CC BY
396
В. М. Берестовицкая, О. С. Васильева, Е. С. Остроглядов, Е. Ю. Дубовцева
ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ: СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Обобщены и систематизированы методы синтеза производных глута-миновой кислоты (Глу), содержащих преимущественно алкильные и ариль-ные заместители; рассмотрена их биологическая активность.
Глутаминовая кислота (Глу) имеет исключительное значение для жизнедеятельности организма. Она участвует в белковом и углеводном обмене, стимулирует окислительные процессы в печени и почках млекопитающих, способствует обезвреживанию и выведению из организма аммиака, повышает устойчивость организма к гипоксии [1]. Особенно велика центральная медиа-торная роль Глу, так как она стимулирует передачу возбуждения в синапсах ЦНС. Нарушение баланса глутаминовой кислоты в нервной системе часто является причиной нейрональных расстройств. Например, избыточная экскреция глутамата рассматривается как основная причина судорожного синдрома [2]. В связи с этим (8)-Глу находит применение в медицине, главным образом, при лечении заболеваний ЦНС: эпилепсии, психозов, депрессии и др. Отмечается перспективность использования (8)-Глу для лечения болезни Альцгейме-
160
ра и шизофрении [3]. В педиатрии препарат применяют при задержках психического развития различной этиологии, болезни Дауна, полиомиелите и других заболеваниях [1].
Поэтому синтез и изучение фармакологической активности таких соединений целесообразен именно в ряду производных глутаминовой кислоты и является перспективным направлением создания новых лекарственных препаратов.
1. Способы получения а-,р-,у-замещенных глутаминовой кислоты
Анализ литературных данных показал, что для синтеза производных глутаминовой кислоты используются различные способы, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки, связанные как с лабораторным оформлением, стадийностью, выходом конечного продукта, так и со стереосе-лективностью. Литературные сведения и наши собственные данные по методам получения производных Глу систематизированы на основе используемых исходных реагентов.
Получение производных глутаминовой кислоты на основе активированных эфиров карбоновых кислот
Наиболее часто в качестве исходных реагентов в синтезе производных Глу используются эфиры непредельных кислот (производные акриловой и коричной кислот) или замещенные ацетоуксусной кислоты.
Так, известно, что 3-фенилглутаминовую кислоту впервые синтезировал в 1925 году С. Наппг1оп [4] из этилового эфира коричной кислоты. Взаимодействие ее с диэтилмалонатом в присутствии этилата натрия привело к синтезу соответствующего эфира трикарбоновой кислоты. Последовательные стадии его нитрозирования, щелочного гидролиза эфира и подкисления гидролизата раствором соляной кислоты привели к выделению а-изонитрозо-Р-фенилглутаровой кислоты. Восстановление последней в присутствии 25% Ка-Нг позволило автору работы [4] получить целевой продукт — 3-фенилглутаминовую кислоту с температурой плавления 179°С.
СН=СНСООС2Н5+СН2(СООС2Н5)2 С2Н5(Э№» С6Н5—СН—СН2СООС2Н5 — СбН5 СщСООС2Н5)2
С2Н5°№, С2Н5°№ с6Н5—СН—СН2СООС2Н5 Н2° (ОН"1 СбН5-СН-СН2СООН_» НО^=С—СООС2Н5 НОК=С-СООН
СООН
Н2, Ка/Нг I
—-^ ЩЧСНСНСН2СООН
2 I 2
С6Н5
Спектральные характеристики 3-фенилГлу в этой работе не приводятся.
В 1929 году был предложен метод получения 4-фенилглутаминовой кислоты из этилового эфира а-фенил-Р-хлорпропионовой кислоты [5]. Синтез включает конденсацию исходного соединения с малоновым эфиром, взаимодействие образовавшегося триэфира с этилнитритом, щелочной гидролиз эфира а-изонитрозоглутаровой кислоты и последующее восстановление ок-симной группы. Целевая 4-фенилГлу выделена с выходом 48% и температурой плавления 185 °С.
ClCH2—CH—COOC2Hs CH2(COOC2H5)2 , C2H5ON^ (H5C2OOC)2CHCH2CHCOOC2H5 —
C6H5 C6H5
C2H5ONO, C2H5ONa tt _ _ _ _ _ _tt tt H2O KOH
—-' 2 » H5C2OOCCCH2CHCOOC2H5 H2° KO> HOOCCCH2CHCOOH —
II I II 2I
NOH C6H5 NOH C6H5
COOH H2, Na/Hg I
-2-H2N-CH-CH2—CH—COOH
22
C6H5
Как видно из приведенных схем, синтез 3- и 4-фенилглутаминовых кислот является многостадийным и предполагает использование амальгамы натрия на последнем этапе, что создает дополнительные трудности по утилизации отходов и обеспечению безопасности работы химика-синтетика.
В 1967 году А. А. Смирнова и соавторы [6, 7] предложили способ получения 3-фенилглутаминовой кислоты, заключающийся в конденсации коричного и нитроуксусного эфиров в присутствии катализатора Родионова, в восстановлении аддукта электролитическим водородом в присутствии никелевого катализатора и последующем солянокислом гидролизе эфира 2-пирролидона.
■-+-.....I
COOC2H5
CH=CHCOOC2H5 + CH2COOC2H5 [C6H5N (CH3)3]OH » O2NCHCHCH2COOC2H5 ■
C6H5 NO2 C6H5
C6H5 COOH
H2, Ni / R^ / \ HCl, H,O w -1TT + '
ClH3NCHCHCH2COOH H5C2OOC^Nh^ C6H5
Выход р-фенилглутаминовой кислоты, синтезированной по этой схеме, равен 70%.
Для подтверждения строения 4-метиленглутаминовой кислоты, выделенной из листьев земляного ореха, авторы работы [8] впервые осуществили синтез гидрохлорида 4-метилглутаминовой кислоты в две стадии. Реакция метилметакрила-та с ацетиламиномалоновым эфиром в присутствии этилата натрия и последующий солянокислый гидролиз аддукта привели к выделению гидрохлорида 4-метилглутаминовой кислоты с температурой плавления 154-155°С.
Одновременно эти авторы [8] получили гидрохлорид 4-метилглутами-новой кислоты путем восстановления природной 4-метиленглутаминовой кислоты электролитическим водородом на палладиевом катализаторе. Используя рентгенографический метод, они доказали, что выделенный продукт и 4-метилГлу, полученная ими из метилметакрилата, идентичны.
Н3СООССН=СН2 + НС(СООС2Н5)2 с2Н50На> НзСООССИСИ2С(СООС2И5)2 СН3 КНСОСНз СН3 КНСОСН3
I
HCl , H 2O
HOOCCCH2CHCOOH H2, Pd / C> HOOCCHCH2CHCOOH
CH2 NH2 CH3 NH3+CI-
Синтез 4-метилглутаминовой кислоты осуществлен также реакцией метилме-такрилата с ацетаминоцианоуксусным эфиром [9]. Михаэлевский аддукт, описанный авторами как вязкая жидкость (физико-химические характеристики не приводятся), подвергался кислотному гидролизу, в результате чего был получен гидрохлорид 4-метилГлу. Последующая нейтрализация гидролизата раствором аммиака до рН«3 привела к выделению свободной 4-метилглутаминовой кислоты с выходом 6.5% и температурой плавления 168-169°С (из воды).
