н, Ph), 7,97 c (4Н, NH2).

Выводы

Таким образом, 2-алкенил(бензил, пропаргил)сульфанил-6-аминопиримидин-4(3#)-оны вступают в реакцию конденсации с ароматическими альдегидами с образованием замещенных 5,5'-(арилметилен)бис(2-алкенил(бензил, пропаргил)сульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-онов. Реакция 5,5'-(фенилметилен)бис(2-аллилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-она с иодом приводит к образованию иодида 6,6'-(фенилметилен)бис(5-амино-3-(иодометил)-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2 -а] пиримидиния).

Статья выполнена в рамках государственного задания (№ 4.9665.2017/8.9).

Литература

1. Solution-Phase Parallel Synthesis of S-DABO Analogues / A. Togninelli, C. Carmi, E. Petricci et al. // Tetrahedron Lett. - 2006. - № 47. - P. 65-67. DOI: 10.1016/j .tetlet.2005.10.142.

2. Synthesis and Antiviral Evaluation of 3-(2,3-Dihydroxypropyl)furo[2,3-d]pyrimidin-2(3H)-ones / Z. Janeba, A. Holy, R. Snoeck et al. // Antiviral Res. - 2010. - V. 86, № 1. - Р. 57. DOI: 10.1016/j.antiviral.2010.02.442.

3. Ondi, L. Brominated 4-(Trifluoromethyl)pyrimidines: A Convenient Access to Versatile Intermediates / L. Ondi, O. Lefebire, M. Schlosser // Eur. J. Org. Chem. - 2004. - P. 3714-3718. DOI: 10.1002/ejoc.200400209.

4. Новаков, И.А. Синтез новых ^-адамантилпроизводных 2-амино-6-метил-4(3#)-пиримидинона - потенциальных активаторов выработки фактора некроза опухоли / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон // Химия гетероциклических соединений. - 2006. - № 10. - С. 15411544.

5. Abu-Hashem, A. Synthesis and Antitumor Activity of New Pyrimidine and Caffeine Derivatives / A. Abu-Hashem, H. Hussein // Lett. Drug Des. Discovery. - 2015. - V. 12, № 6. - P. 471-478. DOI: 10.2174/1570180812666150429234237.

6. Fathalla, O.A. Synthesis of New 2-Thiouracil-5-suiphonamide Derivatives with Antibacterial and Antifungal Activity / O. A. Fathalla, S. M. Awad, M. S. Mohamed // Arch. Pharmacal Res. - 2005. -V. 28, № 11. - P. 1205-1212. DOI: 10.1007/bf02978199.

7. Synthesis and Antifungal Activity Evaluation of Novel Substituted Pyrimidine-5-Carboxamides Bearing the Pyridine Moiety / S.-C. Wang, F.-X. Wan, S. Liu et al. // J. Chin. Chem. Soc. - 2018. -V. 65, № 4. - P. 445-451. DOI: 10.1002/jccs.201700310.

8. Miyamoto, Y. Synthesis and Antifungal Activity of [1,2,4]Triazolo-[1,5-c]pyrimidine Derivatives / Y. Miyamoto // J. Pestic. Sci. - 1986. - V. 11, № 1. - P. 39-48. DOI: 10.1584/jpestics.11.39.

9. Vaidya, C. Synthesis and Antifolate Activity of New Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and Thieno[2,3-d]pyrimidine Inhibitors of Dihydrofolate Reductase / C. Vaidya, J.E. Wright, A. Rosowsky // J. Hetero-cycl. Chem. - 2004. - V. 41, № 5. - P. 787-793. DOI: 10.1002/jhet.5570410523.

10. Сим, О.Г. Синтез биологически активных новых 5-замещенных производных 2-аминопиримидин-4(3Н)-она: автореф. дис. ... канд. фарм. наук / О.Г. Сим. - Волгоград, 2006. -22 с.

11. Lam, B.L. An Acid-catalyzed Hydroxyalkylation of Uracil: a Facile Synthesis of 5-(Arylhydroxymethyl)uracils / B.L. Lam, L.N. Pridgen // J. Org. Chem. - 1986. - V. 51, № 13. -P. 2592-2594. DOI: 10.1021/jo00363a036.

12. Facile Synthesis of 5,5'-Methylenebis[1,3-disubstituted 6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione] Derivatives / T. Kinoshita, M. Kondo, H. Tanaka et al. // Synthesis. - 1986. - № 10. - P. 857-859. DOI: 10.1055/s-1986-31806.

13. Kinosita, T. Synthesis of 5, 5'-Mehylenebispyrimidine Derivatives and 3, 4-Dithia[6.1](1.5)pyrimidinophane / T. Kinoshita, H. Tanaka, S. Furukawa // Chem. Pharm. Bull. -1986. - V. 34, № 4. - P. 1809-1813. DOI: 10.1248/cpb.34.1809.

