CC BY
29
удк 547.781.1
Ф. А. Халиуллин (зав. каф., проф., д.фарм.н.) А. Р. Валиева (асп.), Г. Ф. Магадеева (доц., к.фарм.н.)
Синтез и строение диилиденгидразидов 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2712316; e-mail: [email protected]
F. A. Khaliullin, A. R. Valiyeva, G. F. Magadeyeva
Synthesis and structure of diylidenhydrazidеs of 2-bromo-1-(thietanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxylic acid
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2712316;e-mail: [email protected]
Изучены реакции конденсации дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с ароматическими альдегидами и кето-нами. Реакции проводили в среде этанола в присутствии разбавленной хлористоводородной кислоты. Синтезирован ряд диилиденгидрази-дов 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикар-боновой кислоты. Подобраны оптимальные условия их получения. Определены физико-химические характеристики синтезированных соединений, индивидуальность подтверждена методом ТСХ, а структура доказана данными ЯМР-и ИК-спектроскопии.
Ключевые слова: гидразиды; илидендигидра-зиды; имидазолы; карбонильные соединения; тиетаны.
Производные имидазола являются биологически активными веществами с широким спектром действия. Среди них обнаружены соединения, проявляющие антимикробную, противовирусную и другие виды активности 1,2.
Ранее нами исследована реакция димети-лового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с гидразингидратом 3, приводящая к образованию дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбо-
The reaction of condensation dihydrazide of 2-bromo-1-(thietanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxylic acid with aliphatic and aromatic aldehydes and ketones was studied. The reactions were carried out in ethanol in the presence of dilute hydrochloric acid. The 4,5-diylidenhydrazides of 2-bromo-1-(thietanyl-3)imidazole-4,5-dicarboxy-lic acid was synthesized. Optimal conditions for receiving them was selected. The physico-chemical properties of these compounds was investigated and identity confirmed by TLC. The structure was confirmed by IR and NMR spectroscopy.
Key words: carbonyl compounds; hydrazides; imidazoles; thietanes; ylidendihydrazides.
новой кислоты (1). Для подтверждения строения синтезированного дигидразида 1 и с целью поиска биологически активных соединений нами изучены реакции соединения 1 с ароматическими альдегидами и кетонами. Реакции проводили в среде этанола в присутствии разбавленного раствора хлористоводородной кислоты. В результате получен ряд диилиденгидразидов 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикар-боновой кислоты (2а-е) с выходами 49—93 %.
H2NHNOC-
h2nhnoc-
-N
4N'
Ri—C=O
Br
+ R4
R3
1
R1 = H (2а, 2б), CH3 (2в-е); R2 = H (2в-е), OH (2а, 2б); R3 = H (2а, 2б), Br (2в), CI (2г), OH (2d), NO2 (2е); R4 = H (2а, 2в-е), Br (2б)
Дата поступления 11.12.11.
Индивидуальность синтезированных соединений 2а-е подтверждена данными ТСХ, а структура доказана ЯМР и ИК спектрами.
В ИК спектрах соединений 2а-е наблюдаются полосы поглощения С=0 и С=Ы связей в интервале 1538—1690 см-1. Широкая полоса поглощения связи ОН (для соединений 2а, 2б, 2д) присутствует в интервале 2750—3300 см-1. Полосы поглощения симметричных и асимметричных колебаний связей Ы02 (для соединения 2е) наблюдаются при 1339.8 и 1513.6 см-1 соответственно.
Для синтезированных диилиденгидрази-дов характерна поворотная изомерия вокруг связи С-Ы гидразидной группы 4. В спектрах ЯМР 1Н соединений 2а, 2б, 2д, 2е наблюдаются только два стереоизомера, где четко прослеживается удвоение почти всех сигналов. Например, спектр ЯМР 1Н соединения 2а, снятый в дейтерированном диметилсульфоксиде, содержит синглеты при 12.29 и 12.67 м.д., принадлежащие протонам двух ЫН-групп Z-изомера, синглеты при 12.14 и 12.44 м.д., соответствующие протонам двух ЫН-групп Е-изомера. В спектре наблюдаются синглеты Z-изомера при 10.93 и 11.28 м.д. и синглет Е-изомера при 9.99 м.д., соответствующие ОН-группам двух остатков салицилового альдегида. Присутствуют два синглета при 8.55 и 8.79 м.д. двух =СН-групп, относящиеся к Z-изомеру, наблюдаются также два синглета при 8.37 и 8.68 м.д., принадлежащие двум =СН-группам Е-изомера. Сигналы протонов ароматического цикла также удвоены и регистрируются при 6.89-6.98 Ш м.д., 7.24-7.34 Ш м.д. и при 6.69-6.78 (Е) м.д., 7.12-7.20 (Е) м.д. в виде мультиплетов. При сравнении интегральных интенсивностей сигналов протонов установлено, что преобладающим является Z-изомер, и мольное соотношение приблизительно составляет 1:3. Данные ЯМР спектров соединений 2в и 2г, снятых в дейтерированном хлороформе, показывают наличие только двух наборов сигналов остатка п-бромацетофенона, п-хлорацетофенона и нерасщепленность синг-летов ЫН-групп, что свидетельствует о присутствии только одного более устойчивого Z-изо-мера. Спектры ЯМР соединений 2а-е содержат также сигналы протонов тиетанового цикла в характерных областях 5.