КИСОСИз 2. на, н2о
СН2=С—СООСН3 + СИСООС2И5-»-(аддукт) 2. НИ4ОИ НООССНСН2СНСООН
СН3 С=Н НН2 СН3
Разрабатывая методы получения С-метилглутаминовых кислот, авторы [10] предложили синтез а-метилГлу, заключающийся во взаимодействии метил-ацетоуксусного эфира с акрилонитрилом в присутствии катализатора Родионова, в последующей реакции аддукта с азидом натрия и кислотного гидролиза нитрила. Целевая а-метилглутаминовая кислота получена с выходом 52% (в расчете на метилацетоуксусный эфир) и температурой плавления 165-169 °С.
СН2СН2СН
Н3СОССНСООС2Н5 + СН2=СНСН [С6Н5(СН3)3Н ]О^ Н3СОСССООС2Н5 СН3 СН3
СН2СН2СН
22
Н3СОСННССООС2Н5
3 25
СН3
1. НС1, Н2О СООН
2. Ва(ОН)^ Н2Н—С—СН2СН2СООН
Сн3
Вместе с тем этими же авторами [10] разработан весьма успешный способ получения а-, Р-, и у-метилГлу, основанный на расщеплении замещенных эфиров р-кетокислот азоимидом по Шмидту. Так, для получения а-метилГлу они конденсировали метилацетоуксусный эфир с этиловым эфиром р-хлор-пропионовой кислоты в присутствии этилата натрия. В результате выделен эфир а-ацетил-а-метилглутаровой кислоты — базовый продукт в синтезе С-метилГлу.
СООС2Н5
СоНЮНа I
Н3СОССНСООС2Н5 + СН2СН2СООС2Н5 ^^—► Н3СОСССН2СН2СООС2Н5
СН3 С1 СН3
Для синтеза Р-, и у-метилглутаминовых кислот исходные Р-кетоэфиры были получены конденсацией ацетоуксусного эфира с эфирами кротоновой и метакриловой кислот соответственно.
СООС2Н5
I 2 5
Н3СОССН2СООС2Н5 + ЯСН=СНСООС2Н5 С2Н5ОНа » Н3СОССНСНСНСООС2Н5
Я' Я Я'
Я=Н, Я'=СН3; Я=СН3, Я'=Н.
Последующее взаимодействие полученных р-кетоэфиров с азоимидом в присутствии концентрированной серной кислоты привело к выделению соответствующих эфиров а-, Р-, и у-метил-Н-ацетилглутаминовых кислот, гидролиз которых в кислой среде завершался образованием целевых продуктов [10].
СООС2Н5 n2H, H2SO4 COOC2H5
H3COC—С—CH—CHCOOC2H5 2- NaNH2 » H3COCHN-C-CH-CHCOOC2H5 —»►
III 3 I I I 25
R R' R'' R R' R''
1. H2SO4
2. пиридин (R=CH3), COOH Ba(OH) 2 (R'=CH3 или R''=CH 3). |
-^ H2N—C—CH—CHCOOH
2 I I I R R' R''
R=CH3, R'=R''=H; R=R'=H, R''=CH 3 ; R=R''=H, R'=CH3.
Выход а-метилглутаминовой кислоты составляет 43%; выходы ß- и у-метилГлу значительно ниже: 30% и 8% соответственно (из расчета на а-ацетилметилглутаровоэтиловые эфиры).
В литературных источниках описан трехстадийный синтез а-метилГлу из левулиновой (4-оксопентановой) кислоты [11]. Взаимодействие ее с цианистым натрием в растворе аммиака привело к получению нитрила а-метил-глутаминовой кислоты, который подвергался кислотному гидролизу и последующей нейтрализации гидролизата до рН « 3.
1. NH4OH, NH4Cl 1. HCl, H2O COOH
H3CCCH2CH2COOH 2. NaCN-CH3CCH2CH2COONa 2 NaO^ h2NCCH2CH2COOH
О NH2 CH3
Целевой продукт — а-метилглутаминовая кислота выделена с выходом 70% и температурой плавления 170°С.
Получение замещенных Глу на основе цианистого бензила и его производного
Руководствуясь тем, что среди алкильных производных Глу наибольший интерес как биологически активные соединения представляют а-С-алкилзамещенные Глу, авторы работы [12] осуществили синтез 2-метилГлу по методике [11] и 2-бензилглутаминовой кислоты, путем использования в качестве исходных реагентов цианистый бензил и диэтилсукцинат. Их взаимодействие в присутствии этилата натрия привело к выделению промежуточного 5-фенил-5-цианолевулината, ряд последовательных превращений которого позволил получить целевую 2-бензилглутаминовую кислоту с температурой плавления 214-215°С и выходом 59% (в расчете на 5-фенил-5-цианолевулинат).
COOC2H5 CNO
CH2CN + (CH2)2 HC-C-(CH2)2COOC2H5 HCl' CH3COOH>
C6H5 COOC2H5 C6H5
О 1. NH4Cl , NaCN CN II 2.NH4OH I -H2C —C—(CH2)2COOH-4-C6H5CH2CCH2CH2COONH4
C6H5 NH2
1. HCl, H2O COOH
2. NaOH» H2NCCH2CH2COOH
CH2C6H5
Этими же авторами [12] осуществлено разделение рацематов 2-метил- и 2-бензилГлу на энантиомеры. В связи с этим синтезированные кислоты подвергались бензоилированию хлористым бензоилом в щелочной среде. Затем диастереомерные соли К-бензоил-2-метилГлу с бруцином и К-бензоил-2-бен-зилГлу со стрихнином легко раскристаллизовывались и обрабатывались дву-нормальным раствором гидроксида натрия. В результате авторам [12] удалось выделить оптически чистые К-бензоилГлу, кислотный гидролиз которых привел к синтезу чистых энантиомеров 2-метил- и 2-бензилглутаминовых кислот.
СООН I
Н2КССН2СН2СООН
я
Я=СНз , СН2С6Н5.
1. С6Н5СОС1 , КаОН
2. НС1
СООН I
Н5С6СОИЧССН2СН2СООН
я
1. аааОО , г С тт ^ЖЮ^Ь^ 2. НС1, Н2О
Н^ н
аНСОС6н5 НООСС(СН2)2СООН
я
Я=СН;з 3 СНг(2бН5.
бруцин (Я=СН 3), стрихнин (Я=СК2СбН5)
з. аааОО.
