CC BY
25
ФАРМАКОЛОГИЯ, ТОКСИКОЛОГИЯ
Е. Г. Глухова, О. В. Иванова, Г. Н. Солодунова
Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии
СИНТЕЗ И ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГИДРАЗОНА 3-(2-ОКСОПРОПИЛ)ХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНА
УДК 615.3:547.856.1
Алкилированием ханазолин-4(3Н)-она хлорацетоном и последующей конденсацией с гидразином синтезирован гидразон 3-(2-оксопропил)хиназолин-4(3Н)-она. Соединение усиливало снотворное действие тиопентала натрия и уменьшало судорожный эффект пикротоксина.
Ключевые слова: хиназолин, хлорацетон, алкилирование, гидразон, тиопентал, пикротоксин.
E. G. Glukhova, O. V. Ivanova, G. N. Solodunova
SYNTHESIS AND PSYCHOPHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF 3-(2-OXOPROPYL) QUINAZOLIN-4 (3H) HYDRAZONE
3-(2-oxopropyl)quinazolin-4(3H)-on hydrazone was synthesized by alkylation of quinazolin-4(3H)-on with chloroacetone followed by the condensation with hydrazine. The compound enhanced the hypnotic effect of sodium thiopental and reduced the convulsive effect of picrotoxin.
Key words: qiunazoline, chloroacetone, alkylation, hydrazone, thiopental, picrotoxin.
^замещенные производные хиназолина демонстрируют разнообразную фармакологическую активность. Среди них найдены соединения, обладающие выраженным антибактериальным, фунгицидным и противоопухолевым действием [7]. Заслуживают интереса и психофармакологические свойства соединений данного ряда [3, 4, 6]. Ранее нами были получены 3-(2-феноксиэтил)производные хиназолин-4(3Н)-она как аналоги известных высокоактивных противовирусных агентов ненуклеозидной природы [2]. N -замещенные производные хиназолин-4(3Н)-она, содержащие различные функциональные группы в боковой цепи, например карбонильную [1, 5], также представляют значительный интерес как потенциальные фармакологически активные соединения.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Осуществить синтез и оценить психофармакологические свойства гидразона 3-(2-оксо-пропил)хиназолин-4(3Н)-она - важного интер-медиата для получения разнообразных конденсированных гетероциклических соединений.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Спектры ПМР регистрировали на спектрометре Bruker DRX-300 (300 МГц) в ДМСО-De, внутренний стандарт - ГМДС. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Sorbfil в этилацетате, проявление в парах иода. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).
3-(2-Оксопропил)хиназолин-4(3Н)-он (II). 10,0 г (68,4 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она (I) и 12,5 г (90,4 ммоль) безводного карбоната калия перемешивают 15 мин при комнатной температуре в 100 мл безводного ДМФА, добавляют 6,0 мл (75,3 ммоль) свежеперегнанного хлорацетона, перемешивают 15 мин сначала без нагревания, а затем 1 ч при 70-80 °С. Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме на кипящей водяной бане, охлаждают, закристаллизовавшийся остаток промывают 25 мл холодной воды, отфильтровывают, сушат на воздухе,
кристаллизуют из 100 мл изопропилового спирта и получают 8,65 г светло-коричневого кристаллического вещества, выход 62 %, Тпл. 166-168 °С, Rf 0,38.
Спектр ПМР, б, м.д.: 2,02 с (3 Н, СНз); 4,91 с (2 Н, СН2); 7,51 т (7 Гц, 1 Н, Н-7); 7,59 д (7 Гц, 1 Н, Н-8); 7,80 т (7 Гц, 1 Н, Н-6); 8,08 д (7 Гц, 1 Н, Н-5); 8,18 с (1 Н, Н-2).
Гидразон 3-(2-оксопропил)хиназолин-4(3Н)-она (III). 5,0 г (24,7 ммоль) 3-(2-оксопро-пил)хиназолин-4(3Н)-она (II), 3,0 г (28,6 ммоль) гидразина дигидрохлорида и 3,5 г (56,3 ммоль) 90 % гранулированного едкого кали кипятят в 50 мл безводного метанола в течение 1 ч, охлаждают, фильтруют, выдерживают при температуре -15 °С в течение суток, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл холодного метанола и 25 мл воды, сушат на воздухе, кристаллизуют из 150 мл изопропилового спирта и получают 4,50 г желтого игольчатого кристаллического вещества, выход 84 %, Тпл. 172-175 °С, Rf 0,19.
Спектр ПМР, б, м.д.: 1,64 с (3 Н, СН3); 4,56 с (2 Н, СН2); 5,79 с (2 Н, NH2); 7,44 т (7 Гц, 1 Н, Н-7); 7,58 д (7 Гц, 1 Н, Н-8); 7,73 т (7 Гц, 1 Н, Н-6); 8,05 д (7 Гц, 1 Н, Н-5); 8,12 с (1 Н, Н-2).
