CC BY
19УДК 547.057-7/.8
М.К. КОРСАКОВ, С.И. ФИЛИМОНОВ, М.В. ДОРОГОВ
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ДИМЕТИЛИЗОКСАЗОЛА
(Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д.Ушинского)
Разработан оригинальный подход к синтезу новых библиотек структурных аналогов сульфамидных производных 3,5-диметилизоксазола. Показано, что полученные соединения удовлетворяют требованиям современной медицинской химии и могут быть рекомендованы для биологических исследований.
Одним из направлений исследований в современной медицинской химии является использование пятичленных гетероциклических систем в создании новых лекарственных препаратов. В частности, появляются публикации, описывающие спектр физиологической активности соединений, полученных на основе сульфо- и нитропроизвод-ных 3,5-диметилизоксазола. Так, компания Merck сообщила о проведении биологических исследований соединения А (рисунок) на селективную антагонистическую активность к а-адренорецеп-торам [1]. Соединение Б находится в стадии доклинических испытаний компании Aventis Pharma AG в качестве бронхолитического препарата в связи с обнаруженным для него свойством ингибиро-вания фосфодиэстеразы [2, 3]. Фармацевтическая компания DuPont Pharmaceutical заявила о проведении доклинических исследований соединения В в качестве антагониста фибриногена gpIIb/IIIa -принципиально нового противотромбоцитарного средства[4].
)>-SO,NH—С. ¿—O
г чЪ
В CH,
SOjNH-
O
;H
л
O—N
Рис. Биоактивные соединения, содержащие изоксазольный фрагмент.
Опубликованные результаты показывают, что разработка методов синтеза новых производных изоксазола является актуальной задачей медицинской химии. Целями настоящей работы являлись: введение в структуру молекулы изоксазола (или замещённого изоксазола) сульфогруппы, разработка методов получения разнообразных сульфамидных производных изоксазола, дескрип-торный анализ виртуальных библиотек структурных аналогов на соответствие требованиям меди-
цинской химии и синтез соединений, прошедших процедуру "фильтрования" и имеющих благоприятный набор основных молекулярных дескрипторов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе работы была изучена реакция сульфохлорирования изоксазола и его производных хлорсульфоновой кислотой. Согласно квантово-химическим расчётам (программа Морас V. 7,0, метод РМ3) в цикле изоксазола имеется значительный недостаток электронной плотности, что сильно затрудняет реакцию электрофильного замещения. В подтверждение этого нам не удалось провести сульфохлорирование изоксазола и 5-метилизоксазола. Нам не удалось получить суль-фохлориды даже в десятикратном избытке хлор-сульфоновой кислоты, а при увеличении температуры реакции до 150° С происходило осмоление реакционной смеси.
Наличие в молекуле 3,5-диметилизоксазола двух метильных групп увеличивает электронную плотность кольца, что повышает вероятность сульфохлорирования в положение 4-. Взаимодействием 3,5-диметилизоксазола 1 с шестикратным (мольным) избытком хлорсульфоновой кислоты при температуре 130-140 °С был получен 3,5-диметилизоксазол-4-сульфохлорид 2 с выходом 65% (схема 1). Сульфохлорид 2 использовался далее в качестве исходного соединения для получения сульфамидокислот 5, 7 и структурных аналогов -амидных производных 3, 6 и 8.
Синтез сульфамидов 3 осуществлялся при 10 %-ном (мольном) избытке амина в сухом ДМФА при температуре 20-30 °С в присутствии двукратного (мольного) избытка пиридина в качестве кислотосвязывающего агента. Доказательство строения сульфамидов 3 осуществлялось методом спектроскопии ЯМР :Н. Выбор метода обусловлен тем, что исследуемые сульфамиды имеют достаточно разнообразный и характерный набор протонов, сигналы которых легко идентифицировать в ЯМР 1Н спектрах.
A
O
CH
CH
HC
Б
HSO3Cl
1 CH3
CH3 2
HN bCOOCH,
Л
CH3 4
N
O-J
Г-
1. КДИ
2. HNR1R2
1. КДИ
2. HNR1R2
^-SO—NH-jJ—CONR1R2
CH3 8
HNR1R2 - первичные и вторичные амины алифатического, ароматического, жирноароматического и гетероциклического строения
Схема 1.