14. Jezequel, H. Structure of Phenylbis(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-yl)methane / H. Jezequel, T.J. Willcox // Chem. Ind. - 1980. - № 2. - P. 82-83.

15. Youssif, Sh. 6-Amino-2-thio- and 6-Aminouracils as Precursors for the Synthesis of Antiviral and Antimicrobial Methylenebis(2-thiouracils), Tricyclic Pyrimidines, and 6-Alkylthiopurine-2-ones / Sh. Youssif, S.F. Mohamed // Monatsh. Chem. - 2008. - V. 139, № 2. - P. 161. DOI: 10.1007/s00706-007-0753-8.

16. Yoneda, F. A New Synthesis of Pyrimido[4,5-6]quinoline-2,4(1H,3H)diones (5-Deazaalloxazines) by Oxidative Cyclization of Aryl-bis(6-amino-1,3-dimethyluracil-5-yl)-methanes with Diethyl Azodicarboxyle / F. Yoneda, F. Takayama, A. Koshiro // Chem. Pharm. Bull. - 1979. -V. 27, № 10. - P. 2507-2510. DOI: 10.1248/cpb.27.2507.

17. Москвин, А.В. Конденсация гидроксипиримидинов с карбонильными соединениями: 1. Барбитуровые кислоты / А.В. Москвин, Н.Р. Резникова, Б.А. Ивин // Журнал органической химии. - 2002. - Т. 38, № 4. - С. 487-498.

18. Discovery and Optimization of Aminopyrimidinones as Potent and State-dependent Nav1.7 Antagonists / H.N. Nguyen, H. Bregman, J.L. Buchanan et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22, № 2. - P. 1055-1060. DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.11.111.

19. Ким, Д.Г. Галогенциклизация 2^ллилсульфанил- и 2-пропаргилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3Н)-онов / Д.Г. Ким, К.Ю. Ошеко, Т.В. Фролова // Журнал органической химии. - 2017. - Т. 53, № 12. - С. 1863.

20. Сливка, Н.Ю. Галогенциклизация замещенных 2-(алкенилтио)пиримидин-6-онов / Н.Ю. Сливка, Ю.И. Геваза, В.И. Станинец // Химия гетероциклических соединений. - 2004. -Т. 40, № 5. - С. 776-783.

Петрова Ксения Юрьевна - аспирант кафедры прикладной и теоретической химии, химический факультет, институт естественных и точных наук, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, проспект Ленина, 76. E-mail: [email protected]

Ким Дмитрий Гымнанович - доктор химических наук, профессор, кафедра прикладной и теоретической химии, химический факультет, институт естественных и точных наук, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, проспект Ленина, 76. E-mail: [email protected]

Сергеев Михаил Юрьевич - студент кафедры прикладной и теоретической химии, химический факультет, институт естественных и точных наук, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, проспект Ленина, 76. E-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 10 октября 2019 г.

DOI: 10.14529/chem200109

CONDENSATION OF S-SUBSTITUTED 6-AMINO-2-THIOURACILS WITH BENZALDEHYDES

K.Yu. Petrova, [email protected]

D.G. Kim, [email protected]

M.Yu. Sergeev, [email protected]

South Ural State University, Chelyabinsk, Russian Federation

In the present study 5,5'-(phenylmethylene)è/s(2-organylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3.ff)-ones) were obtained by the interaction of 2-allylsulfanyl-, 2-methallylsulfanyl- and 2-propargylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3#)-ones with benzaldehyde with ratio of 2:1 in concentrated acetic acid at room temperature. At the same conditions 5,5'-((4-(dimethylamino)phenyl)methylene)è/'s(2-organylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3^-ones) and 5,5'-((3,4-dimethoxyphenyl)methylene)è/5(2-benzylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3^)-one) were prepared by the reaction of 2-allylsulfanyl-, 2-benzylsulfanyl-, 2-propargylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3^)-ones with 4,4-dimethylaminobenzaldehyde and 2-benzylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3^)-one with 3,4-dimethoxybenzaldehyde, respectively. The initial 2-

organylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-ones were prepared by the known method of 6-amino-2-thiouracil alkylation by organylhalides (allyl bromide, methallyl chloride, propargyl bromide, benzyl chloride) in aqueous ethanol at room temperature in the presence of alkali. The structures of dipyrimidines were confirmed by :H NMR spectroscopy and gas chromatography-mass spectrometry. The NMR spectra were recorded on a Bruker DRX-400 and a Bruker AVANCE-500 spectrometers. The mass spectra were obtained on a Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra instrument. The 1H NMR spectra of obtained dipyrimidines contained no singlets of the pyrimidine ring characteristic for the 5-H proton at 5 4.90-5.05 ppm, but they contained the signals of the CHPh proton at 5 5.35-5.50 ppm. The monosubstituted phenyl ring had signals at 5 7.00-7.25 ppm, while the protons of di- and trisubstituted phenyl ring characteristically appeared in a higher field at 5 6.55-6.90 ppm and 6.60-6.70 ppm, respectively. The characteristic features of all analyzed mass spectra were the molecular ion peak, as well as the C5-CHPh bond rupture and formation of phenyl cation. The mass spectra of all studied compounds contained peaks, characteristic for fragmentation of initial 2-organylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-ones. Interaction with aromatic aldehydes proceeded in two stages, which was proved by the formation of 6-amino-5-(hydroxy(phenyl)methyl)-2-methallylsulfanylpyrimidin-4(3H)-one and 5,5'-(phenylmethylene)bis(2--methallylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-one) mixture in the reaction of 2-methallylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-one with benzaldehyde with equimolar ratio. All attempts to obtain the tricyclic system, namely, substituted pyrido[2,3-d:6,5-d'] dipyrimidines by the intermolecular elimination of the ammonia molecule were unsuccessful. The reaction of 5,5'-(phenylmethylene)bis(2-allylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-one with iodine led to formation of 6,6'-(phenylmethylene)bis(5-amino-3-(iodomethyl)-7-oxo-2,3,7,8-tetrahydrothiazolo[3,2-a]pyrimidinium) iodide, as proved by 1H NMR. The 1H NMR spectrum contained the characteristic signal of the NCH+ proton at 5 5.29 ppm.

Keywords: 5,5'-(arylmethylene)bis(2-organylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-one), 2-alkenylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-one, 2-propargylsulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-one, benzaldehyde, heterocyclization.

References

1. Togninelli A., Carmi C., Petricci E., Mugnaini C., Massa S., Corelli F., Botta M. Solution-phase Parallel Synthesis of S-DABO Analogues. Tetrahedron Lett., 2006, vol. 47, no. 1, pp. 65-67. DOI: 10.1016/j .tetlet.2005.10.142.

2. Janeba Z., Holy A., Snoeck R., Andrei G., De Clercq E., Balzarini J. Synthesis and Antiviral Evaluation of 3-(2,3-Dihydroxypropyl)furo[2,3-d]pyrimidin-2(3H)-ones. Antiviral Res., 2010, vol. 86, no. 1, pp. 57. D0I:10.1016/j .antiviral.2010.02.442.

3. Ondi L., Lefebire O., Schlosser M. Brominated 4-(trifluoromethyl)pyrimidines: A Convenient Access to Versatile Intermediates. Eur. J. Org. Chem, 2004, pp. 3714-3718. DOI: 10.1002/ejoc.200400209.

4. Novakov I.A., Orlinson B.S., Brunilin R.V., Nawrozkij M.B., Savel'ev E.N., Novikova G.A. Synthesis of Novel N2-adamantyl Derivatives of 2-Amino-6-methyl-4(3H)-pyrimidinone as Potential Activators of Tumor Necrosis Factor (TNF) Release. Chem. Heterocycl. Compd., 2006, vol. 42, no. 10, pp. 1331-1333. DOI: 10.1007/s10593-006-0243-7.

5. Abu-Hashem A., Hussein H. Synthesis and Antitumor Activity of New Pyrimidine and Caffeine Derivatives. Lett. Drug Des. Discovery, 2015, vol. 12, no. 6, pp. 471-478. DOI: 10.2174/1570180812666150429234237.

6. Fathalla O.A., Awad S.M., Mohamed M.S. Synthesis of New 2-Thiouracil-5-sulphonamide Derivatives with Antibacterial and Antifungal Activity. Arch. Pharmacal Res., 2005, vol. 28, no. 11, pp. 1205-1212. DOI: 10.1007/bf02978199.

7. Wang S.-C., Wan F.-X., Liu S., Zhang S., Jiang L. Synthesis and Antifungal Activity Evaluation of Novel Substituted Pyrimidine-5-Carboxamides Bearing the Pyridine Moiety. J. Chin. Chem. Soc.. 2018, vol. 65, no. 4, pp. 445-451. DOI: 10.1002/jccs.201700310.

8. Miyamoto Y. Synthesis and Antifungal Activity of [1,2,4]Triazolo-[1,5-c]pyrimidine Derivatives. J. Pestic. Sci., 1986, vol. 11, no. 1, pp. 39-48. DOI: 10.1584/jpestics.11.39.

