Метод синтеза бигетероциклической системы дибензтиазепинон - тиазол Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

_ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ_

Т 50 (9) ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2007

УДК 547.057-7/.8

Л.С. Каландадзе, А.В. Смирнов, М.В. Дорогов

МЕТОД СИНТЕЗА БИГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ДИБЕНЗ ТИАЗЕПИНОН - ТИАЗОЛ

(Институт проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического

университета им. К.Д. Ушинского) e-mail: [email protected]

Используя разработанный ранее метод синтеза дибензтиазепинонов, а также известную способность нитрильных производных вступать в реакцию с сероводородом с образованием тиоамидов и возможность взаимодействия последних с а-галогенкето-нами, получены разнообразные соединения, содержащие дибензтиазепиноновый и тиа-зольный гетероциклы, связанные углерод-углеродной связью.

В работах [1-3] нами описана возможность синтеза дибензтиазепинонов на основе активированных о-нитрогалогенбензолов через реакцию внутримолекулярного замещения нитрогруппы (реакцию денитроциклизации). В работе [2] мы описали синтез бигетероциклической системы, содержащей дибензтиазепиноновый и оксадиа-зольный гетероциклы, протекающий через получение промежуточных цианодибензтиазепинонов. В работе [3] с использованием спектроскопии :Н-:Н NOESY нами установлено, что замещению нитрогруппы предшествует перегруппировка Смайлса, приводящая к получению дибензтиазепинонов с «-положением активирующего заместителя при ароматическом ядре относительно атома азота гетероциклического фрагмента.

В настоящей работе, используя известную способность нитрильных производных вступать в реакцию с сероводородом с образованием тиоа-мидов и возможность взаимодействия последних с а-галоген кетонами, нами получены соединения, содержащие дибензтиазепиноновый и тиазольный гетероциклы, связанные углерод-углеродной связью (схемы 1,2). Разнообразие соединений общей формулы 3 может быть значительно расширено за счёт варьирования структуры аминов на

стадии получения исходного дибензтиазепинона 1, а также за счёт использования различных а-га-логенкетонов ^2СОСН2Вг) на стадии формирования тиазольного гетероцикла.

В частности, использование 2-хлорацето-уксусного эфира для взаимодействия с тиоамида-

ми 2 приводит к образованию соединений 3, содержащих эфирную группу, последующий гидролиз которых и превращения кислот 4 позволяет получать комбинаторный ряд соединений 5 с разнообразными фрагментами при амидной мостико-вой связи.

чх

N- „

N O

-a

O

„/ o

„/ О

R, = n-C3H7, i-C3H7> цнкло-С5Ы9.

R2 = фенил, 4-метилфенил, 4-хлорфенил.

Схема 1

CSNH,

О О

л*

Cl

к СVs

О R,

CONRaRb

S^

1. Na OH

2. HCl

S Y

O R

5

NHRaRb = пирролидин, изо-пропиламин, анилин.

Схема 2

S

2

3

3

2

N

O

R

4

Данные по соединениям, синтезированным в настоящей работе, представлены в таблице.

Таблица

№ -о 3 Ч Выход, % О О н Спектр ЯМР 1Н ЫМЯ,

1 2 3 4 5 6 7

1а и-С3Н7 70 137.9

1б г-С3Н7 65 120...3

1в цикло- С5Н9 78 157.9

2а и-С3Н7 70 220.3 9.90 (8, 1Н), 9.50 (8, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 7.90 (а, 1Н, 1= 8№), 7.60 (а, 1Н, 1= 8№), 7.50 (т, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 1.60 (т, 2Н), 0.90 (1, 3Н).

2б г-СзН7 76 235.7 9.88 (8, 1Н), 9.50 (8, 1Н), 8.22 (8, 1Н), 7.85 (а, 1Н, 1= 8№), 7.62 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 1.50 (а, 3Н, 1= 8№), 1.10 (а, 3Н, 1= 8№).

2в цикло- С5Н9 80 250.3 9.90 (8, 1Н), 9.50 (8, 1Н) 8.22 (8, 1Н), 7.90 (а, 1Н, 1= 8№), 7.62 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 2.00-1.50 (т, 8Н).

3а и-С3Н7 фенил 85 158.60 8.23 (8, 1Н), 8.05 (8, 1Н), 8.00 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.95 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 4.55 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 1.55 (т, 2Н), 0.90 (1, 3Н).