Сн2соо-
Н. ООС
ааННССООСС6Н6Н5 л
^я
::н2соо-
КН2
НА:Н
Я^^СООН СН2СООН 8-
1. аааоо, г с
2. НС1, н 2о №[2
3. аааоо Н^. н
НООС^^Я
СН2СООН
я-
Они охарактеризованы методом поляриметрии. Так, для энантиомеров 2-метилГлу [а]200 + 12,1; -12,1, а для 2-бензилГлу — [а]200 + 1,65; - 1,65 (с четырех — в шестинормальную НС1).
Описан пример использования производного цианистого бензила (а-аце-таминобензилцианида), для получения а-фенилглутаминовой кислоты [13]. Так, реакцией а-ацетаминобензилцианида с акрилонитрилом в присутствии тритона В был получен а-ацетамино-а-фенилглутаронитрил — предшественник а-фенилглутаминовой кислоты. Однако последующий гидролиз динитри-ла в разбавленной соляной кислоте, по мнению авторов работы [1з], привел к получению не а-фенилглутаминовой кислоты, а продукта ее внутримолекулярной циклизации — а-фенилпироглутаминовой кислоты с температурой плавления 207-208°С.
ансосн3
са
Снса+сн9=снс^-дритонн^ ^(оснаС^с^ок—
Н5С6'
С6Н.
6Н5
СлН-
НООС
ан о
6Н5
СООН I
->■ н2а(сн2сн2соон
С6Н5
При обработке 5-карбокси-5-фенил-2-пирролидона смесью конго красного с анилином выделена а-фенилглутаминовая кислота с температурой плавления 170°С. Авторы [13] отмечают, что полученная кислота неустойчива и при хранении линейная форма снова переходит в циклическую, что и является главным недостатком этого метода.
Получение производных глутаминовой кислоты на основе лактамов карбоновых кислот
Основываясь на экспериментальных данных H. Meyer [14], свидетельствовавших о том, что производные лактонов с четвертичной гидроксильной группой при обработке аммиаком образуют лактамы, A. Gal и соавторы [15] разработали метод синтеза а-метилглутаминовой кислоты. Так, при взаимодействии этиллевулината с цианистым аммонием в водно-спиртовом растворе образуется у-циано-у-валеролактон, последующая обработка которого аммиаком привела к выделению у-циано-у-валеролактама. Гидролиз лактама сопровождался раскрытием цикла и завершался образованием целевого продукта 2-метилглутаминовой кислоты с температурой плавления 168-170°С и выходом 85% [15]:
CH3COCH2CH2COOC2H5 NH4CN, C 2H5OH, H20 3 , ,, „ _ 3 2 2 2 5 NC O O
HC /—v 1. HC1, H2O COOH
^ —-H2NCCH2CH2COOH
NC NH O
CH3
В литературных источниках приводятся сведения о получении а-метилглутаминовой кислоты из гидантоина. Так, щелочной гидролиз 5-метил-5-(2-кар-боксиэтил)гидантоина [16] и последующее подкисление гидролизата до рН«3 привели к выделению целевого продукта а-метилГлу с выходом 66% и температурой плавления 168-170°С.
O СНл 1 NaOH, H2O COOH
O i 3 2 HC1 H O I
j-MCH2CH2COOH —--H2NCCH2CH2COOH
HN NH CH3 Y
O
Другие авторы [17] расширили возможности метода синтеза а-произ-водных глутаминовых кислот через гидантоиновые производные, получив 2-фенил-глутаминовую кислоту. Конденсация бензоилпропионовой кислоты с цианистым калием в присутствии карбоната аммония привела к выделению 5-фенил-5-(2-карбоксиэтил)гидантоина. Затем его кипятили в растворе щелочи, гидролизат пропускали через кислую ионообменную смолу и раствор гидрохлорида титровали пиридином до рН « 3.1. Свободная 2-фенилглутами-новая кислота выделена с выходом 48%, температура плавления 166-167°С (этанол) [17].
1.(NH4)2CO3 O C6H5
C6H5CCH2CH2COOH 2. KCN-»► J-Ir-C^C^COOH
O HN NH
1. NaOH, H2O COOH O
2. H+ (ионит) COOH
3. пиртдин ^ H2NCCH2CH2COOH
C6H5
Авторы работы [17] отмечают, что синтезированная таким способом 2-фенилглутаминовая кислота, в отличие от аналога, полученного из а-фенил-пироглутаминовой кислоты [11], устойчива и не склонна к спонтанной циклизации при комнатной температуре.
Все полученные аминокислоты [17] идентифицированы методом ИК спектроскопии. Существенным недостатком этих методов является то, что производные глутаминовой кислоты образуются в виде смеси диастерео-меров.
Следует отметить, что в 1967 году Zymalkowski Б. и РаеЬа1у Р. [18] разработали методы селективного синтеза предшественников трео- и эритро-изомеров глутаминовой кислоты, а именно — цис- и транс-пирролидонкар-боновых кислот. Так, взаимодействие коричного эфира с этиловым эфиром Ш-оксоэтилглицина при нагревании в присутствии гидрида натрия сопровождается внутримолекулярным ацилированием первоначально образующегося аминоэфира и приводит к эфиру транс-4-фенил-2-пирролидон-5-карбоновой кислоты.
шн
СИ=СИСООС2И5 + сн2соос2н5 + СбН5 шнсос2н5
С6Н5^
Сбн5ч
н5С2ООС-/
До
н^ООС' ^N^0
шн I
СОС2н5
О
С2н5
В то же время цис-изомер 4-фенил-2-пирролидон-5-карбоновой кислоты синтезирован авторами [18] в три стадии. Реакция ацетиламиномалонового эфира с коричным эфиром в присутствии этилата натрия приводит к получению диэтилового эфира 4-фенил-2-пирролидон-5,5-дикарбоновой кислоты. Последующий щелочной гидролиз пирролидонкарбонового эфира и термическое декарбоксилирование (150-160°С) образовавшейся дикарбоновой кислоты привели к выделению цис-изомера [18].
„ Сбн5ч
1.С2н5ОКа,1 "сн с ООС >-у 1.КОн, с 2н5Он
Сн=СнСООС2н5 +Сн2(СООС2н5)2 2СнзСООн » 5 2 К /Ч. ^^-
Сбн5 КнСОСнз н5С2ООС шн О
Сбн5ч__Сбнч_
нОО^Т \ 10с у \
Позднее Р. РаеЬа1у и соавторы [19, 20] расширили ряд используемых Р-замещенных акриловой кислоты. Например, арильные и пиридиновые замещенные акриловой кислоты введены ими в реакции с этиловым эфиром
N-ацетилглицина, что позволило получить соответствующие эфиры транс-4-арил-2-пирролидон-5-карбоновых кислот [19].
R,
CH=CHCOOC2H5 + CH2COOC2H5 NaH
| I H5C2OO^ NH O
R NHCOCH3
R= n-HOC6H4-, n-CH3OC6H4-, n-CH3C6H4-, C6H5-, (2-,3-,4-) C5H4N, h-O2NC6H4-.
