CC BY
35
магния хлорида 405,1 г/л (0,426 моль), охлаждают, выделившийся осадок магния карбоната основного отфильтровывают, промывают 3 раза по 50 мл воды, сушат при температуре 110120 °С, прокаливают в муфельной печи при температуре 900-1 000 °С в течение 1 ч и получают 15,8 г магния оксида с содержанием основного вещества 98,6 %.
ЛИТЕРАТУРА_
1. Государственная фармакопея СССР. Одиннадцатое издание. Вып. 1. Общие методы анализа. -М.: Медицина, 1987. - 335 с.
2. Иежица И. Н., Кравченко М. С., Харитонова М. В. и др. // Вестник ВолГМУ. - 2007. - Т. 24, № 4. -С. 39-41.
3. Спасов А. А, Бугаева Л. И., Иежица И. Н. и др. // Микроэлементы в медицине. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 2-4.
4. Спасов А. А., Иежица И. Н., Харитонова М. В. и др. // Вестник Оренбугского гос. ун-та. - 2011. -№ 15. - С. 153-155.
5. Спасов А. А., Петров В. И, Иежица И. Н. и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. -2 010. - № 2. - С. 29-37.
6. Спасов А. А, Петров В. И, Иежица И. Н. и др. // Микроэлементы в медицине. - 2004. - Т. 5, № 4. -С. 45-47.
7. Сысуев Б. Б., Митрофанова И. Ю., Степанова Э. Ф. // Фундаментальные исследования. -2011. - № 6. - С. 218-221.
8. Agarwal R., lezhitsa I., Awaludin N. A., et al. // Experimental Eye Research. - 2013. - Vol. 110. - P. 35-43.
Е. А. Солодунова, М. С. Новиков, А. А. Озеров
Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии
ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА 6-БРОМ-2-МЕТИЛХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНА
УДК 547.856.1
Бромирование 2-метилхиназолин-4(3Н)-она, в отличие от неметилированного аналога, элементарным бромом в среде водной уксусной кислоты не затрагивает ароматическое ядро гетероциклической системы и протекает по метильной группе. 6-Бром-2-метилхиназолин-4(3Н)-он был синтезирован с выходом 55 % путем нагревания метилового эфира 2-ацетиламино-5-бромбензойной кислоты с гидроксидом аммония.
Ключевые слова: хиназолин, бромирование, N-бромсукцинимид, циклизация. E. A. Solodunova, M. S. Novikov, A. A. Ozerov
ASPECTS OF 6-BROMO-2-METHYL QUINAZOLIN-4(3tf)-ONE SYNTHESIS
Unlike the non-methylated analogue, 2-methylquinazolin-4(3H)-one, bromination with elemental bromine takes place at the methyl group and does not affect the heterocyclic aromatic nuclei. 6-bromo-2-methylquinazolin-4(3H)-one was synthesized with a yield of 55% by heating the methyl ester 2-acetylamino-5-bromobenzoic acid with ammonium hydroxide.
Key words: quinazoline, bromination, N-bromosuccinimide, cyclisation.
Замещенные производные хиназолин-4(3Н)-она демонстрируют разнообразную фармакологическую активность. В последние годы среди них были найдены соединения, обладающие выраженным ноотропным [7] и иммуно-тропным [8] действием. Введение различных заместителей в ароматическое и пиримидино-вое ядро хиназолиновой гетероциклической системы позволяет легко изменять направленность и выраженность фармакологических эффектов [5, 6]. Известно, что реакции хиназо-лин-4(3Н)-она и хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона с электрофильными агентами (бромом, азотной кислотой) достаточно легко протекают сначала в положение 6, а затем в положение 8 хиназо-линовой системы [2, 3]. Синтезу бромированных
производных хиназолин-4(3Н)-она и 2-метил-хиназолин-4(3Н)-она, которые могут быть использованы в качестве субстратов в реакции ^-алкилирования [1, 4], посвящена настоящая статья.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Синтез 6-бром- и 6,8-дибромпроизвод-ных хиназолин-4(3Н)-она и 2-метилхиназолин-4(3Н)-она - важных интермедиатов для получения фармакологически активных соединений хиназолинового ряда.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
1 13
Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц
для 1H и 100 МГц для 13С) в ДМСО-De, внутренний стандарт тетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).
