CC BY
32
УДК 547.781.1
Ф.А. Халиуллин, А.Р. Валиева, Г.Ф. Магадеева
Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, Россия
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ДИГИДРАЗИДА 2-БРОМ-1-(ТИЕТАНИЛ-3)-ИМИДАЗОЛ-4,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Синтезирован дигидразид 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты реакцией диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с гидразин-гидратом. Подобраны оптимальные условия их получения. Изучены физико-химические свойства полученных соединений, строение доказано ЯМР :Н спектроскопией.
Synthesized dihydrazide 2-bromo-1-(thiethanyl-3)-imidazole-4,5-dicarboxylic acid the reaction of dimethyl 2-bromo-1-(thiethanyl-3)-imidazole-4,5-dicarboxylic acid with hydrazine hydrate. Optimal conditions for receiving them. Investigated рhysico-chemical properties of these compounds and the structure proved NMR spectroscopy.
Наличие обширного материала по химии и биологическому действию производных имидазола позволяет рассматривать их как один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений с широким спектром действия. Производные имидазола широко применяются как в медицинской практике, так и в качестве высокоактивных гербицидов и фунгицидов [1]. Известно, что производные имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты проявляют высокую фармакологическую активность [2]. Поэтому нами начаты систематические исследования методов синтеза, физико-химических свойств и биологической активности производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащих тиетановый цикл.
Диметиловый эфир 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты был получен в несколько стадий (рис. 1) по известным методикам [3-5]. Диметиловый эфир имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2) получают этерификацией имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (1) метанолом в присутствии серной кислоты с выходом 40 %.
Рис. 1. Схема синтеза диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-
дикарбоновой кислоты.
Реакцией бромирования диметилового эфира имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (2) в среде ацетонитрила образуется диметиловый эфир 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (3) с выходом 70 %. Реакцию алкилирования соединения 3 эпитиохлоргидрином проводили в среде
протонных растворителей, варьируя мольными соотношениями реагентов и временем протекания реакции щелочи. Установлено, что оптимальными условиями алкилирования диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты является проведение реакции в водной среде с экви-молярным количеством эпитиохлоргидрина в присутствии гидроксида калия. В результате реакции происходит тииран-тиетановая перегруппировка и образуется диметиловый эфир 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (4) с выходом 20 %.
Индивидуальность и чистота синтезированных соединений доказана методом ТСХ, а структура подтверждена методом ЯМР 1Н спектроскопии.
В спектре ЯМР 1Н соединения 4, снятого в дейтерированном хлороформе, наблюдаются мультиплеты в интервалах 3.31-3.40 м.д. и 4.12-4.21 м.д., соответствующие сигналам протонов двух 8(СН)2-групп тиетанового
цикла с интенсивностями в 2Н каждый. Мультиплет в интервале 5.88-6.02 м.д., с интенсивностью в 1 Н, соответствует сигналу протона КСН-группы тиетанового цикла. Сигналы протонов двух ОСН3-групп наблюдаются в виде синглетов при 3.86 м.д. и 3.99 м.д.
С целью синтеза новых биологически активных веществ нами исследована реакция диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащей тиетановый цикл с раствором гидразин-гидрата [5]. Установлено, что при кипячении диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с избытком гидразин-гидрата в среде этанола (рис. 2) образуются дигидразид 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (5). Увеличение продолжительности реакции и изменение мольного соотношения реагентов не приводит к значительному повышению выхода и не влияет на состав продуктов реакции. Установлено, что замещение атома брома во 2-м положении имидазольного кольца не происходит, что подтверждается данными ЯМР 1Н спектроскопии.
4 5
Рис. 2. Схема синтеза дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты
Спектр ЯМР 1Н соединения 5, снятый в дейтерированном диметил-сульфоксиде, содержит сигналы протонов в виде мультиплетов в интервалах 3,21-3,42 м.д., 4,19-4,25 м.д. и 6,23-6,38 м.д., соответствующие двум Б(СН)2-и КСН-группам тиетанового цикла. В спектре наблюдается уширенный синглет при 4,66 м.д. с интенсивностью в 4Н, принадлежащий протонам двух КН2-групп, при 9,75 м.д. и 11,10 м.д. наблюдаются уширенные сингле-ты, принадлежащие протонам двух КН-групп остатка дигидразида.
Экспериментальная химическая часть Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе "Вгакег АМ-300" с рабочей частотой по протонам 300 МГц. В качестве растворителей были использованы дейтерированные хлороформ, диметилсульфоксид. Эталоном для отсчета
химических сдвигов служили сигналы растворителей. Индивидуальность синтезированных соединений определялась методом ТСХ на пластинках «Sorbfil», элюент - 1,4-диоксан. Пятна проявлялись парами йода во влажной камере.
Диметиловый эфир 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (4).
К водному раствору 0,44г (7,8 ммоль) калия гидроксида добавляют
I,7г (6,5 ммоль) диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, 0,85г (7,8 ммоль) эпитиохлоргидрина, нагревают и перемешивают в течение 30 минут. Полученный осадок отфильтровывают, сушат. Тпл = 156158 °С (этанол), Rf = 0,6. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 5,м.д.: 3.31 -3.40 (2Н, м, S(CH)2), 4.12-4.21 (2Н, м, S(CH)2), 5.88-6.02 (1Н, м, NCH), 3.86 (3Н, с, ОСНз) и 3.99 (3Н, с, ОСНз).
Дигидразид 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (5).
К 1,0 г (3 ммоль) диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)-имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты в этаноле добавляют 1,75 г (30 ммоль) 55,0% раствора гидразингидрата, кипятят, осадок отфильтровывают, сушат. Rf = 0,4. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 3.21 -3.42 (2Н, м, S(CH)2), 4.19-4.25 (2Н, м, S(CH)2), 6.23-6.38 (1Н, м, NCH), 4.66 (4Н, с, №) 9.75 (1Н, с, Nff) и
II.10 (1Н, с, МН).
Библиографические ссылки
1. Negwer M. Organic-Œemical Drugs and Their Synonyms Exstensively Enlarged 9th ed. / - Berlin: Wiley-VCH Verlag GmbH and Co, 2007.- V.1-7.-5656p.
2. Влияние ряда производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты на активность рецепторов №метил^-аспарагиновой кислоты (NMDA) / О. М. Ефремов, И. Я. Александрова, С. В. Куликов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005.- №1. - С.7-9.
3. Pat. US 20050261352 A1 USA. Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides/ Matthias Eckhardt (Biberach, DE).
4. Виноградова Н.Б. Диметиловый эфир имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты / Н.Б. Виноградова, Н.В. Хромов-Борисов // Методы получения химических реактивов и препаратов.- 1966.- Вып. 14.- С. 41.
5. Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Исхакова Г.Ф. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном // Журн. орган. химии.- 2005.- Т. 41, № 12.- С. 1881-1882.
