CC BY
53
УДК 547.781.1
Г. Ф. Магадеева (доц., к.фарм.н.), А. Г. Пестрикова (асс.), И. М. Шарипов (асс.), Ф. А. Халиуллин (зав.каф., проф., д.фарм.н.)
Изучение реакции гидразида 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-имидазолил-2-тио]уксусной кислоты с карбонильными
соединениями
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел (347)2712316, e-mail: [email protected]
G. F. Magadeyeva, A. G. Pestrikova, I. M. Sharipov, F. A. Khaliullin
The study of the reaction of hydrazide 2-[4,5-dibromo-1-(tietanyl-3)imidazolyl-2-thio]acetic acid with carbonyl compounds
Bashkir State Medical University, 3, Lenina Str, 450000,Ufa, Russia; ph. (347) 2712316, e-mail: [email protected]
Реакцией этерификации 2-[4,5-дибром-1-(тиета-нил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты синтезирован метиловый эфир соответствующей кислоты, при взаимодействием которого с гид-разингидратом получен гидразид 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты. Изучена реакция конденсации данного гидразида с карбонильными соединениями. Синтезированы илиденгидразиды 2-[4,5-диб-ром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты с выходом 50—88 %. Строение синтезированных соединений установлено с помощью ИК, ?Н ЯМР спектров.
Ключевые слова: гидразиды; илиденгидразиды; имидазолы; сложный эфир; тиетаны; тиог-ликолевая кислота.
Производные имидазола обладают широким спектром действия и проявляют различные виды активности 1. Производные (гете-рилтио)уксусных кислот также представляют интерес как потенциальные биологически активные вещества. На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета установлено, что производные тиетансодержащих (бензимида-золилтио)- и (ксантинилтио)уксусных кислот обладают различной фармакологической активностью при низкой токсичности, тиетансо-держащие производные 2-(1,2,4-триазолил-5-
тио)уксусной кислоты проявляют антидепрес-
2 3
сивную и антиагрегационную активности 2' 3. Нами синтезирован оригинальный ряд произ-
Дата поступления 13.08.11
The reaction of esterification of 2-[4,5-dibromo-1-(tietanyl-3)imidazolyl-2-thio]acetic acid were synthesized methyl ester by of corresponding acid, which interaction with hydrazinehydrate was obtained hydrazide 2-[4,5-dibromo-1-(tietanyl-3)imidazolyl-2-thio]acetic acid. The reaction of condensation of this hydrazide with carbonyl compounds were studied. The ylidenhydrazides of 2-[4,5-dibromo-1-(tietanyl-3)imidazolyl-2-thio]acetic acid were synthesized with 50—88 % yield. The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR, NMR spectroscopy data.
Key words: esters; hydrazides; imidazoles; tietananes; thioglycolic acid; ylidenhydrazides.
водных 2-(имидазолил-2-тио)уксусной кислоты, содержащих тиетановый цикл.
В качестве исходного соединения была использована 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-имидазолил-2-тио]уксусная кислота (1), синтезированная по известной методике 4. При кипячении соединения 1 в среде метанола в присутствии концентрированной серной кислоты образуется метиловый эфир 2-[4,5-диб-ром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (2) с выходом 88 % (схема 1), нагревание которого с 3-кратным мольным избытком гидразингидрата приводит к образованию гидразида 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имида-золил-2-тио]уксусной кислоты (3) с выходом 81% (схема 1). Изучена реакция гидразида 3 с различными альдегидами и кетонами (схема 1).
3
4 a-г
R = H (4в, 4г), CH3 (4a, 4б)
!3(4a); C2H5 1
R1 = CH3(4a); C2H5 (46), QH4-2-OH (4в), СбН3-2-ОН, 5-Br (4г)
Схема 1
Установлено, что оптимальными условиями для протекания данной реакции являются кипячение в среде низших спиртов при соотношении реагентов 1:1.5 в течение 1.5—2 ч. Реакцию соединения 3 с ацетоном и метилэтилкето-ном проводили в среде самого растворителя. Илиденгидразиды 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (4 а-г) образуются с выходом 50—88 % (схема 1).
