CC BY
10УДК 547.057-7/.8
В.А. Постнов, М.К. Корсаков, М.В. Дорогое, М.Ю. Соловьев
СИНТЕЗ СУЛЬФОНАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АРИЛ-ОКСАЗОЛ-2-КАРБОКСАМИДОВ
(Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского)
e-mail: v.postnov@mail.ru
Разработан метод многостадийного синтеза ранее неописанных сульфонамид-ных производных 5-арил-оксазол-2-карбоксамидов, соответствующих требованиям к потенциально биологически активным соединениям для биологического скрининга.
Ключевые слова: оксазол-2-карбоксамиды, сульфохлорирование, сульфонамидные производ-
ные оксазола
Проявляя биологическую активность, различные соединения с оксазольным циклом зарекомендовали себя как субстанции для лекарственных препаратов противовоспалительного и противоракового действия [1-3]. В связи с этим, актуальной задачей является создание новых производных оксазола.
Этиловые эфиры оксазолкарбоновых кислот 1а-с были синтезированы из соответствующих 2-ациламино-кетонов реакцией Робинсона-Габриеля [4] (схема). Далее соединения 1а-с активно взаимодействовали с алифатическими аминами при нагревании с образованием соответствующих карбоксамидов 2а-с и За-с.
о о
инагкз „ И.
R1-
о
1а-с
к
R1
СН,
yV
-N И
2а-с,За-с
HSO3CI, S0C1,
о II
a—s—RI
4J
и
,R2
4a-с ,5a-с
NHR4R5, пиридин
R4
О II
и
JL. -R2
н-N R3
N-S^Rl—(ч I
/ и Vn
R5 о
6а-с(1-3),7а-с(1-3) Для получения большого химического разнообразия была проведена функционализация карбоксамидов 2а-с и За-с с помощью последовательных реакций сульфохлорирования и сульфа-мидирования. Сульфохлорирование проводили
при нагревании соединений 2а-с и За-с до 60 °С в десятикратном избытке хлорсульфоновой кислоты в присутствии тионилхлорида для смещения равновесия реакции [5]. В этих условиях реакция протекала селективно, с образованием сульфо-нилхлоридов 4а-с и 5а-с. Положение замещения было определено с помощью метода 1Н ЯМР. Для соединений 4а, 5а характерно наличие на ЯМР 1Н-спектрах двух дуплетных сигналов, соответствующих ийря-замещенному арильному фрагменту. В случае, когда положение к оксазолу занято каким-либо заместителем, положение элек-трофильной атаки определяется совокупностью ориентирующего влияния этого заместителя и электроноакцепторных свойств оксазолкарбокса-мидного фрагмента. При сульфохлорировании соединений 2Ь-с, ЗЬ-с были региоспецифично получены продукты замещения в . мет а- пол ож с н и и к оксазольному циклу 4Ь-с, 5Ь-с. Положение суль-фогруппы подтверждено наличием на ЯМР 'Н-спектрах этих соединений сигналов АВХ системы взаимодействия протонов.
Схема Scheme
При взаимодействии сульфонилхлоридов 4а-с и 5а-с с различными аминами в присутствии пиридина были синтезированы сульфонамиды с общей формулой 6а-с(1-3) и 7а-с(1-3).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры 1Н ЯМР растворов образцов в ДМСО-Об и С ОСЬ, зарегистрированы на спектрометре "Вгикег М8Ь-300", стандарт - остаточные сигналы растворителя. Масс-спектры записаны на спектрометре МХ-1321 с прямым вводом образца при 100-150 °С и ионизирующем напряжении 70 эВ.
Общая методика получения сульфонил-хлоридов 4а-с, 5а-с. 0.006 моль соединения 2а-с, За-с порциями прибавляют при охлаждении и постоянном перемешивании в смесь 0.060 моль хлорсульфоновой кислоты и 0.006 моль тионил-хлорида. Затем нагревают реакционную массу до 60 °С и выдерживают при перемешивании 2 ч. Далее реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед, осадок отфильтровывают, промывают водой. Растворяют в 100 мл хлороформа и промывают 75 мл воды. Органический слой отделяют, сушат хлоридом кальция. Раствор флеш-хроматографируют на силико-геле, растворитель упаривают. Получают соединение 4а-с, 5а-с в виде масла, медленно кристаллизующееся при комнатной температуре.
