Исследование реакции диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с гидразингидратом Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

А. Р. Валиева (асп.), Г. Ф. Магадеева (доц., к.фарм.н.), Ф. А. Халиуллин (зав. каф., проф., д.фарм.н.)

Исследование реакции диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с гидразингидратом

Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2712316; e-mail: [email protected]

A. R. Valiyeva, G. F. Magadeyeva, F. A. Khaliullin

Investigation of the reaction of dimethyl of 2-bromo-1-(thietanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxylаte with hydrazine hydrate

Bashkir State Medical University

3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2712316; e-mail: [email protected]

Реакцией алкилирования диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты эпи-тиохлоргидрином в водной среде в присутствии щелочи синтезирован диметиловый эфир 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Исследована реакция последнего с гидразин-гидратом. Установлено, что образуются два продукта: дигидразид 2-бром-1-(тиета-нил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазо[4,5^]-пиридазин-4,7(5Н,6Н)-дион. Подобраны оптимальные условия их получения. Изучены физико-химические свойства полученных соединений, строение подтверждено данными ИК и ЯМР 1Н спектроскопии.

Ключевые слова: гидразиды; имидазолы; карбоновые кислоты; сложные эфиры; тиетаны.

Dimethyl 2-bromo-1-(thiethanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxylate was synthesized by alkylation of dimethyl 2-bromo-1H-imidazol-4,5-dicarboxylate with 2-chloromethylthiirane in an aqueous medium in the presence of alkali. The reaction of dimethyl 2-bromo-1-(thiethanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxylate with hydrazine hydrate was investigated. Two products was obtained: dihydrazide of 2-bromo-1-(thiethanyl3)imida-zole-4,5-dicarboxylic acid and 2-bromo-1-(thie-thanyl-3)imidazo[4,5-d]pyridazine-4,7(5H,6H)-dione. Optimal conditions for receiving them was selected. The physico-chemical properties of these compounds was investigated. The structure was confirmed by IR and NMR spectroscopy.

Key words: carboxylic acids; esters; hydrazides; imidazoles; thietanes.

В медицинской практике широко применяются производные имидазола, проявляющие противоязвенную, антибактериальную, анти-протозойную, антигипертензивную и другие виды фармакологической активности 1. Известно, что ряд производных имидазол-4,5-дикар-боновой кислоты проявляют свойства частичных агонистов рецепторов Ы-метил-В-аспара-2

гиновой кислоты 2.

Нами начаты систематические исследования методов синтеза, физико-химических свойств и биологической активности производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащих тиетановый цикл.

HOOC

HOOC

□І----N

NH CH3OH H3COOC

h2so7 H3COOC'

Br2

H3COOC

H3COOC

^Лв:

2

H3COOC—л-N—^ > X7 CH2 CI

H3COOC

та:

S

N KOH

Дата поступления 13.08.11 4

В качестве исходного соединения использовали имидазол-4,5-дикарбоновую кислоту (1). Диметиловый эфир имидазол-4,5-дикарбо-новой кислоты (2) получают этерификацией соединения 1 метанолом в присутствии серной кислоты 3. В результате бромирования соединения 2 образуется диметиловый эфир 2-бро-мимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (3) 4.

Введение тиетанового цикла осуществляли алкилированием диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (3) эпитиохлоргидрином с образованием диме-тилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имида-зол-4,5-дикарбоной кислоты (4).

Индивидуальность и чистота соединения 4 доказаны методом тонкослойной хроматографии, а структура подтверждена данными элементного анализа, ИК и ЯМР 1Н спектроскопии.

ИК спектр соединения 4 содержит валентные колебания С=Ы связи при 1560.3 см-1 и валентные колебания С=0 связей при 1713.4 и 1729 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения 4, снятого в дейтерированном хлороформе, наблюдаются характерные сигналы протонов тиетанового цикла 5 в виде мультиплетов в интервалах 3.31-3.40 м.д., 4.12-4.21 м.д. и 5.88-6.02 м.д., соответствующие двум Б(СН)2- и ЫСН-группам. Сигналы протонов двух ОСН3-групп наблюдаются в виде синглетов при 3.86 м.д. и 3.99 м.д.

С целью синтеза новых биологически активных веществ нами исследована реакция соединения 4 с раствором гидразингидрата. Установлено, что при кипячении диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-ди-карбоновой кислоты с избытком гидразингид-рата в среде этанола образуются дигидразид 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоно-вой кислоты (5) и 2-бром-1-(тиетанил-3)ими-дазо[4,5^]пиридазин-4,7(5Н,6Н)-дион (6) с выходами 40% и 34% соответственно. Увеличение продолжительности реакции и изменение мольного соотношения реагентов не влияют на соотношение продуктов реакции. Установлено, что замещение атома брома во 2-м положении имидазольного кольца не происходит. Разделение смеси продуктов осуществляется за счет различной растворимости соединений в этаноле: соединение 5 растворимо в кипящем этаноле, соединение 6 не растворимо.

Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена методом тонкослойной хроматографии, строение доказано данными элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектро-скопии.