Образование метилового эфира подтверждается ЯМР спектром соединения 2, в котором кроме характерных сигналов протонов тиетанового цикла, БСИ2 группы остатка тиогликолевой кислоты наблюдаются синглет протонов ОСН3 группы остатка метанола при 3.92 м.д. В спектре гидразида 3 наблюдаются сигналы протонов СОЫИ и ЫН2 групп остатка гидразида. Спектр также содержит характерные сигналы протонов тиетанового цикла и остатка тиогликолевой кислоты.
Синтезированные илиденгидразиды могут существовать в виде четырех стереоизомеров из-за поворотной изомерии (Е, 2) вокруг гид-разидной С—Ы связи и геометрической изомерии (Е', 2') относительно С=Ы связи. Наличие изомеров синтезированных соединений подтверждается данными ЯМР-спектроско-пии. Так, в спектре ЯМР соединения 4а, сигналы протонов БСИ2 группы остатка тиог-ликолевой кислоты регистрируются в виде двух синглетов с разной интенсивностью: более интенсивный сигнал находится при 3.83 м.д., менее интенсивный сигнал смещен в сто-
рону слабых полей и находится при 4.23 м.д.. Сигнал гидразидного NH протона также наблюдается в виде двух синглетов. Соотношение интенсивностей сигналов примерно 1:6. Интенсивные сигналы соответствуют стеричес-ки более устойчивому Z-изомеру. Спектр ЯМР 1Н соединения 4в также содержит характерные сигналы протонов тиетанового цикла, остатка тиогликолевой кислоты и остатка 5-бромсалицилового альдегида. В спектре наблюдается незначительное количество другого стереоизомера. В спектре ЯМР 1Н соединения 4г, кроме характерных сигналов протонов, наблюдается сигналы протонов второго стерео-изомера. Соответствие интенсивностей сигналов примерно 1:1. ИК спектрах соединений (4a-z) присутствуют полосы поглощения около 1671 — 1689 см-1, обусловленные валентными колебаниями связи C=O, широкие полосы поглощения около 3200 см-1 обусловлены наличием валентных колебаний N—H и ОН связей.
Экспериментальная часть
ИК спектры синтезированных соединений в таблетках с KBr сняты на приборе «Инфра-люм ФТ-02». Спектры ЯМР сняты на приборе «Bruker AM-300» с рабочей частотой по протонам 300 МГц. В качестве растворителей использованы дейтерированный хлороформ и диметилсульфоксид, в качестве внутренних стандартов — сигналы растворителей. Данные элементного анализа синтезированных соеди-
нений соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определялась методом ТСХ на пластинках «БогЬШ» в системах гексан—этанол (объемное соотношение 6:4) или в системе н-бутанол-ук-сусная кислота—вода (объемное соотношение 4:1:2). Пятна проявлялись парами иода во влажной камере. Синтез соединения 1 описан в работе 4.
Метиловый эфир2-[4,5-дибром-1-(тиета-нил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты
(2). Раствор 1.16 г (3 ммоль) соединения 1 в 20 мл метанола в присутствии каталитических количеств серной кислоты кипятили 1.5 ч. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовыва-ли до рН 7, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 1.06 г (88%) эфира 2. Т.пл.= 78-79 оС (н-гексан). с9и1обг2м20282. ИК-спектр, умах, см-1: 1734.7 (С=О), 1505.0 (С=Ы), 1167.0 (ОСН3). ЯМР 1Н (СЭС13), 5, м.д.: 3.34-3.40 (2Н, м, Б(СИ)2), 3.73 (2Н, с, БСИ2), 3.92 (3Н, с, ОСИ3), 4.32-4.39 (2Н, м, Б(СИ)2), 5.92-5.98 (1Н, м, ЫСИ).
Гидразид 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (3). Раствор 1.06 г (2.6 ммоль) соединения 2 и 0.45 г (7.8 ммоль) 55%-ного гидразингидрата в 20 мл метанола кипятили 1.5 ч. Охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0.86 г (83%) гидразида 3. Т.пл.= 161-163 оС (бензол). с8и10бг2м4о82. ИК-спектр, умах, см-1: 1675.9 (С=О), 1500.0 (С=Ы), 2700-3250 (Ы-И). ЯМР 1Н (СЭС13), 5, м.д.: 3.31-3.39 (2Н, м, Б(СИ)2), 3.77 (2Н, с, БСИ2), 3.91 (1Н, с, ЫИ2), 4.27-4.35 (2Н, м, Б(СИ)2), 5.66-5.78 (1Н, м, ЫСИ), 8.44 (1Н, уш. с, ЫИ).
