Синтез дибензтиазепинов, содержащих оксодиазольный фрагмент Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

данного участка задапялись приближенные значением перепада давления 4/л Затем последовательно определяли удельное наросодержание л\

факторы X, Ф2Ж , объемное паросодержаи и е <р и

перепад давления на данном участке ¿р< Если рассчитанный ф не равен ранее принятому, то расчет повторяется снова до полного совпадения.

По результатам расчета при расходе хлора 2000 м3/ч* площади сечения зоны кипения 10 дг, расходе циркулирующего дихлорэтана 4000 лг% протяженность зоны кипения составила 1,1 м.

Как показывает расчет, протяженность зоны кипения незначительно изменяется с уста но в-

»> у** Ър <* Г УА

кои стабилизирующего устройства. Устройство снижает высоту зоны кпжпия на 0,08м, Это объясняется его низким гидравлическим сопротивлением, В связи с этим предложенное устройство

эффективнее перфорированных тарелок, устанавливаемых в зоне кипения до настоящего времени. Гидравлическое сопротивление перфорированных тарелок значительно выше, что снижает расход циркуляции [2].

JI И Т Е Р А Т У Р Л

Г Левин P.E. Новый выпарной аппарат» ML: Мет&ыурпо-

лат. 195?, 199 с, 2. Шишкин З.А. и лр- Исследован не и модернизация

тора адсоштсмпературного жидкофазного хлорирования тшлспа. Сборник научных трупов к 50-легши ОАО ШркугскНИИхпышпт, Иркутск. 1999, С, 308-312, .Т Коган BLE», Харисо» МЛ. Оборудование для разделения смесей пол ытуутт, JL: Мшшшосгросннс» 1976. 376 с.

4, Трегср Ю.А^ Пиздено» Гольфа л д Е*А, Справочник но фи7ш<о-хнмичсскнм свойствам хлорадифатиче«-ских соединений СГС5, Я:: Химия. 1973, 184 с.

Кафедра мишин и аппаратов химических нроитысгв

УДК 547.G57-7/.8

JLC- Килттпдж* A.B. Смирнов, МЖ Дорогой :ИНТЕЗ ДНБЕНЗТИАЗЕПИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ОКСОДИАЗОЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ

(Ярославский государственный педагогически!! университет им. К.Д. Ушинского)

Разработан метод синтеза uomü бигетероцша и ческой системы, сочетающей дибеттиазепимтмй и оксодиазольный гетероциклы, связанные углерод-углеродной связью. Данная система имеет большое структурное разнообразие молекулярной периферии за счет широких возможностей варьирования радикалами. Метод включает проведение реакции внутримолекулярного нукчеофильного замещения ншпрогрумт, позволяющей первоначально сформировать трициклический дибеютиазеттt и последующий синтез оксодиазольиого цикла на основе фрагмента ароматического нитрила в промежуточных соединениях.

И связи с открытием противовирусном активности дибентгшвеиинов и появлению данных по их эффективному использованию в терапии СПИДа [1,2] возрос интерес к разработке методов синтеза этих соединений. Известен классический метол получения дибентшазепииов, основанный на реакции о -ами11он\офено,;юв с производными о^алогеибензойиых кислот [1-4]. Недостатком данного метода является то, чю он опирается на

ограниченный круг известных реагентов и не может привести к широкому разнообразию получаемых дибештиазепииов.

Нами разработан новый метод синтеза ли-бензтназепинов, позволяющий, используя легко доступные реагенты, значительно расширить возможности по с п. ¡тезу соединений данного класса. В его основе лежит реакции денитродиклизацин, принципиальные возможное г и которой в синтезе

дибентшазешшов показаны нам» в предыдущей работе [5]. В этой работе : редел аллеи синтетический план получения днбензтпазепинов» содержащих нитрогруппу, восстановление которой открывает возможности синтеза разнообразных амндных производных. В настоящей работе мы описываем получение дибентгиазепинов, содержащих в качестве функциональной группы циаио-группу и дальнейшее образование новой полигетероциклической системы» связанной с наличием данной ф у н к ци он ад ь н о и группы в молекуле ди-бентшазепина.