4- [2-(пирролидин-1 -карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсульфонил хлорид (4а). Выход: 65%, Т. пл. 153-155 °С. ЯМР ^ (300 МГц, СБС1з), 5, м. д. (/, Гц): 8.09 (2Н, А,3 = 8.9, Аг); 7.97 (2Н, с1, 3 = 8.9, Аг); 7.63 (1Н, в, оха/о1е); 4.03 (2Н, Ьг.т, К(СН2)); 3.70 (2Н, Ьг.т, К(СН2)); 1.98 (4Н, Ьг.т, (СН2)2). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т: (7Ш[|%): 340 [М]+ (6), 115 (15), 98 (15), 89(11), 76 (11), 71 (13), 70 (100), 56 (45), 55 (56), 43 (10), 42 (32), 41 (31), 39 (15), 30 (7), 29 (12).
2-метил-5-[2-(пирролидин-1-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсульфонил хлорид (4Ь). Выход: 63%, Т. пл. 145-147 °С. ЯМР 'Н (300 МГц, СБС13), 5, м. д. (3, Гц): 8.34 (1Н, в, Н-3 Аг); 7.98 (1Н, й, 3 = 8.2, Н-2 Аг); 7.53 (1Н, в, оха/о1е); 7.49 (1Н, й, J = 8.2, Н-6 Аг); 4.01 (2Н, Ьг. т, ^СН2)); 3.68 (2Н, Ьг. т, К(СН2)); 2.79 (ЗН, в, СН3); 1.97 (4Н, Вг. т, (СН2)2). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т/г (/отн %): 354 [М]+ (1), 70 (100), 56 (13), 55 (19), 42
(22), 41 (14), 39 (5).
2-метокси-5-[2-(пирролидин-1-карбонил-5-ил]-бешолсульфонил хлорид (4с). Выход: 68%, Т. пл. 152-154 °С. ЯМР ^ (300 МГц, СБС13), 5, м. д. (3, Гц): 8.26 (1Н, й, 3 = 2.0, Н-3 Аг); 8.10 (1Н, сИ, Зх = 8.9, 32 = 2.0, Н-2 Аг); 7.44 (1Н, в, оха/о1е); 7.21 (1Н, й, J = 8.9, Н-6 Аг); 4.10 (3Н, 8, СН3); 4.03 (2Н, Ьг.т, К(СН2)); 3.69 (2Н, Ьг.т, К(СН2)); 1.98 (4Н, Ьг.т, (СН2)2). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т/г %): 370 [М]+ (10), 70 (100), 56
(23), 55 (39), 42 (12), 41 (16), 39 (11).
4-[2-(морфолин-4-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсульфоиил хлорид (5а). Выход: 68%,
Т. пл. 178-180 °С. ЯМР ^ (300 МГц, СБС13), 5, м. д. (3, Гц): 8.10 (2Н, с1.3 = 8.9, Аг); 7.96 (2Н, с1.3 = 8.9, Аг); 7.62 (1Н, в, оха/о1е); 4.24 (2Н, Ьг. т, К(СН2)); 3,81 (Вг. т, Ы(СН2)з). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т/г (/^ %): 356 [М]+ (25), 86 (100), 70 (22), 56 (48), 42 (23), 29 (12).
2-метил-5-[2-(морфолин-4-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсульфонил хлорид (5Ь). Выход: 61%, Т. пл. 125-127 °С. ЯМР ^ (300 МГц, СБС13), 5, м. д. (3, Гц): 8.35 (1Н, в, Н-3 Аг); 7.97 (1Н, А, 3 = 7.2, Н-2 Аг); 7.51 (1Н, в, оха/о1е); 7.50 (1Н, А, 3 = 7.2, Н-6 Аг); 4.24 (2Н, Ьг. т, К(СН2)); 3.80 (6Н, Ьг.т, К(СН2)3), 2.80 (ЗН, в, СН3). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т/г (7Ш|| %): 370 [М]+ (1), 114 (11), 86 (100), 70 (22), 56 (48), 42 (23), 29 (12).
2-метокси-5-[2-(морфолин-4-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсульфонил хлорид (5с). Выход: 72%, Т. пл. 148-150 °С. ЯМР 'Н (300 МГц, СБС13), 5, м. д. (./. Гц): 8.25 (1Н, с1.3 = 2.0, Н-5 Аг); 8.06 (1Н, сИ, 3\ = 8.9, 32 = 2.0, Н-6 Аг); 7.42 (1Н, в, оха/о1е); 7.20 (1Н, й, J = 8.9, Н-2 Аг); 4.25 (2Н, Вг.т, К(СН2)); 4.10(ЗН, в, СНз); 3,80(6Н, Ьг.т, Ы(СН2)3). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т/г (/,„„ %): 386 [М]+ (10), 86 (100), 70 (35), 56 (58), 42 (19), 29 (15).
Общая методика получения сульфона-мидов 6а-с(1-3), 7а-с(1-3). К 0.0012 моль соответствующего амина и 0.0015 пиридина в 6 мл ацето-нитрила прибавляют 0.001 моль соединения 4а-е, 5а-е. Далее реакционную массу нагревают при перемешивании до 50 °С и выдерживают в течение 3 ч. Реакционную массу выливают в 50 мл воды, осадок соединения 6а-е(1-3), 7а-е(1-3) отфильтровывают, промывают водой, сушат. Кристаллизуют из ацетонитрила.