3б и-С3Н7 4- метил-фенил 80 169.71 8.24 (8, 1Н), 8.05 (8, 1Н), 7.95 (8, 1Н), 7.88 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 1Н), 7.35 (1, 2Н), 7.60 (а, 2Н, 1= 8.2№), 4.55 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 2,35 (8, 1Н), 1.55 (т, 2Н), 0.90 (1, 3Н)

3в и-С3Н7 4- хлор-фенил 90 190.2 8.27 (8, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 8.03 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.95 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 1Н), 7.50 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.35 (1, 2Н), 4.55 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 1.55 (т, 2Н), 0.90 (1, 3Н).

3г г-С3Н7 фенил 87 175.7 8.21 (8, 1Н), 8.05 (8, 1Н), 8.00 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.95 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 3.65 (т, 1Н), 1.50 (а, 3Н, 1= 8№), 1.10 (а, 3Н, 1= 8№).

3д г-С3Н7 4- метил-фенил 90 178.80 8.20 (8, 1Н), 8.05 (8, 1Н), 7.95 (8, 1Н), 7.90 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 1Н), 7.35 (1, 2Н), 7.60 (а, 2Н, 1= 8.2№), 3.65 (т, 1Н), 1.50 (а, 3Н, 1= 8№), 1.10 (а, 3Н, 1= 8№).

3е г-С3Н7 4-хлор-фенил 94 198.201 8.22 (8, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 8.06 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.95 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 1Н), 7.50 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.35 (1, 2Н), 3.65 (т, 1Н), 1.50 (а, 3Н, 1= 8№), 1.10 (а, 3Н, 1= 8№)

3ж цикло- С5Н9 фенил 93 190.2 8.25 (8, 1Н), 8.05 (8, 1Н), 8.00 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.95 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 2.00-1.50 (т, 8Н).

3з цикло- С5Н9 4- метил-фенил 95 181.3 8.25 (8, 1Н), 8.05 (8, 1Н), 7.95 (8, 1Н), 7.90 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 1Н), 7.35 (1, 2Н), 7.60 (а, 2Н, 1= 8.2№), 4.60 (т, 1Н), 2,35 (8, 1Н), 2.001.50 (т, 8Н).

3и цикло- С5Н9 4- хлор-фенил 98 210.3 8.27 (8, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 8.06 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.95 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 1Н), 7.50 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.35 (1, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 2.00-1.50 (т, 8Н).

3к и-С3Н7 73 120.3 8.30 (8, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 8.06 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.90 (8, 1Н), 7.65 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.35 (т, 2Н), 4.55 (т, 1Н), 4.30 (аа, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 1.55 (т, 2Н), 1.30 (1, 3Н), 0.90 (1, 3Н).

Продолжение таблицы

1 2 3 4 5 6 7

3л г-С3Н7 70 146...9 8.27 (8, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 8.06 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.92 (8, 1Н), 7.65 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.35 (т, 2Н), 4.30 (аа, 2Н), 3.70 (т, 1Н), 1.50 (а, 3Н, 1= 8№), 1.30 (1, 3Н), 1.10 (а, 3Н, 1= 8№).

3м цикло- С5Н9 70 150.2 8.30 (8, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 8.06 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.90 (8, 1Н), 7.65 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.35 (т, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 4.30 (аа, 2Н), 2.00-1.50 (т, 8Н), 1.30 (1, 3Н).

4а и-С3Н7 95 >300 11.30 (8, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 4.55 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 1.55 (т, 2Н), 0.90 (1, 3Н).

1 2 3 4 5 6 7

4б г-СзН7 93 >300 11.30 (8, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 3.70 (т, 1Н), 1.50 (а, 3Н, 1= 8№), 1.10 (а, 3Н, 1= 8№).

4в цикло- С5Н9 98 >300 11.30 (8, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 2.00-1.50 (т, 8Н).

5а и-С3Н7 пирро-лидин 65 170.3 8.35 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 4.55 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 2.00 (т, 4Н), 1.65 (т, 4Н), 1.55 (т, 2Н), 0.90 (1, 3Н).

5б и-С3Н7 изо-пропил-амин 70 157.6 0 8.35 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 5.55 (т, 1Н), 4.55 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 1.55 (т, 2Н), 1.40 (аа, 6Н), 1.25 (т, 1Н), 0.90 (1, 3Н).

