CC BY
53
ФАРМАКОЛОГИЯ, ТОКСИКОЛОГИЯ
Е. Г. Глухова, Т. П. Озерова, Г. Н. Солодунова, А. А. Озеров
Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии
СИНТЕЗ АЛИФИТИЧЕСКИХ И АРОМАТИЧЕСКИХ КЕТОНОВ ХИНАЗОЛИНОВОГО РЯДА
УДК 547.856.1
Алкилированием хиназолин-4(3Н)-она, 2-метил-, 6-бром- и 6-нитрохиназолин-4(3Н)-она алифатическими и ароматическими галоидметилкетонами получен ряд карбонильных производных хиназолин-4(3Н)-она - ценных полупродуктов для синтеза фармакологически активных веществ.
Ключевые слова: хиназолин, галоидметилкетон, алкилирование.
E. G. Glukhova, T. P. Ozerova, G. N. Solodunova, A. A. Ozerov
SYNTHESIS OF ALIPHATIC AND AROMATIC KETONES OF QUINAZOLINE SERIES
Alkylation of quinazolin-4(3H)-one, 2-methyl-, 6-brom- and 6-nitroquinazolin-4(3H)-one by aliphatic and aromatic haloid methyl ketones yielded a series of quinazolin-4(3H)-one carbonyl derivatives, valuable products in terms of synthesizing pharmacologically active substances.
Key words: quinazolin, haloid methyl ketone, alkylation.
Интерес к азотсодержащим гетероциклическим соединениям хиназолиновой природы определяется широким спектром биологической активности этих веществ, имеющих как природное [3], так и синтетическое [4] происхождение. В последние годы среди производных хиназо-лина были выявлены новые соединения, обладающие выраженной противосудорожной [5] и антидепрессантной [6] активностью, а также ряд веществ с иммунотропными свойствами [2]. Функциональные производные хиназолина, имеющие карбонильную группу в составе заместителя при атоме азота, открывают широкие синтетические возможности для получения новых веществ хиназолинового ряда на основе реакций нуклеофильного присоединения по двойной углерод-кислородной связи. Синтезу таких ценных промежуточных продуктов посвящена настоящая статья.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Синтез, исследование физико-химических свойств и спектральных характеристик новых
производных хиназолин-4(3Н)-она, содержащих фрагменты алифатических и ароматических метилкетонов в положении 3 гетероциклической системы.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Синтез новых и описанных нами ранее [1] кетонов хиназолинового ряда был осуществлен путем N-алкилирования хиназолин-4(3Н)-она, а также его 2-метил-, 6-бром- и 6-нитро-производных соответствующими галоидметилкетонами в среде безводного диметилформа-мида в присутствии карбоната калия в интервале температур 70-120 °С. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометре Bruker AMXIII-400 в растворе диметилсульфоксида-D^ внутренний стандарт - тетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). ТСХ выполняли на пластинах Sorbfil, элюент - изопропиловый спирт, проявление в парах иода. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах
2-метил-, 6-бром- и 6-нитропроизводных, образующихся in situ в среде диметилформамида из карбоната калия, легко реагируют с алифатическими и ароматическими хлорметил-и бромметилкетонами и приводят к целевым соединениям с выходом 51-83 % в соответствии со схемой:
на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Нами обнаружено, что алкилирование калиевых солей ханазолин-4(3Н)-она и его
где X = С1 или Вг; R1 = Н или СН3; R2 = Н, Вг или N0^ R3 = СНз, С(СНз)з, С6Н5, 1-С10Н7 или 2-СюН
Наличие дополнительного метильного заместителя в положении 2 хиназолинового ядра практически не оказывает отрицательного влияния на выход продуктов ^алкилирования
по атому азота в положении 3, однако понижает температуру плавления веществ. Выход и физико-химические свойства синтезированных соединений представлены в таблице.