{5- [4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил] -оксазол-2-ил}-пирролидин-1-ил-метанон (6а(1)). Выход: 75%, т. пл. 204-206 °С (ацетонитрил). ЯМР ^ (300 МГц, БМ80-а6), 5, м. д. (3, Гц): 8.04 (1Н, в, оха/о1е); 8.02 (2Н, й, 3= 8.2, Аг); 7.90 (2Н, й, 3 = 8.2, Аг); 3.96 (2Н, Ьг.т, К(СН2) ритоНйте); 3.55 (2Н, Ьг.т, К(СН2) ритоНйте); 3.19 (4Н, Ьг.т, К(СН2)2 р1гго11йИпе'); 1.94 (4Н, Ьг.т, (СН2)2 ритоНйте); 1.70 (4Н, Ьг.т, (СН2)2 ритоНйте'). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т/г (/отн %): 375 [М]+ (21), 185 (6), 115 (6), 98 (8), 71 (5), 70 (100), 56 (9), 55 (14), 42 (28), 41 (18), 39 (6), 32 (5).
{5-[4-метил-3-(пирролидин-1-сульфоннл)-фенил]-оксазол-2-нл}-пирролидин-1-ил-мета-нон (6Ь(1)). Выход: 80%, т. пл. 148-150 °С (ацетонитрил). ЯМР ^ (300 МГц, БМ80-с16), 5, м. д. (./. Гц): 8.11 (1Н, в, оха/о1е); 8.03 (в, 1Н, Н-5 Аг); 7.99 (1Н, й, J = 8.2, Н-2 Аг); 7.61 (1Н, й, J = 8.2, Н-6 Аг); 3.92 (2Н, Ьг.т, К(СН2) ритоМте); 3.53 (2Н, Ьг.т, ^СН) ритоНйте); 3.23 (4Н, Ьг.т, N(^2)2 ритоНйте'); 2.61 (3Н, 8, СН3); 1.90 (4Н, Ьг.т,
(CH2)2 pirrolidine); 1.84 (4Н, br.m, (СН2)2 pirro-lidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m z (/,,ш %): 389 [М]+ (21), 98 (7), 71 (7), 70 (100), 56 (8), 55 (14), 42 (22), 41 (13).
{5-[4-метокси-3-(пирролидин-1-сульфо-нил)-фенил] -оксазол-2-ил }-пирролидин-1 -ил-метанон (6с(1)). Выход: 79%, т. пл. 138-140 °С (ацетонитрил). ЯМР 'Н (300 МГц, DMSO-d,). 5, м. д. (J, Гц): 8.09 (1Н, d,J= 8.9, Н-2 Аг); 8.08 (1Н, s, oxazole); 7.93 (1H, s, H-5 Ar); 7.45 (1H, d, J = 8.9, H-6 Ar); 3.97 (3H, s, CH3O); 3.91 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.60 (4H, br.m, N(CH2)2 pirrolidine); 3.52 (2H, br.m, N(CH) pirrolidine'); 3.13 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine); 1.90 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine'). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн %): 405 [M]+ (3), 98 (12), 71 (7), 70 (100), 56 (9), 55 (16), 42 (18), 41 (11), 32(9).
{5-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-пирролидин-1-ил-метанон (6а(2)). Выход: 79%, т. пл. 251-254 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Я (300 МГц, DMSO-d6), 5, м. д. (J, Гц): 8.06 (1Н, s, oxazole); 8.05 (2Н, d, J= 8.2, Ar); 7.83 (2Н, d, J = 8.2, Ar); 3.96 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.65 (4H, br.m, N(CH2)2 morpholine); 3.55 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 2.91 (4H, br.m, (CH2)2 morpholine); 1.95 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн %): 391 [M]+ (18), 115 (6), 98 (7), 86 (11), 70 (100), 56 (46), 55 (15), 42 (11), 41 (8), 29(12).
{5-[4-метил-3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-пирролидин-1-ил-мета-нон (6Ь(2)). Выход: 70%, т. пл. 158-160 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Я (300 МГц, DMSO-de), 5, м. д. (./. Гц): 8.12 (1Н, s, oxazole); 8.04 (1Н, s, Н-5 Аг); 8.03 (1H, d, J = 8.2, H-2 Ar); 7.64 (1H, d, J = 8.2, H-6 Ar); 3.92 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.63 (4H, br.m, N(CH2)2 morpholine); 3.53 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.07 (4H, br.m, (CH2)2 morpholine); 2.62 (3H, s, CH3); 1.91 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн %): 405 [M]+ (1), 98 (9), 86 (11), 70 (100), 56 (41), 55 (18), 42 (8),
41 (5), 29 (8).
