CC BY
55
УДК 615.214.31:547.856.1
АНОМАЛИЯ В РЯДУ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНА, ИМЕЮЩИХ ФРАГМЕНТЫ АЦЕТАНИЛИДА
В КАЧЕСТВЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ
И. Н. Тюренков, А. А. Озеров, Е. А. Солодунова,
Ю. В. Арчакова, Е. Г. Глухова, Е. Н. Шматова
Волгоградский государственный медицинский университет, Научно-исследовательский институт фармакологии
Алкилированием хиназолин-4(3Н)-она ариламидами а-галогенкарбоновых кислот получен ряд соединений, обладающих анксиолитическими, антидепрессантными и ноотропными свойствами in vivo. Для 3-^-(2,6-диметилфенил)-карбоксамидометил]хиназолин-4(3Н)-она обнаружена инверсия фармакологических эффектов: соединение оказывает выраженное тревожно-фобическое и продепрессивное действие.
Ключевые слова: психотропная активность, хиназолинон, ацетанилид.
ANOMALY AMONG PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF QUINAZOLIN-4(3H)-ONE DERIVATIVES WITH ACETANILIDE FRAGMENTS AS SUBSTITUENTS
I. N. Tyurenkov, A. A. Ozerov, E. A. Solodunova,
Yu. V. Archakova, E. G. Glukhova, E. N. Shmatova
New compounds with anxiolytic, antidepressant and nootropic properties in vivo have been synthesized by alkylation of quinazolin-4(3H)-one with arylamides of а-haloidcarboxylic acids. An inversion of pharmacological effects was found for 3-[N-(2,6-dimethylphenyl) carboxamidomethyl]quinazolin-4(3Н)-one: the compound demonstrates phobic-disturbing and prodepressive action.
Key words: psychotropic activity, quinazolinone, acetanilide.
Производные ароматических соединений, имеющие заместители в обоих орто-положениях по отношению к функциональной группе, часто значительно отличаются по своим физико-химическим и биологическим свойствам от структурных аналогов, имеющих иной характер ароматического замещения. Подобная специфичность орто-дизамещенных производных объясняется сильным экранированием функциональной группы, что оказывает существенное влияние на ее реакционную способность и конформационную подвижность рассматриваемого фрагмента молекулы. В фармакологическом плане орто-дизамещенные производные ароматических соединений, прежде всего фенолов (пропофол, дибунол, мексидол) и аминов (лидокаин, тримекаин, пиромекаин) значительно превосходят свои изомеры, как по выраженности, так и по длительности действия [1]. Ранее нами был осуществлен синтез разнообразных производных хиназолин-4(3Н)-она, которые имели заместители при атоме азота N3, включающие фрагменты фенолов и ароматических аминов [2, 3]. Интерес к соединениям данного типа обусловлен тем, что многие производные хиназоли-нового ряда оказывают выраженное анальгетическое, противосудорожное и противовоспалительное действие [4]. Психофармакологический скрининг полученных нами веществ выявил аномальные свойства одного из них, также относящегося к орто-димещенным производным.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Осуществить синтез новых производных хиназо-лин-4(3Н)-она с заместителями ацетанилидного типа и исследовать их психофармакологические свойства in vivo. На основании выявленных закономерностей структура —активность определить наиболее перспективные соединения для дальнейшей химической модификации с целью поиска новых потенциальных лекарственных веществ для лечения нервно-психических заболеваний.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Синтез новых соединений был осуществлен по описанной нами ранее схеме, включающей N-алкилирование хиназолин-4(3Н)-она и его 6-замещенных производных разнообразными ариламидами а-галогенкар-боновых кислот [3]. Химическое строение полученных веществ доказано методами ЯМР 1Н- и ^-спектроскопии, чистота и индивидуальность—хроматографическими методами.
Соединение VMA-10-07. Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл безводного диметилформамида перемешивают при температуре 100—105 °С в течение 30 мин, добавляют 2,7 г (13,7 ммоль) 2,6-диметилхлорацетанилида и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют. Фильтрат выдерживают при температуре 0—5 °С в течение суток. Образовавшийся осадок
66
Выпуск 2 (42). 2012
отфильтровывают, промывают холодным диметилфор мамидом, 95 % этиловым спиртом и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из 10 мл диметилформамида и получают 1,7 г соединения VMA-10-07, выход 40 %, Т пл. 289—291 °С.
Спектр ПМР, 5, м. д.: 2,13 с (6Н, СН3); 4,84 с (2Н, СН2); 7,01 с (3Н, фенил); 7,51 т (1 H, 7,5 Гц, Н6); 7, 65 д (1 H, 7,5Гц, Н8); 7,79 т (1 H, 7,5 Гц, Н5); 8,34 с (1Н, Н2); 9,69 с (1Н, NH).
Фармакологические исследования были выполнены на крысах-самцах линии Wistar, массой 200— 250 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и пище, при естественном световом режиме. Для изучения психотропной активности были использованы стандартные психофармакологические тесты: «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт», тест «условной реакции пассивного избегания», «тест экстраполяционного избавления».
Исследуемые соединения, разведенные в 2%-м крахмальном геле, вводились однократно перорально, в дозе 10 мг/кг за 60 мин до выполнения поведенческих тестов. Контрольной группе животных вводился 2%-й крахмальный гель в эквивалентном объеме.
