CC BY
21
дозы вещества и пола крыс, так и от длительности эксперимента. Так, в тесте с гексеналовым наркозом у самцов, получавших исследуемое вещество в течение 3 месяцев, прослеживалось дозозависи-мое увеличение длительности наркотического сна (от 30 % — в дозе 280 мг/кг до 70 % — в дозе 2800 мг/кг, р<0,05). На 6-й месяц исследований достоверное увеличение длительности гексенало-вого сна и укорочение латентного периода зафиксировано практически у всех тестируемых животных. Однако указанные эффекты полностью нивелировались в исследованиях «после отмены». Длительность «гексеналового сна» у крыс самок и самцов практически соответствовала контрольным значениям. В тесте с бромсульфалеином, позволяющем оценить состояние поглотительно-выделительной функции печени в период введения препарата, у подопытных крыс изменений не наблюдалось.
По результатам исследований влияния препарата «Диа-р» на выводящую функцию почек крыс, выявлено увеличение экскреторной функции у крыс, получавших препарат в дозе 50 и 280 мг/кг. При этом в дозе 2800 мг/кг скорость выведения красителя замедлялась только в группе самцов (р<0,05). У самок экскреторная активность была недостоверно снижена, но количество выделяемого почками красителя не изменялось относительно контрольных значений. После отмены введения «Диа-р», во всех исследуемых группах прослеживалось восстановление до уровня контрольных величин скорости выведения фенолового красного.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании проведенных исследований можно заключить, что препарат «Диа-р» относится к классу малотоксичнык (достоверно токсической дозы для препарата «Диа-р» не установлено). Кроме того, шестимесячное применение препарата «Диа-р» в терапевтической и субтоксической дозах способствует достоверному снижению уровня глюкозы в крови, массы тела экспериментальных животных и уменьшению площади урежения и частичной потери шерстного покрова. Применение препарата «Диа-р» в дозах 50, 280, 2800 мг/кг не вызывает патологических изменений в ЦНС, сердечно-сосудистой, деток-сицирующей и выделительной системах, не изменяет качественного и количественного состава периферической крови, а также не влияет на биохимические показатели плазмы крови крыс.
ЛИТЕРАТУРА
1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Под общ. ред. Р. У. Хабриева, И. А. Денисова, В. Б. Герасимова, В. Г. Кукеса. — М., 2005. — 359 с.
2. Саноцкий И. В., Уланова И. П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. — М.: Медицина, 1975. —328 с.
3. Спасов А. А., Самохина М. П., СнигурГ.Л. и др. // Матер. III съезда фармакологов России. — 2007. — Т. 7, 1 2. — С. 1964.
4. Spasov A. A., Kosolapov V. A., Samokhina M. P, et al.// International conference on diabetes. — 2007. — P. 7—12.
УДК 615.3:547.854.4
СИНТЕЗ И ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ
ПРОИЗВОДНЫХ 2-ТИОУРАЦИЛА
А. А. Озеров, М. С. Новиков, А. К. Муриити, Д. Г. Ковалев, Е. В. Дьякова
Лаборатория медицинской химии ВНЦ РАМН и Администрации Волгоградской области
Синтезированы новые циклические производные 2-тиоурацила и исследованы их психофармакологические свойства. Проявили выраженную антидепрессантную активность в опытах на крысах 6-(№Пиперидино)- и 6-(№ морфолино)-производные 7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин-5-она. Ключевые слова: производные 2-тиоурацила, психотропные свойства.
Химическая структура 2-тиоурацила представляет собой чрезвычайно интересный объект для дальнейшей направленной модификации, поскольку содержит четыре активных нуклеофильных центра — атомы азота N1 и N3, атом углерода С5 пи-римидиновой системы и экзоциклический атом серы, по которым могут легко протекать реакции замещения и циклизации. Ранее нами с целью синтеза новых потенциальных фармакологически активных веществ были разработаны методы получения цик-
лических производных 2-тиоурацила — частично гидрированных тиазолопиримидинов, пиримидоти-азинов и пиримидотиазепинов [1]. В дальнейшем было установлено, что бромирование этих циклических производных 2-тиоурацила не затрагивает атом серы и протекает исключительно как замещение при атоме углерода С5 пиримидинового ядра, при этом сам атом брома может быть легко замещен на аминогруппу при взаимодействии с циклическими вторичными аминами [3].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Для расширения ряда полученных ранее соединений и исследования их психофармакологических свойств осуществить синтез разнообразных циклических производных 2-тиоурацила, отвечающих общим формулам трех типов:
О о
(A)
(B)
O
(C)
где: R1 = H, Br, N(CH2)4, N(CH2)5, N(CH2CH2)2O, N(CH2CH2)2NH, N(CH2CH2)2NCH3,
n(CH2CH2)2NC6H5;
R2 = C6H5
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Исходные 6-замещенные 2-тиоурацилы были получены путем циклизации ацетоуксусного, циа-нуксусного или бензоилуксусного эфира с тиомо-чевиной в среде кипящего метанола в присутствии метилата натрия [2]. Частично гидрированные ти-азолопиримидины, пиримидотиазины и пиримидо-тиазепины были синтезированы путем алкилиро-вания 6-замещенных 2-тиоурацилов, соответственно, 1,2-дибромэтаном, 1,3-дибромпропаном или 1,4-дибромбутаном при температуре 80—100 оС в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия. Бромирование проводили в 50 %-й водной уксусной кислоте при температуре 40—50 оС при использовании эквимоляр-ного количества брома. Финальную стадию ами-нирования осуществляли путем кипячения полученных бромидов в 5—10-кратном молярном избытке пирролидина, пиперидина или морфолина, а при аминировании пиперазином, И-метилпипера-зином или И-фенилпиперазином для понижения температуры кипения реакционной массы в качестве растворителя использовали 2-этоксиэтанол [1]. Строение полученных соединений доказано методом ПМР-спектроскопии, чистота и индивидуальность подтверждены методом тонкослойной хроматографии. Выход и физико-химические свойства полученных соединений представлены в таблице.