5в и-С3Н7 анилин 68 121.3 8.35 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 4Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 4Н), 7.00 (т, 1Н), 4.55 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 1.55 (т, 2Н), 0.90 (1, 3Н).

5г г-С3Н7 пирро лидин 75 194.7 5, 8.35 (8, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 3.70 (т, 1Н), 2.00 (т, 4Н), 1.65 (т, 4Н), 1.50 (а, 3Н, 1= 8№), 1.10 (а, 3Н, 1= 8№).

5д г-С3Н7 изо-пропил амин 65 182.5 8.35 (8, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 5.55 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 1.50 (а, 3Н, 1= 8№), 1.40 (аа, 6Н), 1.25 (т, 1Н), 1.10 (а, 3Н, 1= 8№).

5е г-С3Н7 анилин 80 153.6 8.35 (8, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 4Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 4Н), 7.05 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 1.50 (а, 3Н, 1= 8№), 1.10 (а, 3Н, 1= 8№).

5ж цикло- С5Н9 пирро лидин 83 215.8 8.35 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.05 (а, 2Н, 1= 8.2№), 7.97 (а, 1Н, 1= 8.0№), 7.65 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 1= 8.2№), 7.55 (т, 2Н), 7.45 (1, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 2.00-1.50 (т, 16Н).

Продолжение таблицы

1 2 3 4 5 6 7

5з цикло- С5Н9 изо-пропил амин 85 9 8 8.35 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 8.05 (d, 2Н, J= 8.2Hz), 7.97 (d, 1Н, J= 8.0№), 7.65 (m, 1Н), 7.60 (d, 1Н, J= 8.2№), 7.55 (m, 2Н), 7.45 (t, 2Н), 7.35 (m, 2Н), 5.55 (m, 1Н), 4.60 (m, 1Н), 2.00-1.50 (m, 15Н).

5и цикло- С5Н9 анилин 80 190.3 8.35 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 8.05 (d, 2Н, J= 8.2№), 7.97 (d, 1Н, J= 8.0№), 7.65 (m, 1Н), 7.60 (d, 1Н, J= 8.2№), 7.50 (d, 2Н, J= 8.2№) 7.55 (m, 2Н), 7.45 (t, 2Н), 7.35 (m, 2Н), 7.25 (t, 2Н), 7.05 (m, 1Н), 4.60 (m, 1Н), 2.00-1.50 (m, 8Н).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры NMR 5 %-ных растворов образцов в ДМСО-dö с внутренним стандартом ТМС записаны на спектрометре " Bruker MSL-300" в Институте проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского.

Общая методика получения тиоамидов 2. В плоскодонную колбу на 100 мл помещали 20 мл пиридина, 5 мл триэтиламина и 10 г нитрила 1. Через полученный раствор в течение 5 ч пропускали сероводород, затем реакционную смесь оставляли на ночь. Раствор выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали и перекристал-лизовывали из этилового спирта.

Общая методика получения тиазолов 3.

Смесь 3 мл этилового спирта, 0,0011 моль тиоа-мида 2 и 0,0011 моль а-галогенкетона перемешивали 1 ч при 80 °С. Далее к смеси прибавляли 0,11 г (0,001 моль) триэтиламина и перемешивали 30 мин при 80 °С. Смесь охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали спиртом. Полученные продукты не нуждались в дальнейшей очистке.

Общая методика получения карбоно-вых кислот 4. К смеси 10 мл воды, 2 мл этилового спирта, 0,01 моль сложного эфира 3 прибавляли

0.6.г (0,015 моль) NaOH в 1 мл воды. Полученную суспензию перемешивали при температуре 50 °С до полного растворения. Раствор охлаждали и подкисляли, выпавший осадок отфильтровывали и сушили.

Общая методика получения амидов 5.

Смесь 3 мл осушенного диоксана, 0,0011 моль карбоновой кислоты 4 и 0,18 г (0,0011 моль) КДИ перемешивали 1 ч при 50 °С. Далее к смеси прибавляли 0,001 моль амина и перемешивали 2 ч при 100 °С. Смесь охлаждали и выливали в раствор гидрокарбоната натрия. Осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из смеси этилового спирта и ДМФА.

Работа выполнена при интеллектуальной и финансовой поддержке ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Химки Московской обл.

ЛИТЕРАТУРА

1. Smirmov A. V. et al. Mend Comm. 2006. P. 262-264.

2. Каландадзе Л.С. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. 1. С. 78-82.

3. Каландадзе Л.С. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. 8.