Соединение R1 R2 R3 Брутто-формула Выход, % Т. пл., °С
I H Н СНз СцНЮ№02 62 166-168
II H Н С(СНз)з С14Н16^02 69 128,5-1 з0
III H Н С6Н5 С1бН12^02 8з 156-158
IV H Н 1-С10Н7 С20Н14^02 58 174-174,5
V H Н 2-С10Н7 С20Н14^02 56 199-201
VI H Br 1-С10Н7 С20Н1зВ^202 бз 217,5-220
VII H Br 2-С10Н7 С20Н1зВ^202 51 2з9-241,5
VIII H NO2 С(СНз)з C14H15NзO4 56 200-20з
IX СНз Н С(СНз)з C15H18N2O2 72 110,5-112,5
X СНз Н С6Н5 С17Н14^02 79 161,5-16з
Все синтезированные соединения представляют собой белые или светло-желтые кристаллические вещества, мало (за исключением соединения I) растворимые в воде, растворимые в 95%-м этиловом спирте и диметил-сульфоксиде. Все соединения легко образуют в спиртовой среде стабильные соли с минеральными кислотами. Предварительное исследование фармакологических свойств новых карбонильных производных хиназолин-4(3Н)-она на модели циклофосфановой иммунодепрессии выявило возможность использования этих веществ для коррекции иммунодефицитных состояний.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Осуществлен синтез ряда новых алифатических и ароматических кетонов хиназолиново-го ряда, представляющих интерес в качестве интермедиатов для дальнейшей химической
модификации с целью синтеза фармакологически активных веществ, а также обладающих самостоятельной иммунотропной активностью.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3-(2-Оксопропил)-4(3Н)-хиназолинон (I).
10,0 г (68,4 моль) хиназолин-4(3Н)-она, 12,5 г (90,4 ммоль) безводного карбоната калия и 100 мл безводного диметилформамида (Рап-геас) перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют 6,0 мл (75,3 ммоль) све-жеперегнанного хлорацетона, перемешивают сначала 15 мин без нагревания, а затем 1 ч при температуре 70-80 °С. Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток экстрагируют 100 мл кипящего изопропилового спирта, горячий экстракт фильтруют и выдерживают в течение суток при температуре 0-5 °С. Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают холодным изопропиловым спиртом, сушат
на воздухе и получают 8,65 г светло-желтого кристаллического вещества, выход 62 %, Т.пл.166-168 °С.
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 2,25 с (3Н, СНз); 4,96 с (2Н, СН2); 7,55 т (1Н, 8 Гц, Н6); 7,70 д (1Н, 8 Гц, Н8); 7,84 т (1Н, 8 Гц, Н7); 8,14 д (1Н, 8 Гц, Н5);
8.22 с (1Н, Н2).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 27,47; 55,01; 121,70; 126,36; 127,50; 127,57; 134,84; 148,31; 148,37; 160,32; 202,01.
Остальные соединения получают аналогично.
3-(2-трет.-Бутил-2-оксоэтил)-4(3Н)-хиназолинон (II).
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 1,19 с (9Н, СН3); 5,10 с (2Н, СН2); 7,52 т (1Н, 8 Гц, Н6); 7,69 д (1Н, 8 Гц, Н8); 7,81 т (1Н, 8 Гц, Н7); 8,12 д (1Н, 8 Гц, Н5);
8.23 с (1Н, Н2).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 26,09; 43,09; 50,91; 121,70; 126,27; 127,40; 127,50; 134,72; 148,33; 148,58; 160,27; 208,68.
3-(2-Фенил-2-оксоэтил)-4(3Н)-хиназолинон (III).
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 5,67 с (2Н, СН2);
7.54-7,77 м (5Н, Н6, Н8, фенил); 7,87 т (1Н, 8 Гц, Н7); 8,07-8,19 м (3Н, Н5, фенил); 8,39 с (1Н, Н2).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 52,48; 121,77; 126,40; 127,53; 127,64; 128,40; 129,34; 134,51; 134,65; 134,86; 148,43; 148,61; 160,52; 193,14.
3-[2-(1-Нафтил)-2-оксоэтил]-4(3Н)-хиназолинон (IV).
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 5,68 с (2Н, СН2);
7.56-8,63 м (11Н, Н5,Н6, Н7, Н8, нафтил); 8,48 с (1Н, Н2).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 54,56; 121,83; 125,18; 125,49; 126,44; 127,02; 127,56; 127,68; 128,56; 128,98; 129,19; 129,87; 132,60; 133,83; 133,94; 134,91; 148,49; 148,67; 160,62; 196,62.
3-[2-(2-Нафтил)-2-оксоэтил]-4(3Н)-хиназолинон (V).