Синтез сульфамидокислот 5 и 7 был осуществлен различными путями. Кислота 7 получена в одну стадию по реакции Шоттена-Баумена на основе и-аминобензойной кислоты. Синтез суль-фамидокислоты 5 проводился с использованием метилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (в связи отсутствием коммерчески доступной пиперидин-4-карбоновой кислоты) через стадии сульфамидирования и щелочного гидролиза эфира 4.
Синтез замещенных амидов 6,8 осуществляли через активирование карбоксильной группы взаимодействием с 1,1'-карбонилдиимидазолом (КДИ) с последующим переаминированием образующегося имидазолильного интермедиата аминами различного строения. В качестве примера получения амидных производных с использованием КДИ на схеме 2 представлен синтез 6.
Г Г ^ VN OH W W
КДИ
О—O^-CK + О V о
O
О HNR1E
О
-СХ - о
Схема 2.
Возможность применения данного one pot метода в синтезе структурных аналогов - замещенных амидов ранее была обсуждена и показана нами в публикациях [5-8]. Взаимодействие кислот 5,7 с КДИ с образованием соответствующих промежуточных имидазолильных интермедиатов, как пра-
вило, протекает в течение 1,5-2 ч при температуре 50-60 °С. Нами установлено, что условия проведения реакции переаминирования для кислот 5 и 7 имеют существенные отличия. Синтез амидов 8 проводился в течение 2 ч при температуре 100° С, а для синтеза амидов 6 необходимо проведение реакции в течение 2 ч при температуре 140° С. Снижение температуры в случае синтеза амидов 8 приводило к уменьшению выхода целевых продуктов на 25-30%. Очевидно это связано с более низкой реакционной способностью имидазолила кислоты 7.
Строение и чистота соединений общих формул 2-8 подтверждены данными спектроскопии ЯМР 'Н и тонкослойной хроматографии. Методики получения данных соединений представлены в экспериментальной части.
Для проведения синтеза сульфамидных производных 3,5-диметилизоксазола, отвечающих требованиям медицинской химии и имеющих благоприятный набор основных молекулярных дескрипторов [9-11], первоначально был проведен де-скрипторный анализ виртуальных библиотек структурных аналогов общих формул 3,6,8. Амины общей формулы HNR1R2, использованные для построения виртуальных массивов амидов являются доступными коммерческими продуктами, содержащимися в торговых каталогах российских и зарубежных фирм - поставщиков органических соединений. Для каждого соединения из сгенерированных виртуальных библиотек был рассчитан набор молекулярных дескрипторов: молекулярная масса соединения (MW); логарифм коэффициента распределения нейтральной формы вещества в системе 1-октанол - вода (LogР); общее количество нетерминальных вращающихся связей (RotB); сумма доноров и акцепторов водородной связи (Ha+Hd). Генерирование виртуальных библиотек и расчёт молекулярных дескрипторов проводился с использованием модулей компьютерных программ ChemoSoft™ (Chemical Diversity Labs, Inc.) и Dragon (Milano Cheometrics and QSAR Research Group/ Проведённый дескрипторный анализ позволил оценить основные фармако-кинетические свойства соединений с точки зрения современных требований медицинской химии, провести визуализацию полученных результатов и выявить структуры, наиболее подходящие для синтеза и последующих первичных испытаний на различные виды биоактивности [9-11].
Анализ показал, что все соединения виртуальных библиотек структурных аналогов общих формул 3,6,8 имеют молекулярную массу меньше 450. Согласно современным представлениям медицинской химии значения RotB и Ha+Hd для со-
CH
CH. 3
CH, 7
CH
N
CH3 5
CH
I //—•S°2-n. CONR1R
CH 6
CH
CH
CH 5
CH
CH
N
CH, 6
CH
единений, рекомендуемых в биоиспытаниях, не должны превышать 10. Этим требованиям соответствуют большинство соединений анализируемых виртуальных библиотек, за исключением 5% соединений виртуальной библиотеки 6 и 6% соединений виртуальной библиотеки 8. Все соединения анализируемых виртуальных библиотек удовлетворяют требованиям по значениям logP, а более 50 % соединений имеют оптимальное значение ^Р, находящееся в диапазоне 1-4.