Большой ряд 4-арил-5,5-бис(этоксикарбонил)-2-пирролидонов — предшественников 3-арилГлу — синтезирован авторами работы [21] реакцией соответствующих ß-арилзамещенных эфиров акриловой кислоты с диэтилацета-миномалонатом в присутствии этилата натрия. Однако большинство 4-арил-2-пирролидонов были получены с невысокими выходами.
0 т>
1.C2H5ONa,t C R.
CH=CHCOOC2H5 + CH(COOC2H5)2 2CH3COOH ^ H5C2OOC R NHCOCH3 H5C2OOC NH ^O
R= n-(CH3)2NC6H4-, n-CH 3OC6H4-, n-CH3C6H4-, C6H5-, (2-,3-,4-) C 5H4N, м-О^^Щ-, n-O2NC6H4-.
Эти соединения в результате щелочного гидролиза и последующего декар-боксилирования трансформируются в соответствующие цис-4-арил-2-пирролидон-5-карбоновые кислоты [20]. Однако наилучший эффект был достигнут при использовании в процессе гидролиза спиртового раствора гидро-ксида бария, так как в этом случае неизбежно образующиеся в результате побочных реакций продукты гидролиза лактамного кольца выпадают в осадок в виде труднорастворимой соли бария.
R R
H5C2OOC^^. 1 ™)O C2H5OH HOOC)TX
H5C2OOC NH O HOOC NH O
R= n-(CH3)2NC6H4-, n-CH3OC6H4-, n-CH3C6H4-, C6H5-, (2-,3-,4-) C 5H4N, м-О^^Щ-, n-O2NC6H4-.
Авторы работы [20] отмечают, что при термическом декарбоксилировании без растворителя вследствие межмолекулярного переноса протона и присоединения его со стороны, противоположной заместителю образуются именно цис-4-арил-2-пирролидон-5-карбоновые кислоты:
R R._
HOOC / \ t0C / \
Лч -CO2
HOOC NH^ O 2 HOOC^NH^O
R= n-(CH3)2NC6H4-, n-CH3OC6H4-, n-CH3C6H4-, C6H5-, (2-,3-,4-) C 5H4N, м-О^^Щ-, n-O2NC6H4-.
Кипячение эфиров цис- и транс-4-арил-2-пирролидон-5-карбоновых кислот в течение 12 часов в водном растворе соляной кислоты не сопровождается рацемизацией и приводит к выделению соответствующих им трео- и эритро-замещенных глутаминовых кислот [20, 22].
R.
t-у 1. hci, h2o
H5C900C^ 2. ионит » HOOCCH2CHCHCOOH
5 2 21 I
N 0 R NH2 эритро-
1-\ 1. hc, h2o NH2
H5C200C^ Jk^ 2. ионит > hoocch2chchcooh 5 2 ^^O 2r
I R трео-
H
R= n-H0C6H4-, n-CH30C6H4-, n-CH3C6H4-, C6H5-, (2-,3-,4-) C5HN, m-02NC6H4-.
Свободные р-замещенные глутаминовые кислоты были получены при очистке соответствующих гидрохлоридов на ионообменных смолах [20, 22].
Отмечено [22], что температуры плавления трео-изомеров выше, чем эрит-ро-изомеров, а температуры плавления пирролидонкарбоновых кислот, полученных при плавлении эритро- или трео-арилзамещенных Глу, совпадают с температурами плавления ранее полученных соответственно транс- и цис-изомеров пирролидонов. Для доказательства строения полученных производных глутаминовой кислоты авторами статьи [22] использован метод ЯМР1Н спектроскопии. Они указывают, что аналитическим признаком отнесения
производных Глу к той или иной изомер-C6H5 ной форме является положение сигнала
ho сна cHb 0 метинового протона Нс при а-углеродном
\ /2 \ c /0 атоме. Так, в спектре ЯМР1Н (CF3COOH) C CH—C трео-3-фенилглутаминовой кислоты муль-
типлет протона Нс прописывается в более O NH O сильном поле (4,79 м.д.) по сравнению с
эритро-изомером (4,92 м.д.) 3-фенилглута-миновой кислоты.
Этот путь синтеза позволяет получать стереооднородные производные глутаминовой кислоты, однако выходы эритро- и трео-изомеров Р-замещен-ных глутаминовых кислот не высоки. Так, выходы 3-фенилглутаминовой кислоты составляют 40% эритро- и 10% трео-изомеров соответственно [22]. Вместе с тем по разработанному методу [18, 22] некоторые авторы получают арилглутаминовые кислоты с целью последующего их использования в качестве исходных продуктов для синтеза перспективных биологически активных веществ [23].
Получение производных глутаминовой кислоты на основе ацетил-аминомалонового эфира
Разрабатывая методы синтеза замещенных Глу, D. Morrison [24] в 1955 году показал, что способ получения глутаминовой кислоты [25], включающий конденсацию этилацетаминомалоната с метилакрилатом, может быть использован и для синтеза Р-метилглутаминовой кислоты, если метилакрилат заменить на этилкротонат. Полученный этим методом диэтиловый эфир N-ацетил-а-этоксикарбонил-Р-метилглутаминовой кислоты был подвергнут гидролизу в концентрированной соляной кислоте в течение 9 часов. После упаривания гидролизата оставшийся гидрохлорид р-метилглутаминовой кислоты растворили в минимальном количестве воды и титровали гидроксидом лития до рН 2,5-3. Затем к полученному раствору добавили десятикратное количество
этанола, в котором хлорид лития хорошо растворим, а кислота кристаллизуется при выдержке этого раствора. Выход р-метилглутаминовой кислоты после фильтрования и сушки составил 74%, температура плавления 169,5-170.5°С.
CH3
I
CH(COOC2H5)2 + CH=CHCOOC2H5-C2H50N^(H5C2OOC)2CCHCH2COOC2H5 NHCOCH3 CH3 NHCOCH3
1. hci, h2o COOH
2 LiOH—>■ H2NCHCHCH2COOH
2 I 2
CH3
D. Morrison [24] отмечает, что, несмотря на высокий выход целевой Глу, существенным недостатком метода является необходимость точного титрования, так как при избытке гидроксида лития часть кислоты превращается в высокоплавкую соль, а при недостатке — большая часть гидрохлорида остается в спиртовом растворе.
В 1956 году H. Sasaki и P. Takahashi [26] предложили способ получения 3-фенилглутаминовой кислоты, заключающийся в конденсации коричного эфира с ацетаминомалоновым эфиром (ААМЭ).
Исходя из предшествующих исследований [27, 28], авторы работы [26] приписали продукту конденсации структуру диэтилового эфира 2-ацетамино-2-этоксикарбонилглутаровой кислоты; его последующий гидролиз приводит к целевой аминокислоте.
C6H5
CH(COOC2H5)2 + CH=CHCOOC2H5 C^ON£ (H5C2OOC)2CCHCH2COOC2H5 NHCOCH3 C6H5 NHCOCH3
1. HCl, H2O COOH —-*- H2NCHCHCH2COOH
C6H5
Существенным недостатком этого способа является низкий выход 3-фенилглутаминовой кислоты (17,5%), что связывают с частичным разложением аминоэфира в процессе гидролиза и образованием побочного продукта — фенилпропионовой кислоты.