9. Vaidya C., Wright J.E., Rosowsky A. Synthesis and Antifolate Activity of New Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and Thieno[2,3-d]pyrimidine Inhibitors of Dihydrofolate Reductase. J. Heterocycl. Chem., 2004, vol. 41, no 5, pp. 787-793. DOI: 10.1002/jhet.5570410523.

10. Sim, O.G. Sintez biologicheski aktivnykh novykh 5-zameschennykh proizvodnykh 2-aminopirimidin-4(3H)-ona Avtoref. kand. diss. [Synthesis of Biologically Active New 5-Substituted Derivatives of 2-Aminopyrimidin-4(3H)-one. Abstract of cand. diss.]. Volgograd, 2006. 22 p.

11. Lam B.L., Pridgen L.N. An Acid-Catalyzed Hydroxyalkylation of Uracil: a Facile Synthesis of 5-(Arylhydroxymethyl)uracils. J. Org. Chem., 1986, vol. 51, no. 13, pp. 2592-2594. DOI: 10.1021/jo00363a036.

12. Kinoshita T., Kondo M., Tanaka H., Furukawa S. Facile Synthesis of 5,5'-Methylenebis[1,3-disubstituted 6-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione] Derivatives. Synthesis, 1986, no. 10, pp. 857-859. DOI: 10.1055/s-1986-31806.

13. Kinosita T., Tanaka H., Furukawa S. Synthesis of 5, 5'-Mehylenebispyrimidine Derivatives and 3, 4-Dithia[6.1](1.5)pyrimidinophane. Chem. Pharm. Bull., 1986, vol. 34., no. 4, pp. 1809-1813. DOI: 10.1248/cpb.34.1809.

14. Jezequel H., Willcox T.J. Structure of Phenylbis(6-methyl-1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-Dioxopyrimidin-5-yl)methane. Chem. Ind., 1980, no. 2, pp. 82-83.

15. Youssif Sh., Mohamed S.F. 6-Amino-2-thio- and 6-Aminouracils as Precursors for the Synthesis of Antiviral and Antimicrobial Methylenebis(2-thiouracils), Tricyclic Pyrimidines, and 6-Alkylthiopurine-2-ones. Monatsh. Chem., 2008, vol. 139, no. 2, pp. 161. DOI: 10.1007/s00706-007-0753-8.

16. Yoneda F., Takayama F., Koshiro A. A New Synthesis of Pyrimido[4,5-b]quinoline-2,4(1H,3H)diones (5-Deazaalloxazines) by Oxidative Cyclization of Aryl-bis(6-amino-1,3-dimethyluracil-5-yl)-methanes with Diethyl Azodicarboxyle. Chem. Pharm. Bull., 1979, vol. 27, no. 10, pp. 2507-2510. DOI: 10.1248/cpb.27.2507.

17. Moskvin A.V., Reznikova N.R., Ivin B.A. Condensation of Hydroxypyrimidines with Carbonyl Compounds: I. Barbituric Acids. Russ. J. Org. Chem., 2002, vol. 38, no. 4, pp. 463-474. DOI: 10.1023/a: 1016574401192.

18. Nguyen H.N., Bregman H., Buchanan J.L., Du B., Feric E., Huang L., DiMauro E.F. Discovery and Optimization of Aminopyrimidinones as Potent and State-Dependent Nav1.7 Antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, vol. 22, no. 2, pp. 1055-1060. DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.11.111.

19. Kim D.G., Osheko K.Yu., Frolova T.V. Halocyclization of 2-Allyl(propargyl)sulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-ones. Russ. J. Org. Chem, 2017, vol. 53, no. 12, pp. 1899-1902. DOI: 10.1134/s1070428017120235.

20. Slivka N.Yu., Gevaza Yu.I., Staninets V.I. Halocyclization of Substituted 2-(Alkenyl-thio)pyrimidin-6-ones. Chem. Heterocycl. Compd., 2004, vol. 40, no. 5, pp. 660-666. DOI: 10.1023/B:COHC.0000037323.22839.9f.

Received 10 October 2019

ОБРАЗЕЦ ЦИТИРОВАНИЯ

Петрова, К.Ю. Конденсация $-замещенных 6-амино-2-тиоурацилов с бензальдегидами / К.Ю. Петрова, Д.Г. Ким, М.Ю. Сергеев // Вестник ЮУрГУ. Серия «Химия». - 2020. - Т. 12, № 1. - С. 76-83. Б01: 10.14529/Лет200109

FOR CITATION

Petrova K.Yu., Kim D.G., Sergeev M.Yu. Condensation of S-Substituted 6-Amino-2-Thiouracils with Benzalde-hydes. Bulletin of the South Ural State University. Ser. Chemistry. 2020, vol. 12, no. 1, pp. 76-83. (in Russ.). DOI: 10.14529/chem200109