Для получения дибеитшазеншюв, имеющих в своем составе цпаногруппу, нами был использован З-ннтро^-хлорбензоиитрил который в среде н:юлропияозого спирта в присутствии триэтиламина (ТЭА) реагировал с тиосалицило-вон кислотой 2 с образованием карбоновой кислоты 3 (схема I), которая, в свою очередь, давала соответствующий хлорангидрид при обработке эквивалентным количеством хлористого тиснила в диоксане. Хлорангидрид 4 использовался далее

я* к*

для получения амидов 5а-д, при вуз и мо действии с первичными алифатическими аминами.

ноое

JQ

2

ТЭА

COÜH

soo.^

R.KH

CON HR

COCÍ

R} CIS, (a), CTL {б}„ С

Схема 1

На схеме 2 представлено образование гетероциклической системы 8-цианодибензтиазе-пинов ба-д, которое происходит в результате реакции внутримолекулярного иуклеофндьного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклнза-ции [4]) в амидах 5а-д. В качестве нуклеофильно-го центра выступает амидный фрагмент, который активируется путем депротонирования при использовании различных оснований. В качестве депротонирующих агентов применялись сильные основания, такие как гидрид натрия, амид натрия и третбутилат калия. Это позволил.) проводить

и по

денитроциклизацию при комнатной Однако при использовании амида натрия дались низкие вмходы (20-40 %) целевых тов. Очевидно» это связано с протеканием побоч нои реакции, например реакции ам Нами установлено, что применение в

предпочтительно с точки зрения, продуктов ба-д (70-80 %) и мости применения осушенного

Осмошн-ш с

CON HR

6а-д

5а-д

а) 0-20 NaH м;ш

6} 120 "С; К jCO,

'j и.чм KOiCHj'

Схема 2

Далее мы использовали цианогруппу для формирования 1,2,4-оксодиазольно! о гетероцикла на основе известных общих методик [6], заключающихся в последовательном получении ами-доксимов 7а-д (схема 3) при взаимодействии ба-д с гидрокенламмном и ацилированин 7а-д различными карбоновыми кислотами в присутствии Л',А'-

К. Oi, Í.'JI, (6j; С,Н, (»I. цикж>-С,Н,{гЬ ник «о С' .Н, (ai

Схема 3

Таким образом, нами подучен ряд соединений общей формулы 8, которую можно охарактеризовать как новую, би гетероциклическую систему, сочетающую дибеизтиазепиновый и окса диазольный гетероциклы, связанные углерод углеродной сзя'л.ю. Следует отметить, что

в

системе 8, в связи с чем, круг соединений, получаемых на основе

может быть чрезвычайно

и

iV

г * * *

"""к. К//'Ч

"3

О,

Г

Ii NMR 5 7«иных

л с

об-

ТМС

педагогическом

университете имени К,Д. Ушинского. 2.

кислота 3, Смесь г (u,i моль хлорбензоннтрила 1, 15,4 г (0,1 моль) тиосалнци-

ловой кислоты 2, 20,2 г (ОД моль) ТЭА и 150 мл

течение 3 ч, затем реакционную массу охлаждали, нейтрализовали К) мл соляной кислоты, Выпавший осадок фильтровали, промывали водой н сушили. Выход 25,5 г (85 т.пл. 212.-.215 °С.

Спектр ЯМР 'Н NMR, 6, 8,65 (s, IH), 7.90 (m, 2Н), 7.65 (m, ЗН), 7.06 (d4 1Н, J- 7,9 Hz).

Общая методика получения it ми лов 5а-

д. К суспензии 30,0 г (ÖJ. моль) 3 в 100 мл сухого дмоксаиа прибавляли 12,5 мл (0J 1 моль) тиснил

о

в течение z ч

первичного амина R|NH2 и 11,1 г iß J I моль) в 200 мл диоксана, Реакционную смесь не-2 ч, охлаждали и выливали в воду, осадки отфильтровывали и сушили, %> т.пл. 18L, Л 83 °С Спектр ЯМР

5, 8,65 {$, 1Н), 835 (и Ш), 7.90 (et Iii J= 7,60 (m, 4M), 6.95 (d, IH, J= 8.1 Hz), 2,70 (s,

88 т*шт 173,.Л75 °C\ Спектр

(s, Ш), 8.35(1, IH), 7.90 (d, 4H), 6.95 (d, Ш, J-8.1Hz), 3,2 3H).