Таким образом, на основании проведенного дескрипторного анализа очевидно, что у боль-
Строение и характеристики некоторых сульф
шинства синтезированных нами сульфамидных производных 3,5-диметилизоксазола значения основных молекулярных дескрипторов соответствуют требованиям медицинской химии, что является подтверждением актуальности исследований по разработке методов синтеза соединений данного типа. На основании результатов дескрипторного анализа и разработанной схемы синтеза было синтезировано более 600 новых сульфамидных производных 3,5-диметилизоксазола. Строение и свойства ряда синтезированных соединений представлены в таблице.
Таблица.
-годных производных 3,5-диметилизоксазола.
Соединения Я1 Я2 Я3 Т.пл. °С Молекулярные дескрипторы
MW Яо® На+Ш ^Р
3а н 2-арисн2 104-6 287 4 5 1,0
3б Н 2-БРИ 123-6 259 2 6 0,6
3в ^_«э 3-С1РИ 153-5 337 2 6 1,0
3г ^_Я- «э 5-С1-2-МеРИ 131-4 349 2 6 1,2
3д Н 4-БгРИ 141-2 320 3 5 0,9
3е Н 2,4-(Ме)2РИ 127-9 264 2 5 1,0
3ж РИСН2 91-3 312 4 5 2,0
3з Н 4-РРИСН2 134-6 271 4 6 0,9
3и Н 2-С1РИ 81-2 275 2 5 0,7
6а Н 3-С1РИ 161-4 377 3 7 1,4
6б Н 2-С1РИСН2 167-9 389 4 7 1,6
6в Н 2-(4-С1РЬ)-Б1 179-80 401 5 7 1,8
6г Н Сус1о-Сб 206-8 342 3 7 1,4
6д Н Сус1о-Сз 199-202 330 3 7 1,1
6е Н 4-Б1РИ 175-7 366 4 7 1,6
6ж С\э Ме 102-5 342 4 7 1,0
6з сг Ме 139-41 342 4 7 1,0
6и £>3 Ме 129-30 342 4 7 1,0
8а Н 4-Бг-3-МеРИ 251-53 446 4 7 1,7
8б Н 4-С1РИ 211-13 389 4 7 1,4
8в Н Сус1о-С7 182-4 366 4 7 1,6
8г Н Сус1о-Сз 159-61 342 4 7 1,1
8д о Ме 190-2 354 5 7 1,1
8е ^_«э 2,5-(Ме)2РИ 226-7 440 5 8 1,4
8ж Н 1-РЬБг 199-201 378 5 7 1,6
8з Н 3,4-(Ме)2РИ 206-7 378 4 7 1,6
8и Н 2-Ме-Сус1о-Сб 178-9 366 4 7 1,6
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Для синтеза использованы реактивы фирмы "Лиге". Анализ полученных соединений проводили методами тонкослойной хроматографии и ЯМР 1Н спектроскопии. Спектры 1Н ЯМР 5%-растворов соединений в ДМСО^б с внутренним стандартом ТМС записаны на приборе Вгискег-БКХ-500.
3,5-Диметилизоксазол-4-сульфонил хлорид 2. К 200 мл хлорсульфоновой кислоты при охлаждении в ледяной бане и интенсивном перемешивании медленно прикапывали 48,5 г (0,5 мол) 3,5-диметилизоксазола 1. Реакционную смесь медленно нагревали до 120-130° С и перемешивали 3 ч. Затем смесь нагревали при 150° С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на 500 г льда. Белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Выход 2 - 63,6 г (65 %), т.пл. 40-2 °С.
Общая методика получения сульфамидов 3. К раствору, содержащему 1,1 ммол соответствующего амина и 0,16 мл (2 ммол) пиридина в 3 мл сухого ДМФА добавляли 0,2 г (1 ммол) 2. Реакционную смесь оставляли на ночь. Далее к реакционной смеси добавляли 15 мл 5 %-ного раствора соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристал-лизовывали из этанола. Выход 3 - 30-75%.