Позже, на примере конденсации этилакрилата и этилкротоната с ААМЭ, было установлено, что, в зависимости от условий проведения этих реакций, можно получать линейные или циклические продукты [29]. Так, взаимодействие непредельных эфиров с ААМЭ в присутствии этилата натрия при охлаждении (0...10°С) приводит к выделению соответствующих триэфиров. В то же время кипячение этанольного раствора этилакрилата или этилкротоната с ААМЭ в присутствии этилата натрия сопровождается внутримолекулярной циклизацией первоначально образующегося аминоэфира, приводящей к 5,5-диэтоксикарбонил-2-пирролидону.
СН(СООС2Н5)2 + СН=СНСООС2Н5-МНСОСН3 я
я
С2Н5ОМа» (Н5С2ООС)2ССНСН2СООС2Н5 МНСОСН3
С2Н5ОМа, 1 "С Н5С2ООС^
я=Н, СН 3. Н5С2ООС ЫИ О
Синтезированные таким методом 4-алкил-5,5-диэтоксикарбонил-2-пирролидоны [29, 3"] были использованы в качестве исходных соединений для получения 3-алкилглутаминовых кислот. Соответствующие пирролидоны подвергались гидролизу в кислой среде, гидролизат обрабатывали аммиаком до рН 3,2. В результате был получен ряд алкилзамещенных Глу.
-у 1.НБг я
\ -2ЫН3 » НООССНСНСН2СООН
Н5С2ООС мн ^о МН2
Я=СН3, С2Н5, СН3(СН2)2, (СН3)2СН, СН3(СН2)3, (СН3)2СНСН2, СН3(СН2)4
Надо отметить, что авторы описанных методик [24, 26, 3"] получали диа-стереомерные смеси производных глутаминовых кислот.
Иной метод получения 3-метил, 4-метил- и 3-фенилглутаминовых кислот предложил И. ОегеЬоп в 1975 году [17]. Им использовалась реакция кротоно-вого, метакрилового или коричного альдегидов с ацетиламиномалонатом в присутствии основного катализатора, последующее окисление перманганатом калия альдегидной группы аддукта до карбоксильной и гидролиз продуктов окисления в кислой среде. В результате получены соответствующие гидрохлориды Глу.
О 1ЧНСОСН3 О ЫНСОСН3 _
*С—С=СН + Сн(СООС2И5)2 С2Н5ОМЧ ^С—СНСиС(СООС2Н5)2 Мп°»
Н Н я я
МНСОСН3 1. НС1, Н2О МН2
-НООССНСНС(СООС2Н5)2 2. пириди^ НООССНСНСНСООН
я Я' я я
я=Н, Я=СН 3; я=СН 3, я'=Н; я=Н, я'=С 6Н5.
Водные растворы алкил- и арилзамещенных гидрохлоридов глутаминовых кислот обрабатывали пиридином до рН=3,2 и выделяли свободные кислоты [17]. Так, температура плавления р-фенилглутаминовой кислоты, равная 179— 18"°С, сопоставима с данными в предыдущих работах [4] и указывает на то, что по этому методу образуется диастереомерная смесь р-фенилГлу.
Этими же авторами [17] синтезирована 4-фенилглутаминовая кислота в четыре стадии. Вначале получали этиловый эфир 2-фенил-3-оксипропановой кислоты, из которого действием трибромида фосфора синтезирован этил-3-бром-2-фенилпропаноат. Далее конденсацией бромпропаноата с ацетилами-номалонатом и последующим кислотным гидролизом аддукта авторы [17] вы-
делили гидрохлорид 4-фенилглутаминовой кислоты. Как и в случае алкил- и арилГлу свободная 4-фенилГлу была выделена титрованием водного раствора гидрохлорида пиридином до рН 3.2. Выход ее составил 81%, t° плавления 177-179°С (из ацетона). Очевидно, что в данном случае также образуется смесь изомеров ß-фенилГлу.
HOOCCHCH2OH SOC'2, ^H5°H» H5C2OOCCHCH2OH PBr3, CHCl3> I 2 5 2 I 2
C6H5 C6H5
NHCOCH3 NHCOCH3
—H5C2OOCCHCH2Br —СЩСТОСгН5)2, ОДОШ H5C2OOCCHCH2C(COOC2H5)2
C6H5 C6H5
1. HCl, H2O COOH
2. пириди^ H2NCHCH2CHCOOH
I
C6H5
Систематические исследования по синтезу и свойствам аминокислот, проводимые на кафедре органической химии РГПУ им. А.И. Герцена, привели к разработке удобного двухстадийного метода синтеза р-замещенных глутами-новой кислоты [31]. Он заключается во взаимодействии 1,1-диметокси-карбонилэтенов с диэтилацетаминомалоновым эфиром в присутствии этилата натрия и последующем гидролизе образующегося тетраэфира.
Следует отметить, что 1,1-диметоксикарбонилэтены могут быть получены по доступной и удобной методике конденсацией соответствующих альдегидов с малоновым эфиром в среде бензола в присутствии пиперидина и уксусной кислоты. Выделяются кристаллические или маслообразные продукты с выходами более 70% [31-33].
° O CHC°°H .COR'
0 UU NH , CH3COOH /
R_C + R'°CCH2C°R' -R-CH=C
Н COR'
HO
R= Ar, Het
Замещенные 1,1-диметоксикарбонилэтены вводились в реакцию с диэти-ловым эфиром ацетиламиномалоновой кислоты в условиях михаэлевской конденсации: взаимодействие эквимольных количеств реагирующих веществ, присутствие метилата натрия и температура реакции 0-5°С. Процесс сопровождался переэтерификацией сложноэфирных групп и привел к выделению аминотетраэфиров с выходами более 65%.
Последующее кипячение их в разбавленной (1:1) соляной кислоте сопровождается гидролизом ацильной и сложноэфирных групп, декарбоксилирова-нием двух карбоксильных групп и приводит к образованию гидрохлоридов Р-замещенных глутаминовых кислот. По этому методу гидрохлориды выделяются с хорошими выходами (70-80%) и высокой степени чистоты.
о
II
сок
/
к-сн=с
+
сок
II
о
СООСгН5 НОК1НСОСН3 ■
I 3
СООС2Н5
+
1КН3С1 I
НООССНСНСН2СООН I 2 к
Я'О№
1КНСОСН3 (кООС)2С—СН—СН(СООк)2 НС1, н?°
к
к = С6Н5, п-СН3С6Н4, п-С1С6Н4, 3-С5Н4К к = СН3, С2Н5.
Гидрохлориды замещенных глутаминовых кислот обрабатывались экви-мольным количеством пиридина в среде кипящего метанола, и в результате
были получены свободные арил- и пиридил-глутаминовые кислоты.
