CC BY
30
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРА^ТХИ/НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН 1-20071
ФАРМАКОЛОГИЯ. ТОКСИКОЛОГИЯ
УДК 615.3:547.854.4
АЛКИЛИРОВАНИЕ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА ш-ДИБРОМАЛКАНАМИ
Алекс Муриити Кигунди, М. С. Новиков, А. А. Озеров
Лаборатория медицинской химии ВНЦ РАМН и ABO
История медицинского применения производных 2-тиопиримидина насчитывает уже почти 100 лет. Метилтиоурацил (1) и его гомологи (пропилтиоурацил) применяются в качестве ан-титиреоидных средств при гиперфункции щитовидной железы. Тиобарбитураты (2) обладают психотропными свойствами и применяются в виде натриевых солей как средства для наркоза. В последние годы спектр фармакологической активности производных 2-тиопиримидина значительно расширился, так как среди них были обнаружены ингибиторы ВИЧ-1 ненуклео-зидной природы (3), эффективная концентрация которых in vitro находится в наномолярном диапазоне [2].
(1)
NH
Л.
O
'Л"
O^N^SNa
R1 R2
(2)
H3C
F
NH NH
(3)
С целью синтеза новых конденсированных производных 6-метил-2-тиоурацила нами иссле-
довано его алкилирование терминальными диб-ромалканами, имеющими различную длину углеродной цепи.
На первом этапе исследований в качестве модельной реакции было использовано алкилирование 6-метил-2-тиоурацила 1,2-дибромэтаном. Реакцию проводили при температуре 80-85 оС в среде безводного диметилформамида в присутствии избытка карбоната калия, то есть в обычных условиях, использующихся для Б-алкилирования тиопиримидинов [1]. Поскольку атом серы в исходном соединении обладает самой высокой нук-леофильностью, то первичным продуктом алки-лирования является 2-бромэтилтио-4-пиримиди-нон (рис. 1). Это соединение в условиях реакции может либо циклизоваться с участием атомов азота И1 или И3, давая изомерные тиазолопирими-дины (А) и (В), либо взаимодействовать с другой молекулой тиоурацила, приводя к димерному производному (С). Наконец, возможна иная циклизация с образованием соли тиирана (О), которая при выделении должна легко гидролизовать-ся, давая продукт десульфуризации - 6-метил-урацил (Е).
O
H3C
1-2007
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
O
80-85 oC
Br
(A) (B)
O
H cXA+S1
H3C N ^
+ H +
NS
NH NH
H3C' S H3C" "N' NS H3C "N' ~S
N CH
(C)
Br
O
■ л
H
(D) (E)
Рис. 1. Схема алкилирования 6-метил-2-тиоурацила 1,2-дибромэтаном
Нами обнаружено, что в указанных условиях образуется только один продукт с выходом после перекристаллизации более 80 %. В спектре ПМР этого соединения отсутствует сигнал протона амидной группы, а метиленовые протоны проявляются в виде двух различных триплетов, что доказывает образование только соединений (А) или (В), но не (С) или (Е).
Для выяснения истинного направления циклизации (N1 или N3) нами был проведен квантово-химический расчет аниона 2-бромэтилтио-4-пири-мидинона, образующегося в щелочной среде из первичного продукта S-алкилирования методом Ab Initio. Анализ электронной структуры этого аниона свидетельствует о том, что электронная плотность на атоме азота N3 значительно выше, чем на N1 (-3,354 против -0,303), что и определяет направление циклизации. В пользу этого направления также свидетельствуют данные спектроскопии ПМР: величина химического сдвига протона в положении C5 продукта реакции равна 5,95 м.д. Согласно расчетам для продукта (А) этот сигнал должен проявляться при 5,91 м.д., а для продукта (В) в более сильном поле при 5,74 м.д. Таким образом, взаимодействие 6-метил-2-тиоурацила с эквимолярным количеством 1, 2-дибромэтана протекает исключительно в направлении (A).
Успешный синтез с высоким выходом нового циклического пятичленного производного 6-метил-2-тиоурацила на основе 1,2-дибромэтана позволил включить в реакцию циклизации другие терминальные дибромалканы, отличающиеся большей длиной углеродной цепи, разделяющей атомы галогена, и получить конденсированные производные пиримидина с шести- и семичленными циклами, а также пятичленные производные, содержащие дополнительные заместители в положениях С5 и С6 исходного пиримидинового фрагмента (рис. 2).