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 5,81 с (2Н, СН2);
7.55-8,89 м (11Н, Н5, Н6, Н7, Н8, нафтил); 8,42 с (1Н, Н2).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 52,49; 121,80; 123,59; 126,42; 127,56; 127,66; 128,14; 129;02; 129,45; 130,02; 130,66; 131,97; 132,46; 134,89; 135,78; 148,45; 148,76; 160,56; 193,09.
3-[2-(1-Нафтил)-2-оксоэтил]-6-бром-4(3Н)-хиназолинон (VI).
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 5,65 с (2Н, СН2);
7.57-8,62 м (10Н, Н5, Н7, Н8, нафтил); 8,46 с (1Н, Н2).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 54,61; 120,01; 123,49; 125,03; 125,49; 126,92; 128,39; 128,61;
128,88; 130,02; 132,93; 133,75; 133,86; 133,95; 137,64; 147,56; 149,10; 159,57; 196,28.
3-[2-(2-Нафтил)-2-оксоэтил]-6-бром-4(3Н)-хиназолинон (VII).
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 5,76 с (2H, CH2); 7,608,81 м (10Н, Н5, Н7, Н8, нафтил); 8,39 с (1Н, Н2).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 52,48; 119,95; 123,61; 124,22; 127,42; 128,05; 128,59; 128,95; 129,26; 129,93; 130,03; 130,33; 132,60; 135,87; 137,60; 149,11; 159,49; 162,77; 192,84; 211,30.
6-Нитро-3-(2-трет.-бутил-2-оксоэтил)-4(3Н)-хиназолинон (VIII).
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 1,24 с (9Н, СН3); 5,16 c (2H, CH2); 7,86 д (1Н, 8 Гц, Н8); 8,36 с (1Н, Н2); 8,51 д (1Н, 8 Гц, Н7); 8,80 с (1Н, Н5).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 26,13; 43,15; 51,04; 121,77; 122,38; 128,53; 129,47; 145,85; 151,67; 152,42; 159,54; 207,97.
2-Метил-3-(2-трет.-бутил-2-оксоэтил)-4(3Н)-хиназолинон (IX).
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 1,25 с (9Н, СН3); 2,40 с (3Н, СН3); 5,23 c (2H, CH2); 7,47 т (1Н, 8 Гц, Н6); 7,61 д (1Н, 8 Гц, Н8); 7,79 т (1Н, 8 Гц, Н7); 8,07 д (1Н, 8 Гц, Н5).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 22,89; 26,21; 43,31; 49,33; 119,86; 126,44; 126,60; 126,92; 134,72; 147,48; 155,22; 161,19; 209,05.
2-Метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)-4(3Н)-хиназолинон (X).
Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 2,49 с (3Н, СН3); 5,76 c (2H, CH2); 7,49 т (1Н, 8 Гц, Н6); 7,58-7,76 м (5 Н, Н5, Н8, фенил); 7,82 т (1Н, 8 Гц, Н7); 8,088,15 м (2Н, фенил).
Спектр ЯМР 13С, б, м.д.: 23,16; 50,95; 119,91; 126,51; 126,72; 126,99; 128,51; 129,28; 134,53; 134,77; 134,86; 147,55; 155,40; 161,41; 193,59.
ЛИТЕРАТУРА_
1. Озерова Т. П., Гпухова Е. Г., Ситникова Е. В. и др. // Совр. пробл. науки и образов. - 2010. - № 6. -C . 3.
2. Цибизова А. А, Тюренков И. Н., Самотруе-ва М. А. и др. // Межд. журн. прикл. и фундам. исслед. -2013. - № 11. - С. 71-72.
3. Arora R., Kapoor A., Gill N.S., et al. // Int. Res. J. Pharmacy. - 2011. - Vol. 2, № 12. - P. 22-28.
4. Jatav V, Mishra P., Kashaw S., et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43. - P. 135-141.
5. Nerkar A. G, Joshi P. P., Mohite S., et al. // Int. J. P harmacy Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 5, № 1. - P. 331-335.
6. Tyurenkov I. N., Ozerov A. A., Solodunova E. A, et al. // Pharm. Chem. J. - 2013. - Vol. 47, № 5. -P. 239-242.