6-Бромхиназолин-4(3Н)-он (II) и 6,8-ди-бромхиназолин-4(3Н)-он (III). К перемешиваемому при комнатной температуре раствору 10,0 г (68,4 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она (I) в смеси 100 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл воды добавляют в один прием 15,0 мл (292,8 ммоль) брома, в результате чего быстро образуется комплекс брома с хиназолин-4(3Н)-оном в виде обильного желто-оранжевого осадка. Температуру реакционной массы повышают в течение 30 мин до 80-85 °С, перемешивают в течение 12 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре смесью 20 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл воды, суспендируют в 10 мл воды, добавляют 2 мл концентрированного гидроксида аммония и выдерживают в течение ночи в холодильнике. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл холодной воды, сушат на воздухе и получают 2,4 г (12 %) III в виде светло-бежевого игольчатого кристаллического вещества, Т. пл. > 350 °С.
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 8,18 д (1Н, 2 Гц, Н7); 8,23 с (1Н, Н2); 8,29 д (1Н, 2 Гц, Н5); 12,36 уш. с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 119,29; 123,64; 125,49; 128,17; 139,81; 145,83; 147,22; 159,49.
К фильтрату реакционной массы осторожно при перемешивании и охлаждении добавляют 50 мл концентрированного гидроксида аммония, образовавшуюся суспензию выдерживают в течение ночи в холодильнике, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 50 мл холодной воды, сушат на воздухе, перекристаллизовывают из 50 мл диметилформамида и получают 9,9 г (64 %) II в виде светло-желтого кристаллического вещества, Т. пл. = 264-267 °С.
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 7,57 д (1Н, 9 Гц, Н8); 7,89 дд (1Н, 2 Гц, 9 Гц, Н7); 8,11 с (1Н, Н2); 8,14 д (1Н, 2 Гц, Н5); 12,36 уш. с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 119,48; 124,51; 128,24; 129,87; 137,38; 146,30; 147,99; 159,94.
Метиловый эфир 2-ацетиламино-5-бром-бензойной кислоты (V). К перемешиваемому при комнатной температуре раствору 15,0 г (77,6 ммоль) метилового эфира 2-ацетил-аминобензойной кислоты в 100 мл безводного диметилформамида добавляют порциями в течение 15 мин 14,0 г (80,4 ммоль) N-бром-сукцинимида, перемешивают 8 ч при комнатной температуре и оставляют в темном месте
на 2 суток. Реакционную массу выливают в 500 мл воды, перемешивают, выдерживают в течение ночи в холодильнике, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 100 мл холодной воды, сушат на воздухе и получают 19,9 г (94 %) белого кристаллического игольчатого вещества, Т. пл. = 132,5134 °С.
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,12 с (3Н, СНз); 3,87 с (3Н, ОСНз); 7,71 дд (1Н, 9 Гц, 2 Гц, Н3); 7,95 д (1Н, 2 Гц, Н6); 8,19 дд (1Н, 9 Гц, 2 Гц, Н4); 10,38 уш. с. (1 Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 27,86; 55,94; 117,79; 132,02; 126,53; 135,67; 139,64; 142,34; 169,58; 171,83.
2-Метил-6-бромхиназолин-4(3Н)-он (VI). Смесь 15,0 г (55,1 ммоль) метилового эфира 2-ацетиламино-5-бромбензойной кислоты (V) и 50 мл концентрированного гидроксида аммония нагревают на кипящей водяной бане в стальном герметичном сосуде в течение 8 ч при периодическом (каждые 15-20 мин) встряхивании и оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 25 мл холодной воды, сушат на воздухе и получают 7,3 г (55 %) белого кристаллического вещества, Т. пл. = 298-301 °С.