Гидрохлорид гидразона 3-(2-оксопро-пил)хиназолин-4(3Н)-она (IV). 2,0 г (9,3 ммоль) гидразона 3-(2-оксопропил)хиназолин-4(3Н)-она (III) растворяют при нагревании в 50 мл 95 % этанола, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,0 мл (11,0 ммоль) концентрированной соляной кислоты, выдерживают при температуре 0-5 °С в течение суток, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 10 мл холодного этанола, диэтиловым эфиром, сушат на воздухе и получают 1,75 г светло-желтого мелкокристаллического вещества, выход 75 %, Тпл. 233-236 °С (разл.).
Эксперименты были выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180-250 г и белых мышах массой 25-30 г.
Исследование психотропной активности проводили согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ».
Использовались следующие тесты психофармакологического скрининга: открытого поля, приподнятого крестообразного лабиринта, принудительного плавания, подвешивания за хвост, экстраполяционного избавления, условной реакции пассивного избегания, влияние на судорожный эффект пикротоксина и продолжительность тиопенталового сна. Влияние исследуемого вещества на судорожный эффект антагониста ГАМКА-рецепторов пикротоксина оценивали по латентному периоду возникновения судорог и их продолжительности. Пикро-токсин в дозе 3 мг/кг вводили мышам внутри-брюшинно за 15 мин до начала опыта. Исследуемое вещество вводилось однократно внутрибрюшинно в виде водного раствора в дозе 23 мг/кг, что соответствует 1/10 от величины молекулярной массы соединения, за 1 ч до экспериментов. Животным контрольной группы вводился изотонический раствор хлорида натрия.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исходный хиназолин-4(3Н)-он (I) в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия легко вступает в реакцию с хлорацетоном, давая с достаточно высоким выходом продукт селективного ^-алкилирования -3-(2-оксопропил)хиназолин-4(3Н)-он (II). Последующее кипячение полученного карбонильного производного с эквимолярным количеством гидразина дигидрохлорида в безводном метаноле в присутствии едкого кали приводит к целевому гидразону (III), легко образующему водорастворимый гидрохлорид (IV) при действии концентрированной хлористоводородной кислоты в спирте.
В результате проведенных фармакологических исследований было установлено, что гидрохлорид гидразона 3-(2-оксопропил)хина-золин-4(3Н)-она (IV) не оказывает влияния на поведение крыс в тесте открытого поля. Ни на одной из использованных моделей первичного отбора антидепрессантов (тесты принудительного плавания, подвешивания за хвост, экстраполяционного избавления) не было выявлено статистически достоверных отличий поведения животных в экспериментальных группах по сравнению с контролем. Тесты приподнятого крестообразного лабиринта и условной реакции пассивного избегания показали отсутствие транквилизирующей и ноотропной активности, соответственно, у исследуемого вещества в использованной дозе.
При изучении влияния соединения на судорожный эффект пикротоксина обнаружено выраженное увеличение латентного периода начала судорог [(924 ± 123) с против (678 ± 51) с в контроле] при значительном сокращении общей продолжительности судорожного припадка [(53 ± 25) с против (120 ± 32) с в контроле]. При этом сокращалась как тоническая (на 22 %), так и клоническая (на 57 %) фазы судорог. Результаты теста свидетельствуют о возможном наличии у соединения IV центрального ГАМК-ергического действия.
На модели тиопенталового сна (65 мг/кг) соединение IV более, чем в 2 раза [(178 ± 39) с против (76 ± 19) с в контроле] увеличивало продолжительность сна, что также может быть связано с усилением ГАМК-ергической передачи.
При введении тиопентала натрия в меньшей дозе (50 мг/кг) количество уснувших животных в экспериментальной и контрольной группах было практически одинаковым.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Установлено, что алкилирование хиназо-лин-4(3Н)-она хлорацетоном в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия с хорошим выходом приводит к 3-(2-оксопропил)хиназолин-4(3Н)-ону, гидрохлорид гидразона которого обладает заметной противосудорожной активностью и снотворным действием.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гпухова Е. Г., Озерова Т. П., Солодунова Г. Н. и др. // ВНМЖ. - 2014. - Вып. 1. - С. 23-25.
2. Озеров А. А, Новиков М. С., Солодунова Е. А. и др. // Бюлл. ВНЦ РАМН. - 2009. - Вып. 2. - С. 25-27.
3. Тюренков И. Н., Озеров А. А, Солодунова Е. А. и др. // Вестник ВолгГМУ. - 2012. - Вып. 2. - С. 66-68.
4. Тюренков И. Н., Озеров А. А, Солодунова Е. А. и др. // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47. - Вып. 5. -С. 7-10.
5. Цибизова А. А., Тюренков И. Н., Самотруе-ва М. А. и др. // Междунар. журн. прикл. и фундамент. исслед. - 2013. - № 11. - С. 71-72.
6. Wolfe J. F., Rathman T. L., Sleevi M. C, et al. // J. Med. Chem. - 1990. - Vol. 33, № 1. - P. 161-166.
7. Xie C, Li H. X., Liu M. G, et al. // Chinese Chem. Lett. - 2008. - Vol. 19. - P. 505-508.