Полученные результаты статистически обрабатывали с использованием рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса, критерия Данна для множественных сравнений, критерия %2.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате целенаправленного синтеза нами были получены новые производные ханазолин-4(3Н)-она, отвечающие общей формуле (рис. 1).
Исследование психотропной активности 15 соединений данного ряда выявило наличие у них в той или иной степени выраженных анксиолитических, антидеп-рессантных и ноотропных свойств. Исключение составило соединение с лабораторным шифром VMA-10-07 -3-р\1-(2,6-диметилфенил)карбоксамидометил]хиназолин-
4(3Н)-он (рис. 2), в спектре психофармакологических свойств которого, наоборот, преобладали тревожно-фобические и продепрессивные эффекты.
O R2
R1 = H, Br, NO2; R2 = H, CH3; R3 = H, o-CH3, n-CH3, n-OCH3, м-Br, o-NO2, n-N(CH3)2, 2,3-фенилен
Рис. 1. Общая структурная формула синтезированных соединений
Рис. 2. Структурная формула соединения VMA-10-07
В тесте «открытое поле» локомоторное и ориентировочно-исследовательское поведение животных, получавших соединение VMA-10-07, существенно не отличалось от поведения животных контрольной группы. У животных, получавших данное вещество, было незначительно меньше выходов в центральную зону, но в 2,5 раза больше актов кратковременного, так называемого «тревожного» груминга.
Животные, которым вводилось исследуемое соединение в тесте «приподнятого крестообразного лабиринта», в 2—3 раза меньше по времени находились в открытых рукавах и в центральной зоне, значительно меньше совершали переходы между рукавами, стойки в закрытых рукавах и совсем не совершали свешиваний с открытых рукавов (рис. 3). Такое поведение животных в «открытом поле» и «приподнятом крестообразном лабиринте» можно расценивать как тревожно-фобическое.
30
25
8 20
к
2
Ф
О.
Ш
15
10
5
0
Время нахождения Время нахождения в открытом рукаве в центральной зоне
□ Контроль п VMA-10-0/
s
ц
о
п
I
■ _ 1
■ ■
1 ■ ^_ ■
Закрытые Количество Количество
стойки свешиванийс переходов
открытых между
рукавов рукавами
Рис. 3. Влияние соединения VMA-10-07 на поведение животных в «приподнятом крестообразном лабиринте»
Выпуск 2 (42). 2012
67
При изучении влияния на когнитивную функцию животных в тесте «условной реакции пассивного избегания» отмечено снижение формирования и сохранения памятного следа у животных, которым вводилось соединение VMA-10-07, по сравнению с контрольной группой. Это проявлялось в меньшем латентном периоде захода в темный отсек при воспроизведении теста через 24 ч, 7 и 14 дней и большим количеством заходов в темную камеру.
Аналогичные данные получены и в «тесте экстраполяционного избавления», в котором отмечено увеличение практически в 3 раза латентного периода подны-ривания (экстраполяционного избавления от аверсивной среды) как при выработке навыка, так и при воспроизведении рефлекса активного избегания через 24 ч после обучения. В этом тесте отмечались также и проявления депрессии—увеличение времени иммобилизации как признака поведения отчаяния (рис. 4).
На основании полученных результатов: увеличения тревожного груминга, выявленного в тесте «открытое поле», уменьшения времени нахождения в центре и в открытых рукавах, количества переходов между рукавами и отсутствием свешиваний с открытых рукавов (в классической модели тревоги «приподнятого крестообразного лабиринта»), а также увеличения времени иммобилизации в «тесте экстраполяционного избавления», можно считать, что соединение VMA-10-07 оказывает тревожно-фобическое действие с депрессивными компонентами.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представляет значительный интерес изучение нейрохимического механизма психотропных эффектов соединения VMA-10-07, что, возможно, позволит использовать его для моделирования фобических и тревожно-депрессивных состояний у экспериментальных животных.
80
70
и 60 о
о 50 | 40 | 30 m 20
10
0
Латентный период подныривания
*
Обучение Воспроизведение через 24 часа
Ф
О
к
5
ф
а
со
Время иммобилизации
Обучение Воспроизведение □ Контроль □ VMA-10-07 через 24 часа
Рис. 4. Влияние соединения VMA-10-07 на поведение животных в «тесте экстраполяционного избавления»
ЛИТЕРАТУРА
1. Граник В. Г. Основы медицинской химии. — М.: Вузовская книга, 2001. — 384 с.
2. Озеров А. А., Новиков М. С., Солодунова Е. А. и др. // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. — 2009. — Вып. 2. — С. 25—27.
3. Озеров А. А., Шматова Е. Н., Арчакова Ю. В. // Современные проблемы науки и образования. — 2011. — № 6. — С. 3.
4. Alagarsamy V., Shankar D., Murugan M., et al. // Arch. Pharm. Chem. LifeSci. — 2007. — Vol. 340. — P 41—46.
Контактная информация
Озеров Александр Александрович — д. х. н.,
профессор, зав. кафедрой фармацевтической и токсикологической химии ВолгГМУ e-mail: prof_ozerov@yahoo.com
68
Выпуск 2 (42). 2012