1-Метилэтилиденгидразид 2-[4,5-диб-ром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксус-ной кислоты (4а). Раствор 0.3 г (0.7 ммоль) гидразида 3 в 20 мл ацетона кипятили 1.5 ч. Охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали, сушили. Получали 0.26 г (84%) илиденгидразида 4а. Т.пл.= 187-188 оС (бензол). сци14бг2м4082. ИК-спектр, умах, см-1: 1662.7 (С=О), 1507.6 (С=Ы). ЯМР (СЭС13), 5, м.д.: 1.98 (3Н, с, СН3), 2.08 (3Н, с, СН3), 3.31-3.40 (2Н, м, Б(СИ)2), 3.83 (2Н, с, 8СИ2-г), 3.91 (1Н, с, ЫИ2), 4.23 (2Н, с, 8СИ2-Е), 4.27-4.39 (2Н, м, Б(СИ)2), 5.635.75 (1Н, м, ЫСИ), 8.25 (1Н, уш. с, ЫИ-Е), 10.46 (1Н, уш. с, ЫИ-г).
1-Метилпропилиденгидразид 2-[4,5-диб-ром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксус-ной кислоты (4б). Получен аналогично соединению 4а в 20 мл метилэтилкетона. Получали 0.16 г (50%) илиденгидразида 4б. Т.пл.= 115— 116 оС (н-гексан).С12Н16Бг2М4082. ИК-спектр, умах, см-1: 1671.0 (С=О), 1503.5 (C=N).
(2-Гидроксифенил)метилиденгидразид 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-ти-о]уксусной кислоты (4в). Раствор 0.60 г (1.5 ммоль) гидразида 3 и 0.28 г (2.3 ммоль) салицилового альдегида в 20 мл н-пропанола кипятили 2 ч. Охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0.55 г (70 %) илиденгидразида 4в. Т.пл.=196-198 0С (ДМФА-Н2О). Ci5H14Br2N402S2. ИК-спектр, ^ах, см-1: 1689.9 (С=О), 1547.4 (C=N). ЯМР (D6-DMS0), 5, м.д.: 3.413.47 (2Н, м, S(CH)2), 3.91 (2Н, с, SCH2-Z), 4.15-4.22 (2Н, м, S(CH)2), 4.23 (2Н, с, SCH2-E), 5.90-5.98 (1Н, м, NCH), 6.91-7.60 (4H, м, Ar), 8.28 (1Н, с, =CH-Z), 8.38 (1Н, с, =CH-E), 10.02 (1Н, с, OH-Z), 10.91 (1Н, с, OH-E), 11.55 (1Н, с, NH-Z), 11.88 (1Н, с, NH-E).
(5-Бром-2-гидроксифенил)метилиден-гидразид 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имида-золил-2-тио]уксусной кислоты (4г). Раствор
0.60.г (1.5 ммоль) гидразида 3 и 0.46 г (2.3 ммоль) 5-бромсалицилового альдегида в 20 мл н-пропанола кипятили 1.5 ч. Охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0.7 г (78 %) илиденгидразида 4г. Т.пл. = 171-172 оС (бензол). C15H13Br3N402S2. ИК-спектр, ^ах, см-1: 1677.0 (С=О), 1541.5 (C=N). ЯМР 1Н (CDC13), 5, м.д.: 3.33-3.39 (2Н, м, S(CH)2), 3.86 (2Н, с, SCH2), 4.22-4.36 (2Н, м, S(CH)2), 5.66-5.78 (1Н, м, NCH), 6.89-7.36 (4H, м, Ar).
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: «Издательство Новая волна», 2008.- 1152 с.
2. Клен Е. Э., Халиуллин Ф. А., Агзамова Л. Ф. и др. // Баш. хим. ж.- 2008.- Т. 15, № 4.- С. 21.
3. Саитгалина А.З., Тимирханова Г.А., Самородов А.В., Камилов Ф.Х., Халиуллин Ф.А. // Баш. хим. ж.- 2008.- Т. 15, № 3.- С. 63.
4. Халиуллин Ф.А., Шарипов И.М., Исхакова Г.Ф. // Баш. хим. ж.- 2009.- Т. 16, № 4.- С. 119.