+ - +
кн3с1 кн3 _
ноосснснсн2соон пиридин». оосснснсн2соон *°с > у \
к к НООС^КН О
к = С6Н5, п-СН3С6Н4, п-С1С6Н4, 3-С5Н4К
Ранее упоминалось, что Р. РаеЬа1у и соавторы из цис- и транс-4-замещенных пирролидон-5-карбоновых кислот получили соответственно трео- и эритро-изомеры р-фенил-, р-толил и р-пиридилглутаминовых кислот [2°, 22].
Необходимо отметить, что температуры плавления р-фенил-, р-толил- и Р-(пиридил-3)глутаминовых кислот, полученных по разработанной нами методике, полностью совпадают с приведенными в литературе [22] для трео-изомеров; кроме того, температуры плавления продуктов их циклизации соответствуют таковым для цис-изомеров пирролидон-5-карбоновых кислот. Это позволяет с большой долей вероятности приписать полученным нами арил- и пиридилГлу трео-конфигурацию. Такой вывод подтверждает анализ спектров ЯМР:Н полученных р-замещенных глутаминовых кислот и 4-замещенных 2-пирролидон-5-карбоновых кислот, которые указывают на диастереомерную однородность производных Глу.
Разработанный на нашей кафедре способ синтеза Р-арил- и р-гетерилглу-таминовых кислот, заключающийся в конденсации диалкоксикарбонилэтенов с ацетиламиномалоновым эфиром и последующем кислотном гидролизе ами-нотетраэфиров, является двухстадийным, прост в аппаратурном оформлении, хорошо воспроизводится. Преимуществом этого метода является то, что он позволяет получать как арил-, так и гетерилсодержащие стереооднородные (трео-)глутаминовые кислоты с хорошими выходами.
Как известно, глутаминовая кислота и ее производные проявляют различную активность в зависимости от их пространственного строения. В связи с этим разработка методов получения стереооднородных аналогов глутамино-вой кислоты — чрезвычайно важное направление современных исследований [34]. Поэтому в последнее время интенсивно разрабатываются различные методы асимметрического синтеза производных Глу. Несмотря на многостадий-ность, необходимость использования большого количества дорогостоящих химических реагентов и сложное аппаратурное оформление, асимметрический синтез позволяет получать энантиомерные глутаминовые кислоты с вы-
сокой степенью оптической чистоты (более 90%), что делает его незаменимым на данном этапе развития химической науки и достойным более подробного рассмотрения в отдельной публикации.
2. Биологическая активность производных глутаминовой кислоты
В литературе достаточно широко изучается физиологическое действие метил-, фенил-, и п-хлорфенилглутаминовых кислот. Так, рацемическая RS-a-метилГлу ингибирует активность глутаматдекарбоксилазы в культурах E. coli и L. arabinosis [35]. Позднее было установлено, что a-метил-RS-глутамат ингибирует энзиматическую систему, связанную с синтезом и последующей утилизацией глутамина [15], и является высокоселективным ингибитором глу-таматного транспорта [36]. ß-Метилглутамат является антагонистом S-глутамата в клетках сегментарного ганглия медицинской пиявки [37].
(2S, 4R)-4-Метилглутамат на различных объектах показывает высокое сродство с определенными субъединицами каинатных (КА) рецепторов [38-41], являясь их селективным блокатором. Это свойство предложено использовать для изучения структуры этих рецепторов. Интересно, что если (2S, 4R)-4-метилГлу строго селективен по отношению к КА-рецепторам головного мозга крыс, то (2S, 4S)-4-метилГлу проявляет наибольшее сродство с культу-ральными mGlu(1a и 2)-рецепторами [42]. Это доказывает, что пространственное строение ощутимо влияет на фармакологические свойства соединения.
На ооцитах шпорцевой лягушки установлено, что (2S, 4R)-4-метилглу-тамат блокирует работу переносчиков возбуждающих аминокислот первого типа, в то время как сам становится субстратом для переносчиков возбуждающих аминокислот второго типа, что свидетельствует о перспективности его использования в фармакологии [43].
Авторы работы [44], используя 4-метилГлу, доказали, что состояние нейронов регулируется не только АМРА [2-амино-3-(3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолил)пропанатной] рецепцией, но и через КА-рецепторы так как под влиянием 4-метилглутамата наблюдался рост [Ca2] в изолированной культуре нейронов гиппокампа крысы с последующим развитием токсического эффекта [44].
В результате проведенного по оригинальному алгоритму скрининга веществ, способных влиять на глутаматный транспорт, было обнаружено, что (2S, 4R)-4-метилглутамат отвечает всем требованиям их теста [45]. Это делает его перспективной субстанцией для лечения нервных болезней, связанных с нарушениями метаболизма Глу.
Известно, что ß-алкилзамещенные глутаминовые кислоты не влияют на скорость размножения и морфологию ряда микроорганизмов [30], а 2-метил-и 3-метилглутаминовые кислоты не активны по отношению к КА-рецепторам [40]. Кроме того, изучена активность по отношению к глутаматным рецепторам нейронов субэзофагеального ганглия H. аspersa 2-, 3- и 4-замещенных ^)-глутамата. Выявлено, что и в этом случае 2- и 3-замещенные ^)-глутамата менее активны по сравнению с его замещенными по С -углеродному атому [46]. Все это указывает на связь биологической активности С-замещенных S-глутамата с наличием алкильной группы именно в у-положении.
Однако именно 3-арилзамещенные Глу показывают высокую биологическую активность. Так, например, 3-фенил- и 3-толилглутаминовые кислоты являются ингибиторами аминокислотного транспорта в клетках коры голов-
ного мозга крыс [47]. В частности, 3-фенилГлу связывается с глутаматными рецепторами, блокируя доступ к ним S-Глу, т. е. является антагонистом ^)-глутаминовой кислоты [46]. Это свойство 3-фенилГлу используют для изучения поведения глутамата в биологических системах [48]. Так, на примере этой кислоты открыта способность аналогов глутамата вызывать деполяризацию нервномышечного контакта Eupagurus bernhardus [48]. P. Roberts [49] показал стимулирующее влияние L-глутамата и 3-фенилглутаминовой кислоты на секрецию допамина в стриатуме крыс. Вместе с тем V. James [37] обнаружил, что введение в ß-положение молекулы S-Глу фенильного радикала понижает ее активность в отношении нейронов пиявки в 1000 раз. Установлено, что 3-фенилГлу ингибирует нервномышечную передачу и деполяризационные ответы мышечной мембраны тергококсальной мышцы Locusta migratoria L. на глутамат в среднем на 15-20% [50]. Интересно, что эфиры фенилглутамино-вой кислоты, наоборот, повышают пороги возбуждающих постсинаптических потенциалов [50].
Известно, что 3-(п-хлорфенил)Глу (хлорфег) избирательно ингибирует транспорт аминокислот и этим влияет на синаптическую передачу. Также выявлено, что хлорфег является синергистом L-гомоцистеата и других аминокислот, усиливая вызываемые ими ответы-возбуждения [51, 52]. Исследования роли хлорфега как возможного блокатора накопления L-гомоцистеата в нервной ткани показали, что селективным блокатором он не является [51, 53].