Для синтезированных диилиденгидрази-дов возможна также геометрическая изомерия относительно С=Ы связи 6. Однако данные спектров свидетельствуют, что образуется только один стерически более устойчивый Е-изомер.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой по протонам 300 МГц. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ и диметилсульфоксид. Эталоном для отсчета химических сдвигов служили сигналы растворителей. ИК спектры сняты на приборе «Инфра-люм ФТ-02» в таблетках с калия бромидом. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определялась методом ТСХ на пластинках «БогЬШ», элюент - 1,4-диоксан. Пятна проявлялись парами иода во влажной камере.
2-Бром-4,5-ди-[(2-гидроксифенил)мети-лиденгидразидо]-1-(тиетанил-3)имидазол (2а). К раствору 0.34 г (1 ммоль) дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбо-новой кислоты (1) в 15 мл этанола и 2 мл разбавленной хлористоводородной кислоты добавляют 0.37 г (3 ммоль) салицилового альдегида. Реакционную смесь перемешивают 15 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 0.74 г (93%) соединения 2а. Т.пл.=244-245 оС разл. (1,4-диоксан). С^Н^В^^О^. ИК спектр утах см-1: 2750-3200 (ОН), 1621.5, 1572 (С=О, С=Ы). Спектр ЯМР фМ80-а6), 8, м.д.: 3.34-3.51 (2Н, м, Б(СН)2), 4.10-4.24 (2Н, м, Б(СН)2), 5.98-6.04 (1Н, м, Z-NCH), 5.725.80 (1Н, м, Е-ЫСН), 6.89-6.98 (4Н, м, Z-СН ар.), 6.69-6.78 (4Н, м, Е-СН ар.), 7.24-7.34 (4Н, м, Z-СН ар.), 7.12-7.20 (4Н, м, Е-СН ар.), 8.55 (1Н, с, Z-=СН), 8.37 (1Н, с, Е-= СН), 8.79 (1Н, с, Z-=СН), 8.68 (1Н, с, Е-= СН), 10.93 (1Н, с, Z-ОН), 9.99 (1Н, с, Е-ОН), 11.28 (1Н, с, Z-ОН), 12.29 (1Н, с, Z-NН), 12.14 (1Н, с, Е-ЫН), 12.67 (1Н, с, Z-NН), 12.44 (1Н, с, Е-ЫН).
2-Бром-4,5-ди-[(5-бром-2-гидроксифе-нил)-метилиденгидразидо]-1-(тиетанил-3)имидазол (2б). Получают аналогично соединению 2а. Выход 83%. Т.пл.=240-242 0С разл. (1,4-диоксан). С22Н17Вг3Ы60481. ИК спектр утах см-1: 2800-3300 (ОН), 1686.4, 1616.9, 1539.5 (С=О, С=Ы). Спектр ЯМР фМБО-а6), 8, м.д.: 3.34-3.49 (2Н, м, Б(СН)2), 4.154.25 (2Н, м, Б(СН)2), 5.92-6.08 (1Н, м, Z-ЫСН), 5.71-5.82 (1Н, м, Е-ЫСН), 6.85-6.97 (2Н, м, Z-СН ар.), 6.74-6.84 (2Н, м, Е-СН ар.), 7.38-7.49 (2Н, м, Z-СН ар.), 7.25-7.35 (2Н, м, Е-СН ар.), 7.71, 7.72 (1Н, д, ] 1.69 Гц, Z-СН ар.), 7.62, 7.63 (1Н, д, ] 1.68 Гц, Е-СН ар.), 7.87, 7.88 (1Н, д, ] 1.7 Гц, СН ар.), 8.50
(1Н, с, г-=СН), 8.30 (1Н, с, Е-=СН), 8.76 (1Н, с, г-=СН), 8.69 (1Н, с, Е-=СН), 11.01 (1Н, с, г-ОН), 10.32 (1Н, с, Е-ОН), 11.22 (1Н, с, ОН), 12.35 (1Н, с, г-ЫН), 12.27 (1Н, с, Е-ЫН), 12.70 (1Н, с, г-ЫН), 12.46 (1Н, с, Е-ЫН).
2-Бром-4,5-ди-[1-(4-бромфенил)этили-денгидразидо]-1-(тиетанил-3)имидазол (2в).