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,33 с (3Н, СН3); 7,47 д (1Н, 8 Гц, Н8); 7,84 д (1Н, 8 Гц, Н7); 8,12 с (1Н, Н5); 11,86 уш. с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 24,83; 121,41; 125,73; 131,18; 132,27; 140,26; 151,32; 158,42; 163,94.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исходный хиназолин-4(3Н)-он (I) в среде водной уксусной кислоты при температуре 80-85 °С легко и быстро бромируется с образованием 6-бромхиназолин-4(3Н)-она (II). Последующее замещение в положение 8 протекает значительно медленнее, и даже при наличии трехкратного молярного избытка брома реакция за 12 ч приводит к 6,8-дибромхиназолин-4(3Н)-ону (III) с выходом только 12 %. Однако полученные моно- и дибромпроизводные значительно отличаются друг от друга по растворимости, что облегчает их индивидуальное выделение и очистку. В отличие от хиназолин-4(3Н)-она (I), реакция 2-метилхиназолин-4(3Н)-она (IV) с элементарным бромом в тех же условиях протекает иначе: по данным спектроскопии ЯМР, бромирование не затрагивает бензольное ядро, и в ЯМР 1Н спектре основного продукта реакции
567
присутствуют все сигналы протонов Н , Н , Н и Н8 хиназолиновой системы с характерными для них мультиплетами. В то же время сильно-польный сигнал метильной группы отсутствует,
что позволяет предположить протекание реакции бромирования в положение С2-СН3 с последующим гидролизом и окислением. В связи с этим целевой 6-бром-2-метилхиназолин-4(3Н)-он (VI) был получен по альтернативной схеме, включающей высокоселективное лара-бромирование метилового эфира
Вг2
AcOH / H
О
IV V
При этом выход метилового эфира 2-ацетиламино-5-бромбензойной кислоты (V) был близок к количественному (94 %) при высокой чистоте продукта (не менее 95 %, по данным спектроскопии ЯМР), что позволило использовать его в дальнейшей циклизации без дополнительной очистки. После проведения реакции циклизации и выделения целевого 6-бром-2-метилхиназолин-4(3Н)-она (VI), из водной фазы был дополнительно получен промежуточный продукт реакции циклизации - амид 2-ацетил-амино-5-бромбензойной кислоты, Т. пл. 217,5219,5 °С (разл.) с выходом 6 %.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разработан метод синтеза 6-бром-2-метил-хиназолин-4(3Н)-она на основе реакции селективного бромирования метилового эфира 2-ацетиламинобензойной кислоты ^бром-сукцинимидом в среде безводного диметил-формамида с последующей циклизацией в водном растворе гидроксида аммония при повышенной температуре.
2-ацетиламинобензойной кислоты (IV) ^бром-сукцинимидом в среде безводного диметил-формамида, как это описано для других ароматических соединений с электронодонорными заместителями [9], с последующей циклизацией в среде водного раствора гидроксида а ммония:
NH
СН3
VI
ЛИТЕРАТУРА
1. Гпухова Е. Г., Озерова Т. П., Солодунова Г. Н. и др. // ВНМЖ. - 2014. - № 1. - С. 23-25.
2. Озеров А. А, Брель А. К., Новиков М. С. и др. // Вестник Волгогр. мед. акад. - 1997. - Т. 52, № 3. -С. 34-36.
3. Озеров А. А, Новиков М. С, Брель А. К. и др. // Вестник Волгогр. мед. акад. - 1996. - Т. 52, № 2. -С. 41-43.
4. Озеров А. А, Новиков М. С., Солодунова Е. А. и др. // Бюлл. ВНЦ РАМН. - 2009. - № 2. - С. 25-27.
5. Тюренков И. Н., Озеров А. А, Солодунова Е. А. и др. // Вестник ВолгГМУ. - 2012. - № 2. - С. 66-68.
6. Тюренков И. Н., Озеров А. А., Солодунова Е. А. и др. // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 5. -С. 7-10.
7. Тюренков И. Н., Озеров А. А., Шматова Е. Н. и др. // Хим.-фарм. журн. - 2015. - Т. 49, № 2. -С . 1 8-20.
8. Цибизова А. А., Тюренков И. Н., Самотруева М. А. и др. // Междунар. журн. прикл. и фундамент. исслед. - 2013. - № 11. - С. 71-72.
9. Mitchell R. H., Lai Y.-H., Williams R. V. N. // J. Org. Chem. - 1979. - Vol. 44, № 25. - P. 4733-4735.
NH