Хлорфег может выступать в роли ингибитора взаимодействия S-глутамата, который играет отрицательную роль в патогенезе рака, с КА- и NMDA (N-метил-Б-аспартатными) рецепторами. Поэтому хлорфег может быть перспективен в плане профилактики онкологических заболеваний [54]. Антагонисты NMDA рецепторов обладают еще и противоэпилептической активностью в экспериментах на животных и оказывают благоприятное действие при судорожном синдроме, связанном с нейрональными нарушениями вследствие значительного высвобождения глутамата [2]. Так, D. Chalmers и соавт. [55] установили, что (2S, 3S)-3-(4-хлорфенил)Глу вызывает более значительную деполяризацию мотонейронов спинного мозга крысиных эмбрионов, чем (2S,3R)-изомер. При этом оба этих изомера показали антагонистическое действие по отношению к ^метил^-аспартату (NMDA) [55, 56]. Рассмотренные примеры указывают на то, что синтез новых производных глутаминовой кислоты и поиск в их ряду биологически активных веществ является перспективным направлением исследований, которые и проводятся на кафедре органической химии РГПУ им. А. И. Герцена.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЕ ССЫЛКИ
1. МашковскийМ. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 14-е изд. М., 2002. С. 123-124.
2. НилМ. Дж. Наглядная фармакология. М., 1999. С. 50-51.
3. Krogsgaard-Larsen P. et. al. Design of excitatory amino acid receptor agonists, partial agonists and antagonists: Ibotenic acid as a key lead structure // Eur. J. Med. Chem. 1996. Vol. 31. №(7-8). P. 515-537.
4. Harington C. Synthesis of 3,4,5-triiodophenyl-pyrrolidone carboxylic acid, a possible isomer of thyroxin // J. Biol. Chem. 1925. Vol.64. P.29-39.
5. Von Beznak А. Synthesis of y-phenylglutaminic acid // Biochem. Z. 1929. Vol. 205. P.414-419.
6. Смирнова А. А. a-Аминокислоты и у-пирролидоны: Дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. Л., 1967.
7. Смирнова А. А., Перекалин В. В., Щербаков В. А. Синтез у-аминокислот и a-пирроли-донов // ЖОрХ. 1968. Т. 4. С. 2245-2255.
8. Done J., Fowden L. A New Amino-acid amide in the groundnut Plant (Arachis hypogaea) Evidence of the occurrence of y-Methyleneglutamine and y-Methyleneglutamic Acid // Biochem. J. 1952. Vol. 51. № 4. P. 451-458.
9. Fillman J., Albertson N. 4-Methylglutamic Acid // J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. № 19. P. 4969-4970.
10. Смрт И., Шорм Ф. О белках и аминокислотах. XII. Синтез С-метилглутаминовых кислот // Coll. Czech. Chem. Communs. 1953. Vol. 18. № 1. P. 131-139.
11. Takenishi T., Shimamura C. The Synthesis from Levulinic Acid. A possible Use of Some 2-Methyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic Esters as Plasticizers.// Bull. Chem. Soc. Japan. 1954. Vol. 27. № 4. P. 207-210.
12. Izumi Y., Tatsumi S., Imaida M., Fukuda Y., Acabori S. The preparation of Optically Active a-C-Substituted Glutamic Acid // Bull. Soc. Chim. Japan, 1965. Vol. 38. № 8. P. 13381340.
13. Pfister K. et. al. a-Methyl-a-amino Acids. I. Homologs of Glutamic Acid, Methionine and Diaminopimelic Acid // J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. № 3. P. 697-700.
14. Meyer H. Uber die Einwirkung von Ammoniac auf die Lactone // Monatsh. 1899. Vol. 20. S. 717-733.
15. Gal A., Avakian S., Martin G. A Synthesis of dl-a-Methylglutamic Acid and Some derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. № 16. P. 4181-4182.
16. Henze H., Speer R. Identification of Carbonyl Compounds through Conversion into Hy-dantoins // J. Am. Chem. Soc. 1942. Vol. 64. № 3. P. 522-523.
17. Gershon H., Parmegiani R., Giannasio V., Krull I. Amino acid analogs. III. New syntheses of monomethyl- and monophenylglutamic acids // J. Pharm. Sci. 1975. Vol. 64. № 11. P. 1855-1858.
18. Zymalkowski F., Pachaly P. Stereoselective synthesis of cis- and trans-3-phenyl-2-carboxy-5-pyrrolidone // Chem. Ber. 1967. Vol.100. № 4. P. 1137-1147.
19. Pachaly P. Michael-Additionen mit P-Aryl-acrylsaureestern: Die stereoselective Synthese von trans-3-Aryl-2-carboxy-pyrrolidonen-(5) // Chem. Ber. 1971. Bd.104. № 2. S. 412-420.
20. Pachaly P. Die stereoselective Synthese von cis-3-Aryl-2-athoxycarbonylpyrrolidonen-(5) // Chem. Ber. 1971. Bd.104. № 2. S.429-439.
21. Pachaly P. Michael-Additionen mit P-Aryl-acrylsaureestern: Die Synthese von 3-Aryl-2,2-bis-athoxycarbonyl-pyrrolidonen-(5) // Chem. Ber. 1971. Bd. 104. № 2. S. 421-428.
22. Pachaly P. Synthesis of threo- and erytro-3-arylglutamic acids // Arch. Pharm. 1972. Vol. 305. № 3. P. 176-182.
23. Sin K., Sung S., Kim K., Lee C., Jun J., Pachaly P. Synthesis of p-arylmethotrexate analogs // Arch. Pharm. 1991. Vol. 324. № 8. P. 501-504.
24. Morrison D. Preparation of P-Methylglutamic Acid // J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. №22. P.6072-6073.
25. Snyder H., Shekelton J., Lewis C. Synthetic Amino Acids. Syntheses from Acetamido-malonic Ester.// J. Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. № 2. P. 310-312.
26. Sasaki H., Takahashi P. A new synthesis of 3-phenylglutamic acid // Nippon Kagaku Zasshi. 1956. Vol. 77. № 3. P. 410-412.
27. Kato J., Ishihara H., Hiwatashi O. Amino acids. I. Syntheses of DL-glutamic acid and DL-ornithine //J. Ayr. Chem. Soc. Japan. 1953. Vol. 27. P. 498-500 [C.A., 49, 3006 (1955)]
28. Talbot G., Gaudry R., Berlinguet L. A convenient synthesis of DL-glutamic acid from P-propiolactone // Can. J. Chem. 1956. Vol. 34. №10. P. 1440-1443.
29. Cocolas G., Hartung W. Amino acids. XV. Michael Addition Reactions of Diethyl Acetamidomalonate // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. № 19. P. 5203-5205.