К раствору 0.34 г (1 ммоль) дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоно-вой кислоты (1) в 15 мл этанола и 2 мл разбавленной хлористоводородной кислоты добавляют 0.45 г (2.7 ммоль) п-бромацетофенона. Реакционную смесь перемешивают 10 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 0.58 г (77%) соединения 2в. Т.пл. = 165—167 оС (этанол). С24Н21Бг3М6О281. ИК спектр утах см-1: 1665.2, 1555.2 1538.6 (С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (СОС13), 8, м.д.: 2.41 (3Н, с, ССН3), 2.52 (3Н, с, ССН3), 3.38-3.52 (2Н, м, Б(СН)2), 4.394.54 (2Н, м, Б(СН)2), 7.06-7.19 (1Н, м, ЫСН), 7.50-7.56 (4Н, м, СН ар.), 7.73-7.84 (4Н, м, СН ар.), 10.44 (1Н, с, ЫН), 13.60 (1Н, с, ЫН).
2-Бром-4,5-ди-[1-(4-хлорфенил)этили-денгидразидо]-1-(тиетанил-3)имидазол (2г).
Получают аналогично соединению 2в. Выход 49%. Т.пл. = 175-177 оС (1,4-диоксан). С24Н21Бг1СЬМ6О281. ИК спектр утаХ см-1: 1666.5 1552.2, 1540.4 (С=О, С=Ы). Спектр ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м.д.: 2.41 (3Н, с, ССН3), 2.53 (3Н, с, ССН3), 3.41-3.47 (2Н, м, Б(СН)2), 4.42-4.49 (2Н, м, Б(СН)2), 7.07-7.19 (1Н, м, ЫСН), 7.28-7.41 (4Н, м, СН ар.), 7.80-7.88 (4Н, м, СН ар.), 10.43 (1Н, с, ЫН), 13.60 (1Н, с, ЫН).
2-Бром-4,5-ди-[1-(4-гидроксифенил)эти-лиденгидразидо]-1-(тиета-нил-3)имидазол
(2д). Получают аналогично соединению 2в. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, сушат. Получают 0.38 г (67%) соединения 2д. Т.пл.=235-236 оС разл. (н-бутанол). С24Н23Бг!М6О481. ИК спектр утах см-1: 2800-3300 (ОН), 1638.1, 1608.2, 1545.5 (С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (ЭМ8О-а6), 8, м.д.: 2.30 (3Н, с, ССН3), 2.34 (3Н, с, ССН3), 3.39-3.49 (2Н, м, Б(СН)2), 4.25-4.37 (2Н, м,
S(CH)2), 6.30-6.45 (1Н, м, Z-NCH), 5.635.78 (1Н, м, E-NCH), 6.75-6.89 (4Н, м, Z-СН ар.), 6.61-6.69 (4Н, м, E-СН ар.), 7.66-7.79 (4Н, м, Z-СН ар.), 7.27-7.36 (4Н, м, E-СН ар.), 9.85 (1Н, с, Z-ОН), 9.71 (1Н, с, E-ОН), 9.88 (1Н, с, Z-ОН), 9.78 (1Н, с, E-ОН), 10.66 (1Н, с, Z-NН), 10.19 (1Н, с, E-NН), 12.52 (1Н, с, Z-NН), 11.51 (1Н, с, E-NН).
2-Бром-4,5-ди-[1-(4-нитрофенил)этили-денгидразидо]-1-(тиетанил-3)имидазол (2е). К раствору 0.3 г (0,9 ммоль) дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоно-вой кислоты (1) в 25 мл этанола и 2 мл разбавленной хлористоводородной кислоты добавляют 0.45 г (2.7 ммоль) п-нитроацетофенона. Реакционную смесь перемешивают 15 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, сушат. Получают 0.6 г (82%) соединения 2e. Т.пл.=235-236 0С разл. (н-бутанол). С24Н21Вг^80^1. ИК спектр vmax см-1: 1664, 1576.1, 1539.9 (С=О, C=N), 1513.6, 1339.8 (N02). Спектр ЯМР (DMS0-d6), 8, м.д.: 2.44 (3Н, с, ССН3), 2.46 (3Н, с, ССН3), 3.36-3.45 (2H, м, S(CH)2), 4.21-4.35 (2Н, м, Z-S(CT)2), 4.06-4.19 (2Н, м, E-S(СН)2), 6.20-6.35 (1Н, м, Z-NCH), 5.70-5.89 (1Н, м, E-NCH), 8.00-8.16 (4Н, м, Z-СН ар.), 7.677.77 (4Н, м, E-СН ар.), 8.21-8.36 (4Н, м, Z-СН ар.), 7.90-8.01 (4Н, м, E-СН ар.), 10.88 (1Н, с, Z-NН), 10.59 (1Н, с, E-NН), 12.53 (1Н, с, Z-NН), 11.90 (1Н, с, E-NН).
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: «Издательство Новая волна», 2008.- 1152 с.
2. Chen H.-M., Hosmane R.S. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acid.- 2001.- Vol. 20, №8.- P. 1599.
3. Валиева А. Р., Магадеева Г.Ф., Халиуллин Ф.А. // Баш. хим. ж.- 2012.- Т. 19, №1.-С. 219.
4. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии.- Л.: Химия, 1983.- 272 с.
5. Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Исхакова Г.Ф. // ЖОрХ.- 2005.- Т. 41, №12.- С. 1881.
6. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны.- М.: Наука, 1974.- 416 с.