O
R1
R2
80-85 °C NH Br(CH2)nBr, K2CO3
iAs
DMF
O
rA^/
Рис. 2. Схема синтеза новых конденсированных производных 6-метил-2-тиоурацила:
= Н, Вг, 3,5-диметилбензил, Н-морфолино;
Я2 = СНз, Ш2; X = СН2, (СН2)2, (СН2)з
Таким образом, нами были синтезированы новые тиазолопиримидины (4, 7-9, 12), пири-мидотиазины (5, 10) и пиримидотиазепины (6, 11). Необходимо отметить, что в указанных выше условиях синтеза образование пяти- и шести-членных циклов идет легко и с высоким выходом (70-80 %), однако в случае образования семи-членного цикла выход целевого продукта значительно снижается и не превышает 30 %. В этом случае среди продуктов реакции преобладают смолистые вещества, что косвенно свидетельствует о том, что реакция алкилирования протекает не только как циклизация, но и как ди- и оли-гомеризация исходного тиуорацила, то есть реализуется направление, аналогичное продукту (С) в рис. 1. Образующийся целевой продукт - 2-метил-6, 7, 8,9-тетрагидро-4Н-[ 2,1-Ь] пиримидо[ 1,3] тиа-зепин-4-он (6) отличается самой низкой растворимостью в воде по сравнению с пяти- и шести-членными аналогами и значительно хуже них кристаллизуется из 2-пропанола, что затрудняет его выделение и очистку. Синтезированные циклические производные 2-тиоурацила представляют собой светло-желтые кристаллические вещества с четкой температурой плавления, труднорастворимые в воде и, в отличие от исходных 2-тиоурацилов, легкорастворимые в спирте, хлороформе, диметилформамиде и диметилсуль-фоксиде. Физико-химические свойства синтезированных соединений представлены в таблице.
O
K2CO3
H3C
O
O
H2O
БЮЛЛЕТЕНЬ BOЛГOГPAДCKOГO HAV4HOTO ЦEHTPA PAMH
1-2GG7
Cвoйcтвa cннтcзнpoвaнныx ^единений
Соединение R1 RZ X Выход, % T. пл., оС
4 H CH3 OHz 82 1Z6-1Z9
5 H CH3 (OHz)z 72 1ZZ-1Z4
6 H CH3 (OHz)3 27 67-69
7 H NHz OHz 55 Z70-Z73
8 CHz(3,5-MezPh) CH3 OHz 54 107-110
9 Br CH3 OHz 83 Z07-Z10
10 Br CH3 (OHz)z 74 ZZ9-Z30
11 Br CH3 (OHz)3 68 Z05-Z09
12 N(CHzCHz)zO CH3 OHz 85 17Z-175
7-Метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (4). Смесь 2,0 г (14,1 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила и 5,0 г (36,2 ммоль) безводного карбоната калия перемешивают в 50 мл безводного диметилформамида при температуре 85-90 оС в течение 1 ч, добавляют 1,5 мл (17,4 ммоль) 1,2-дибромэтана и перемешивают при той же температуре еще 2 ч. Реакционную массу охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток кипятят 5 мин с 25 мл 2-пропанола, горячий раствор фильтруют, охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при -10 оС в течение суток. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 10 мл холодного 2-пропанола, гексаном, сушат на воздухе и получают 1,95 г светло-желтого кристаллического вещества, выход - 82 %, Т. пл. = = 126-129 оС.
6-Бром-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиа-золо[3,2-а]пиримидин-5-он (9). К раствору 4,0 г (23,8 ммоль) 7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиа-золо[3,2-а]пиримидин-5-она (4) в смеси 20 мл воды и 20 мл уксусной кислоты при интенсивном перемешивании при температуре 40-50 оС добавляют в течение 5 мин раствор 1,3 мл (25,4 ммоль)
брома в 5 мл уксусной кислоты, перемешивают при той же температуре еще 10 мин (до обесцвечивания раствора), охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение суток в холодильнике. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 20 мл холодной воды, сушат на воздухе и получают 4,9 г белого игольчатого кристаллического вещества, выход - 83 %, T. пл. = = 207-210 оС.
6-(N-мopфoлинo)-7-мcтил-2,3-дигидpo-5Н-[1,3]тиaзoлo[3,2-a]-пиpимидин-5-oн (12). 2,0 г (8,09 ммоль) 6-бром-7-метил-2,3-дигидро-5H-[1,3]тиaзoлo[3,2-a]пиpимидин-5-oнa (9) кипятят в 20 мл безводного морфолина в течение суток. Раствор упаривают в вакууме, остаток пе-рекристаллизовывают из 20 мл 2-пропанола и получают 1,75 г светло-желтого кристаллического вещества, выход - 85 %, T. пл. = 172-175 оС.
Остальные соединения получают аналогично.
ЛИTЕРАTУРА
1. Новиков М. С. Методы синтеза N-замещенных урацилов: монография / Под ред. В. И. Петрова. -Волгоград: Изд-во ВолГМУ, Z006. - 17Z с.
Z. Mai A., SbardelIa G., Artico M., et al. // J. Med. Chem. - Z001. - Vol. 44. - P. Z544.