30. Kim Y., Cocolas G. Glutamic Acid Analogs. The Synthesis of 3-Alkylglutamic Acids and 4-Alkylpyroglutamic Acids // J. Med. Chem. 1965. Vol. 8 № 4. P. 509-513.
31. Кобзарева В. Н., Дейко Л. И., Васильева О. С., Берестовицкая В. М., Беркова Г. А. Новый метод синтеза 3-фенилглутаминовой кислоты // ЖОХ. 1997. Т. 33. Вып. 8. С. 1180-1181.
32. Кобзарева В. Н., Васильева О. С., Берестовицкая В. М. Индолсодержащие нитро- и диметоксикарбонилэтены в реакциях с СН-кислотами // Тезисы докладов первой региональной научной конференции по органической химии. Липецк. Ноябрь, 1997. С. 67-68.
33. Берестовицкая В. М., Остроглядов Е. С., Васильева О. С. Пиридин- и бензимида-золсодержащие 1,1-бис(метоксикарбонил)этены: синтез и реакции с нитрометаном // ЖОрХ. Т. 39. Вып. 2. 2002. С. 304-305.
34. Williams R. Synthesis of Optically Active a-Amino Acids; Pergamon Press: Oxford, 1989.
35. Roberts E. Inhibition of bacterial and brain glutamic acid decarboxylases // Federation Proc. 1952. Vol. 11. № 1. Part 1.
36. Robinson M., et. al. Subtypes of sodium-dependent high-affinity L-[3H] glutamate transport activity: Pharmacologic specificity and regulation by sodium and potassium // J. Neuro-chem. 1993. Vol. 60. № 1. P. 167-179.
37. James V., Walker R., Wheal H. Structure-activity studies an excitatory receptor for glutamate on leech Retzius neurons // Br. J. Pharmacol. 1980. Vol. 68. № 4. Р. 711-717.
38. Gu Z.-Q., et. al. Synthesis, resolution, and biological evaluation of the four stereoisomers of 4-methylglutamic acid: Selective probes of kainite receptors // J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. № 14. P. 2518-2520.
39. Zhou L.-M. et. al. (2S,4R)-4Methylglutamic Acid (SYM 2081): A Selective, High-Affinity Ligand for Kainate Receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. Vol. 280. №1. P.422-427.
40. Donevan S., Beg A., Gunter J., Twyman R. The methylglutamate, SYM 2081, is a potent and highly selective agonist at kainate receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998. Vol. 285. № 2. P. 539-545.
41. Jones K., et. al. Desensitization of kainite receptors by kainite, glutamate and di-astereomers of 4-methylglytamate // Neuropharmacology. 1997. Vol. 36. № 6. P. 853-863.
42. Braeuner-Osborne H. et. al. Molecular pharmacology of 4-sybstituted glutamic acid analogs at ionotropic and metabotropic excitatory amino acid receptors // Eur. J. Pharmacol. 1997. Vol. 335. № 2/3. P. 121-123.
43. Vandenberg R. et. al. Contrasting modes of action of methylglutamate derivatives on the excitatory amino acid transporters, EAAT1 and EAAT2 // Mol. Pharmacol. 1997. Vol. 51. № 5. P. 809-815.
44. Silva A. et. al. Role of kainite receptor activation and desensitization on the [Ca ]i changes in cultured rat hippocampal neurons // J. Neurosci. Res. 2001. Vol. 65. № 5. P. 378-386.
45.Патент США. // C.A. 2002. Vol.136. 210595a
46. Piggott S., Kerkut G., Walker R. Structure-activity studies on glutamate receptor sites of three identifiable neurones in the subesophageal ganglia of Helix aspersa // Comp. Biochem. Physiol. C. 1975. Vol. 51. № 1c. Р. 91-100.
47. Balcar V., Jonston G. Structural specificity of the high-affinity uptake of L-glutamate and L-aspartate by rat brain slices // J. Neurochem. 1972. Vol. 19. № 11. Р. 2657-2666.
48. Wheal H., Kerkut G. Structure activity studies on the excitatory receptor of the crustacean neuromuscular junction // Comp. Biochem. Physiol. 1976. Vol. 53. № 1c. Р. 51-55.
49. Roberts P., Anderson S. Stimulatory effect of L-glutamate and related amino acids on [3H] dopamine release from rat striatum. An in vitro model for glutamate actions // J. Neuro-chem. 1979. Vol. 32. № 5. Р. 1539-1545.
50. Мандельштам Ю. Е., Анисимова Н. А., Вовк Т. В., Дейко Л. И., Ивлев С. В., Лапшина И. Б., Перекалин В. В. Влияние фенильных производных глутаминовой и аспарагиновой кислот на нервно-мышечную передачу саранчи Locusta migratoria // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1991. Т. 27. № 5. С. 621-625.
51. Davies J., Francis A., Oukes D., Sheardown M., Watkins J. Selective potentiating effect of P-p-chlorophenylglutamate on responses induced by certain sulfur-containing excitatory amino acids and quisqualate // Neuropharmacology. 1985. Vol. 24. № 2. Р. 177-180.
52. Zeise M., Knopfel T., Zieglgansberger W. (±)-P-Parachlorophenyl-glutamate selectively enhances the depolarizing response to L-homocysteic acid in neocortical neurons of the rat: evidence for a specific uptake system // Brain. Res. 1988. Vol. 443. № 1-2. Р. 373-376.
53. Griffiths R., Grieve A., Allen S., Olverman H. Neuronal and glial plasma membrane carrier-mediated uptake of L-homocysteate is not selectively blocked by P-p-chlorophenylglutamate // Neurosci. Lett. 1992. Vol. 147. № 2. Р. 175-178.
54. Ikonomidou H. New use of glutamate antagonists for the treatment of canser // Eur. Pat. Appl. EP 1.002.535 (Cl. A61 k 31/435), 24 May 2000, Appl. 1998/250.380.280ct. 1998. Р. 21.
55. Chalmers D., Jane D., Sunter D., Thompson G., Udvarhelyi P., Kilpatrick I., Watkins J. Differential actions of 3-(4-chlorphenyl)glutamic acid stereoisomers and L-transpyrrolidine-2,4-dicarboxylic acid upon L-homocysteic acid- and L-glutamic acid- induced responses from rat spinal motoneurons // Neuropharmacology. 1995. Vol. 34. № 12. P. 1589-1595.
56. Jane D., et. al. Diastereoselective Synthesis of All Four Isomers of 3-(4-Chlo-rophenyl)glutamic Acid: Identification of the Isomers Responsible for the Potentiation of L-Homocysteic Acid — Evoked Depolarizations in Neonatal Rat Motoneurons // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. №34. P. 4738-4743.
V. Berestovitskaya, O. Vasilyeva, E. Ostroglyadov., E. Dubovtseva
GLUTAMIC ACID DERIVATIONS: METHODS OF PREPARATION AND BIOLOGICAL ACTIVITY
The methods for the synthesis of glutamic acid (Glu) derivatives containing alkyl and aryl substituents are generalized and systematised. The biological activity of the compounds is covered.