Выход 90 %, т.гы. 121..Л23 °C. Спектр ЯМР

4H), 6.95 (d, IH, J- К. ill/к 3 , 2Н), 0.80 (t, ЗН).

тли. 156... 158 °С. Спектр

Ж 1H), 8,50 (d, IM, Х= 8.5Hz) fflz), 7.61 (m, 4H), 6.95 (d, IH, J III), 1.60 (m, 8H).

ЯМР

. 7.85

'/о, т.пл.

С. С

:), 7,60 (т. 4Н), 6.95 (а, Ш, Л- 8.1 Нг), 2.70 (т, Ш), 0.62 (т. 211), 0.40 (т, 211).

Общая методика получения дибентгиазепинов ба-д. К 100 мл ДМФА прибавляли 0,1 моль 5а-д и 28,0 г (0,2 моль) карбоната калия. Смесь перемешивай 5 ч при 120 °С, охлаждали и выпивали в воду. Осадок фильтровали, промывали и перекристчлигювывали из смеси зтидо-

%. Л' .1*1. *

и

Выход 80 %. т.пл. 190... 192 °С. Спектр ЯМР !Н NMR, 5, 7.95 (s, 1Н), 7.78 (d, Ш, J= 8Hz), 7.62 (m, 2Н), 7.45 (ш, 1Н), 7.36 (m, 2Н), 3.60 (s, ЗН). 66:

Спектр ЯМР 'И NMR, 5, 7.95 (s, III), 7.75 (d, IH, J= 8Hz), 7.63 (dt IH, J= 8Hz), 7.59(d, 1H, 8Hz), 7.45 (m, 3H), 4.57 (dd, IH), 3.51 (dd, IH), 1.21 (i, ЗН). Выход 75 %, Тлш. 169-171 °C.

Выход 70 %, т.пл. 137..Л39 °C. Спектр ЯМР

'Н NMR, S, 8.20 (s, Ш), 7.85 <d, IH, J- 8Hz), 7.78 (d, IH, J= 8Hz), 7.60 (m, Ш), 7.52 (m, Iii). 7.42 (m, 2И), 4.50 im, IH), 3.70 (m, Hl), 1.60 (m, 211), 0.90 (t, 3H).

бг:. Выход 78 %, т.пл. 157... 159 °C. Спектр ЯМР !H NMR, Ö, 8.30 (s, IH), 7.82 (d, IH, JM 8Hz). 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, IM), 7.38 (m, 211). 4.50 (m, IH),

6д: Выход 73 %, т.пл. 164..Л66 °С. Спектр ЯМР

'Н NMR, б, 8,20 (s, 1Н), 7.90 (d, IH. 8Hz), 7.78 (d. IH, J= Mix), 7.70 (m, IH), 7.52 (m, IH), 7.42 (m, 211), 3.50 (in, III), 1.22 (m, IH), 0.80 (m, 2H),

Общая методика получения амндоксн-

ш»в 7а-д. К 100 мл этилового 0,1 моль ба-д 1! 5.0 г (0,15 моль) гидроксиламнна в 25 мл воды (смесь эквимодярных количеств солянокислого гидрокенламииа и Iидроксида ¡¡атрии). Смесь перемешивали 12 ч при 80 °С, охлаждали и выливали 300 мл воды. Осадок фильтровали, промывали

7а: Выход 85 %, т.пл >300 °С. Спектр ЯМ.Р Н

NMR, Ö, 9.50 (s. III), 7.90 (s, HI), 7.70 (d, IH, J=

i-I), 7.45 (m, IH), 7.40 (d, IH, J 5.50 (s, 2H), 3.52 (s, 3H). «лил %, т.ил >300 ÖC. Спектр ЯМР П

С d, 9.50 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.70 7.60...7,45 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 5.80 (s, (m, IH), 3.80 (m. III), 1.18 (t, 311).