Н3СООС-

Н3СООС-

т^^Бг

ЫН2ЫН2

N 4

ндашс

ндашс-

О

+

N

5

Бг

В ИК спектре соединения 5 наблюдаются полосы поглощения амидной связи при 1659.3 и 1575.3 см-1, полоса поглощения азометино-вой связи находится при 1553.9 см-1. Полоса поглощения связи Ы—И присутствует при 3316.7 см-1.

ИК спектр соединения 6 содержит валентные колебания С=Ы связи при 1562 см-1 и валентные колебания С=0 связей при 1659.2 см-1. Широкая полоса поглощения связи Ы—Н регистрируется в интервале 3216.1—2477.1 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения 5, снятый в дейтерированном диметилсульфоксиде, содержит сигналы протонов в виде мультиплетов в интервалах 3.21—3.42 м.д., 4.19—4.25 м.д. и 6.23-6.38 м.д., соответствующие двум Б(СН)2-и ЫСН-группам тиетанового цикла. В спектре присутствует уширенный синглет при 4.66 м.д., принадлежащий протонам двух ЫН2-групп, при 9.75 м.д. и 11.10 м.д. наблюдаются уширенные синглеты, принадлежащие протонам двух ЫН-групп дигидразида.

Спектр ЯМР 1Н соединения 6, снятый в дейтерированном диметилсульфоксиде, содержит характерные сигналы протонов тиетаново-го цикла в виде двух мультиплетов в интервалах 3.27—3.43 м.д. и 4.27—4.42 м.д., соответствующих двум Б(СН)2-группам. Мультиплет в интервале 6.02—6.18 м.д. соответствует сигналу протона ЫСН-группы тиетанового цикла. Также наблюдается широкий сигнал, принадлежащий протонам двух ЫН-групп.

6

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР *Н сняты на приборе «Бгикег АМ-300» с рабочей частотой по протонам 300 МГц. В качестве растворителей были использованы дейтерированные хлороформ, диметилсульфоксид. Эталоном для отсчета химических сдвигов служили сигналы растворителей. ИК спектры сняты на приборе «Инфра-люм ФТ-02» в таблетках с калия бромидом. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям.

Диметиловый эфир 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (4).

К раствору 0.44 г (7.8 ммоль) калия гидроксида, 1.7 г (6.5 ммоль) диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты в 30 мл воды добавляют 0.85 г (7.8 ммоль) эпи-тиохлоргидрина и перемешивают при 55 оС в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1% раствором калия гидроксида, водой, сушат. Получают 0.36 г (16%) соединения 4. Тпл = 156—158 оС (этанол). С8И11Бг1М20481. ИК спектр утах см-1: 1729, 1713.4 (С=О), 1560.3 (С=Ю. Спектр ЯМР *Н СТС13), 5, м.д.: 3.31-3.40 (2Н, м, Б(СИ)2), 4.12-4.21 (2Н, м, Б(СИ)2), 5.88-6.02 (1Н, м, Меи), 3.86 (3Н, с, ОСН3) и 3.99 (3Н, с, ОСН3).

Дигидразид 2-бром-1-(тиетанил-3)имида-зол-4,5-дикарбоновой кислоты (5) и 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазо[4,5-й]пиридазин-4,7(5Н,6Н)-дион (6).

К раствору 1.0 г (3 ммоль) диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-ди-карбоновой кислоты в 50 мл этанола добавляют 1.75 г (30 ммоль) 55.0% раствора гидразин-

гидрата и кипятят 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. К полученному осадку добавляют 30 мл этанола, кипятят, нерастворимый осадок соединения 6 отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 0.31 г (34%) соединения 6. Фильтрат охлаждают, выпавший осадок соединения 5 отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 0.39 г (40%) соединения 5. Соединение 5: Тпл = 190 оС разл. (этанол). C8H11Br1N6O2S1. ИК спектр vmax, см-1: 3316.7 (NH2), 1659.3, 1575.3, 1553.9 (С=О, C=N). Спектр ЯМР !Н (ДМСО), 5, м.д.: 3.21-3.42 (2Н, м, S(CH)2), 4.19-4.25 (2Н, м, S(CH)2), 6.23-6.38 (1Н, м, NCH), 4.66 (4Н, с, NH2) 9.75 (1Н, с, NH) и 11.10 (1Н, с, NH). Соединение 6: Тпл = 247 0С разл.

C8H7BrtN4O2Si. ИК спектр vmax, см-1: 3216.12477.1 (NH), 1659.2 (C=O), 1562 (C=N). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 3.27-3.43 (2Н, м, S(CH)2), 4.27-4.42 (2Н, м, S(CH)2), 6.02-6.18 (1Н, м, NCH).

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: «Издательство Новая волна», 2008.- 1152 с.

2. Ефремов О. М., Александрова И. Я., Куликов С. В. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2005.- №1.- С. 7.

3. Виноградова Н.Б. Хромов-Борисов Н.В. // Методы получения химических реактивов и препаратов.- 1966.- Вып. 14.- С. 41.

4. Pat. US 20050261352 A1 USA. Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides/ Matthias Eckhardt (Biberach, DE). Appl. 09.05.2005; Priority 10.05.2004.

5. Клен Е. Э., Халиуллин Ф. А., Исхакова Г. Ф. / / ЖОрХ.- 2005.- Т. 41, № 12.- С. 1881.