Метиловый эфир 1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты 4. К раствору 34 мл (0,22 мол) метилового эфира пипери-дин-4-карбоновой кислоты и 32 мл (0,22 мол) три-этиламина в 50 мл сухого ДМФА медленно добавляли 39 г (0,2 мол) 2. Реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании. Добавляли к реакционной смеси 200 мл холодного 5% раствора соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывали и пе-рекристаллизовывали из этанола. Выход 4 - 38 г (60 %), т.пл. 132-4°С. :Н ЯМР (СБСУ: 1,1(с, 3Н, СООСН3) 1,67 (дд, 2Н, 1\=11.9, 112=11.0, 12=1.85, На-
3, На-5); 1,95 (дд, 2Н, 11=11.9, 12=1.85, Не-3, Н-5); 2,32 (с, 3Н, СН3); 2.43 (м, 1Н, Н-4); 2,61 (с, 3Н, СН3); 2,70 (дд, 2Н, Л=11.9, 112=11.0, 12=1.85, На-2, На-6); 3,55 (дд, 2Н, 11=11.9, 12=1.85, Не-2, Не-6).
1-(3,5-Диметилизоксазол-4-сульфонил)-пипе-ридин-4-карбоновая кислота 5. Смесь 63 г (0,2 мол)
4, 250 мл 5%-ного раствора гидроксида натрия и 5 мл этанола нагревали до 80°С при интенсивном перемешивании. Нерастворившийся осадок отфильтровывали, а раствор охлаждали и подкисляли 15%-ным раствором соляной кислоты до рН<3. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, затем этанолом и сушили при 100°С. Выход 5 - 43 г (75%), т. пл. 215-7°С, кристаллы светло-
Кафедра органической химии
розового цвета. !И ЯМР (CDCI3): 1,68 (дд, 2Н, J11=11.9, J12=11.0, J2=1.85, На-3, На-5); ); 1,95 (95 (дд, 2Н, J1=11.9, J2=1.85, Не-3, Не-5); 2,33 (c, 3H, СИ3); 2,60 (c, 3H, СИ3); 2,70 (дд, 2Н, J\=11.9, J12=11.0, J2=1.85, На-2, На-6); 3,57 (дд, 2Н, J1=11.9, J2=1.85, Не-2, Не-6); СООИ в обмене.
4-[(3,5-Диметил-4-изоксазолил)сульфонил]-аминобензойная кислота 7. К раствору 41,1 г (0,3 мол) аминобензойной кислоты в 100 мл ДМФА при интенсивном перемешивании медленно добавляли 58,8 г (0,3 мол) 2. Реакционную смесь перемешивали 5 ч при 70°С, затем подкисляли до рН<3. Выпавший осадок отфильтровывали, пере-кристаллизовывали из этанола с высаждением водой. Выход 7 - 43,2 г (50%), т.пл. = 222-5°С. 1И ЯМР (ОТСЬ): 2,29 (c, 3H, СИ3); 2,56 (c, 3H, СИ3); 7,18 (д, 2H, Ar, J=8.2); 7,86 (д, 2И, Ar, J=8.2); 10,71 (c, И, NH); СООИ в обмене.
Общая методика получения амидов 6,8. Раствор 1,1 ммол 5 или 7 соответственно и 0,16 г (1 ммол) КДИ в 5 мл сухого диоксана (для 5) или сухого ДМАА (для 7) нагревали до 60°С в течение 2 ч. Затем добавляли 1,1 ммоль соответствующего амина. Реакционную смесь кипятили 2 ч, затем охлаждали и добавляли 25 мл 2,5%-ного раствора соды. Выделившийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход амидов 6 - 40-85%, 8 - 20-60%.
Работа выполнена при финансовой и интеллектуальной поддержке химической компании Chemical Diversity Inc., Сан-Диего, США.
ЛИТЕРАТУРА
1. Nerenberg J.B. et al. Bioorg Med СИеш Lett. 1999. Vol. 9. № 2. P.291-301.
2. Tober C. et al. Drugs Fut 1995. Vol. 20. № 11. P. 1112-1125.
3. Fenton G. et al. WO 9520578; EP 0741707; JP 1997509654 .
4. Olson R. et al J Med СИеш 1999. Vol. 42. № 7. P. 1178-1185.
5. Шалыгина Е.Е. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып.4. С.97-100.
6. Тюнева И.В. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 2. С . 119-123.
7. Хахина М.Ю. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. Т. 46. Вып.8. С.12-17.
8. Соловьев М.Ю. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып.2. С.28-36.
9. Oprea T.I. et al. J СИеш Inf tamput Sci 2001. Vol. 41. P. 1308-1315.
10. Rishton G.M. Drug Disc Today. 2003. Vol. 8. No. 2. P. 86-96.
11. Lipinski C. A. et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997. Vol. 23. P. 3-25.