Таблица
Свойства синтезированных соединений
Соединение R1 R2 Тип цикла Выход, % Т. пл., оС
1 H CH3 А 82 126-129
2 H CH3 B 72 122-124
3 H CH3 C 27 67-69
4 H C6H5 A 79 160-164
5 H C6H5 B 81 174-177
6 H nh2 A 55 214-217
7 H nh2 B 69 255-257
8 Br CH3 A 83 208-211
9 Br CH3 B 74 329-330
10 Br CH3 C 68 206-207
11 Br C6H5 A 81 194-195
12 Br nh2 A 72 211-213
13 Br nh2 B 91 188-190
14 N(CH2CH2)2 CH3 A 83 228,5-230
15 N(CH2CH2)2CH2 CH3 A 72 207-210
16 N(CH2CH2)2O CH3 A 91 207-209
17 N(CH2CH2)2NH CH3 A 52 136-138
18 N(CH2CH2)2NCH3 CH3 A 51 204-208
19 N(CH2CH2)2NC6H5 CH3 A 59 190-194
20 N(CH2CH2)2 CH3 B 47 126-145
21 N(CH2CH2)2 CH3 C 40 126-140
22 N(CH2CH2)2CH2 C6H5 A 59 173-175
23 N(CH2CH2)2O C6H5 A 62 174-177
Исследование психотропных свойств синтезированных соединений осуществлялось с использованием традиционных моделей фармакологического скрининга in vivo — теста «открытое поле» (психостимулирующая активность), приподнятого «плюс»-лабиринта (анксиолитическое действие), теста форсированного плавания (антидепрессан-тные свойства). Опыты были выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180— 250 г. Исследуемые вещества в физиологическом растворе (опытным группам) или физиологический раствор (контрольным группам) вводили внутри-брюшинно за 1ч до начала тестирования в дозах 10 и 50 мг/кг.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ обнаруженных соотношений «химическая структура — психотропная активность» позволил выявить следующие закономерности.
Среди исходных циклических производных 2-тиоурацила (соединения 1—7) не было обнаружено веществ с психотропными свойствами. Исключение составляет соединение 6 — 7-амино-2,3-ди-гидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, которое и в дозе 10 и в дозе 50 мг/кг проявляет отчетливую (но статистически не значимую) тенденцию к сокращению длительности иммобилизации в тесте Порсольта и достоверно увеличивает количество прыжков. Последующее введение брома в это соединение (12) усиливает его антидепрессантную активность, которая становится достоверной в
обеих изученных дозах. Остальные промежуточные бромиды (8—11 и 13) либо вообще не проявили активности в использованных тестах, либо оказывали разнонаправленное и слабо выраженное действие только в одной из использованных доз.
Наиболее выраженные психотропные свойства продемонстрировали аминозамещенные циклических производных 2-тиоурацила (14—23). Обнаружено, что направленность их действия определяется природой аминосодержащего заместителя и размерами серусодержащего цикла, конденсированного с пиримидиновым ядром. Так, наиболее высокую активность продемонстрировали производные тиазолопиримидина (пятичлен-ный серусодержащий цикл), тогда как пирими-дотиазины и пиримидотиазепины (соответственно шести- и семичленные циклы) были малоактивны. Введение любого из использованных пи-перазиновых фрагментов в структуру тиазоло-пиримидина (соединения 17—19) приводит к появлению выраженных психоугнетающих свойств, что проявляется в значительном снижении двигательной и ориентировочно-исследовательской активности животных в «открытом поле», уменьшении количества выходов в открытые рукава и увеличении продолжительности пребывания в них в приподнятом «плюс»-лаби-ринте, и в увеличении длительности иммобилизации в плавательном тесте Порсольта. Замена пиперазинового цикла на пиперидиновый (соеди-
нение 15) или морфолиновый (соединение 16) в структуре производного тиазолопиримидина придает ему отчетливые антидепрессантные свойства. Указанные соединения в обоих дозах статистически значимо сокращали длительность иммобилизации в тесте Порсольта и при этом не оказывали влияния на поведение животных в «открытом поле», что свидетельствует о наличии у них специфической антидепрессантной, а не общей психостимулирующей активности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, нами обнаружено, что синтезированные соединения 6-^-пиперидино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (15) и 6-^-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (16) обладают выраженной антидепрессантной активностью и представляют интерес для дальнейшего углубленного доклинического исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Муриити А. К., Новиков М. С., Озеров А. А. // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. — 2007. — Вып. 1. — С. 5—7.
2. Новиков М. С., Озеров А. А., Сим О. Г. // Химия гетероциклич. соед. — 2005. — Вып. 8. — С. 1213—1217.
3. Озеров А. А., Муриити А. К. // Совр. пробл. науки и образов. — 2008. — Вып. 6. — С. 4.