7»; Выход 77 %, т.пл >300 °C.

NMR, Ö, 9.50 (s, IH), 7.90 (s, Ш), 7.70 (d, IH, 8.1 Hz), 7.60 (m, IH), 7.45 (m, IH), 7.40 (d, IH, 8Hz), 7.30 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.50 (m, IM), , (m, IH), 1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 311). 7г: Выход 82 %, т.ил >300 °C. Спектр ЯМР

H

н

J

NMR, б, 9.50 (s, 1И), 7.90 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H). 7.60...7,45 (m, 3H), 738 (m, 2H), 5,65 (st 2H), 4.50 (m, 1H)( 2.00-1.50 (m, 8H)..

7д: Выход 70 %, т.пл >300 °C. Спектр ЯМP !H

NMR, <% 9,50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.60...7,45 (m, 3H), 7.38 (ш, 2H), 5.60 (s, 2H)V 3.50 (m, 1H), 1.22 (m, lH),0.80(m, 2H), 0.05 (m, 1H).

Общая методика получения океодиазо-лов 8а-д. Смесь 3 мл осушенного диокеана, 0,0011 моль карбоновой кислоты R2COOH и 0,18 г. (0,0011 моль) КДИ перемешивали 1 ч при 50 °С. Далее к смеси прибавляли 0,001 моль 7а-д и перемешивали 5 ч при 100 °С Смесь охлаждали и выливали в раствор гидрокарбоната натрия. Осадок фильтровали, промывали водой и перекристалли-зовывали из смеси этилового спирта и ДМФА. 8а: Выход 85 %, т.пл. 203...205 °С Спектр ЯМР

'Н NMR, 6, 8.30 (s, 1Н), 8.05 (d, 1Н, J= 8.0Hz), 7.78 (d, 1Н, J= 80Hz), 7.65 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.60 (s, ЗИ).

86: Выход 90 %, т.пл. 231...233 °C. Спектр ЯМР

lH NMR, 6,8-35 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J- 8Hz), 8.00 (d, 1H, J= 8Hz), 7.65...7.55 (m, 5Щ 7.45 (d, 1H, J= 8Hz), 7.30 (m, 2H), 4,50 (ni, 1H), 3,80 (m, 1H), 1.18 (U 3H)..

8в: Выход 86 %, т.пл. 170... 173 °С. Спектр ЯМР

!Н NMR, б, 8.34 (s, 1Н), 8.10 (d, 1Н, J= 8.2Hz), 7.95 (d, 1Н, J= 8Hz), 7.80 (d, 1H, J= 8Hz), 7.65...7.55 (m, 2H), 7.46 (d, Hi J= 8.2Hz), 7.32 (m, 2H), 7,25 (i, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).

8r: Выход 78 %, т.пл. 187»,,189 °C. Спектр ЯМР

'H NMR, б, 8,30 (s, 1Н), 8.06 (d, 1H, J= 8.2Hz), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, 1И, J= 8,2Hz), 7.35 <m, 2H). 4.56 (m, 1H), 2.00-1.50 (m, 8H).

8д: Выход 60 %, т.пл. 190... 192 °C. Спектр ЯМР

!Н NMR, б, 8.25 (m, ЗН), 8,10 (d, 2Н, J- 8.1Hz), 7.76 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J= 8.2Hz), 7,50 (m, 1H), 7.38.,.7.28 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.20 (m, 1H).

ЛИТЕРАТУРА

1. Hargrave K.D. ct al. European Patent. S° 41986!. 03.04.1991.

2. Nicol R.H. et ill, US Patent. Ks 5607929. 04.03.199?.

3. Pauwls R. Nature. 1990. V. 343, P. 470-479.

4. Radl S. Advances in heterocyclic chemistry. 2002» 83. 189-197.

5. Smlrmov A.V. et al. Mend Comm. 2006. P. 262-264.

6. Тише Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия.

Кафедра орг анической химии