{5-[4-метокси-3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-пирролидин-1-ил-мета-нон (6с(2)). Выход: 72%, т. пл. 164-167 °С (ацетонитрил). ЯМР (300 МГц, DMSO-d). 5, м. д. (./. Гц): 8.12 (1Н, s, oxazole); 8.05 (1Н, d, J = 8.2, Н-2 Ar); 7.92 (1H, s, H-5 Ar); 7.42 (1H, d, J = 8.2, H-6 Ar); 3.98 (3H, s, CH3); 3.92 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.53 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.27 (4H, br.m, N(CH2)2 morpholine); 1.90 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine); 3.94 (4H, br.m, (CH2)2 morpholine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/,„„ %): 421 [M]+ (2), 98 (11), 86 (12), 70 (100), 56 (35), 55 (17),
42 (87), 41 (5), 32 (19), 29 (10).
]\-(4-метокси-фенил)-4-[2-(пирролидин-1-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсульфонамид (6а(3)). Выход: 83%, т. пл. 208-210 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Я (300 МГц, DMSO-de), 5, м. д. (J, Гц): 9.85 (1Н, s, NH); 7.96 (1Н, s, oxazole); 7.92 (2Н, d, J = 8.2, Ar); 7.75 (2H, d, J = 8.2, Ar); 6.97 (2H, d, J = 8.9, Ar'); 6.74 (2H, d, J = 8.9, Ar'); 3.94 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.68 (3H, s, CH3); 3.54 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 1.94 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/шп %): 427 [M]+ (4), 123 (13), 122 (100), 108 (6), 95 (9), 70 (21), 56 (5), 55 (7), 32 (11).
]\-(4-метокси-фенил)-2-метил-5-[2-(пир-ролидин-1-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсуль-фонамид (6Ь(3)). Выход: 78%, т. пл. 173-175 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Я (300 МГц, DMSO-d). 5, м. д. (J, Гц): 10.15 (1Н, s, NH); 8.12 (1Н, s, oxazole); 7.96 (1Н, s, H-5 Ar); 7.92 (1H, d, J = 8.2, H-2 Ar); 7.52 (1H, d, J = 8.2, H-6 Ar); 6.98 (2H, d, J = 8.2, Ar'); 6.79 (2H, d, J = 8.2, Ar'); 3.90 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.63 (3H, s, CH3); 3.52 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 2.57 (3H, s, CH30); 1.89 (4H, br.m, (CH2)2pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн %): 441 [M]+ (7), 123 (11), 122 (100), 108 (12), 98 (9), 95 (8), 70 (44), 56 (9), 55 (15), 41 (6), 32 (22).
2-метокси-]\-(4-метокси-фенил)-5-[2-(пир-ролидин-1-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсуль-фонамид (6с(3)). Выход: 72%, т. пл. 235-237 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Я (300 МГц, DMSO-d,). 5, м. д. (J, Гц): 9.77 (1Н, s, NH); 7.97 (2Н, br.m, oxazole, Н-2 Ar); 7,87(1Н, s, H-5 Ar); 7.35 (1H, d, J= 7.2, H-6 Ar); 7.01 (2H, d, J = 7.2, Ar'); 6.77 (2H, d, J = 7.2, Ar'); 3.99 (3H, s, CH3O); 3.89 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 3.62 (3H, s, CH3O); 3.51 (2H, br.m, N(CH2) pirrolidine); 1.89 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/,,,,, %): 457 [M]+ (6), 123 (13), 122 (100), 108 (9), 98 (6), 95 (11), 70 (34), 56 (8), 55 (12), 41 (7), 32 (18).
Морфолин-4-ил- {5- [4-(пиррилидин-1-суль-фонил)-фенил] -оксазол-2-ил}-метанон (7а(1)). Выход: 79%, т. пл. 203-205 °С (ацетонитрил). ЯМР ^ (300 МГц, CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 7.88 (4Н, s, Аг); 7.53 (1Н, s, oxazole); 4.24 (2Н, br.m, N(CH2) morpholine); 3.81 (6H, br.m, N(CH2)3 morpholine); 3.25 (4H, br.m, N(CH2)2 pirrolidine); 1.76 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн%): 391 [M]+ (10), 305 (7), 185 (6), 171 (6), 115 (11), 86 (100), 70 (37), 56 (23), 42 (48), 41 (17), 32 (26), 29 (6).
{5-[4-метил-3-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон (7Ь(1)). Выход: 75%, т. пл. 120-123 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Я (300 МГц, DMSO-de), 5, м. д. (J, Гц):
8.11 (1H, s, oxazole); 8.03 (1H, s, H-5 Ar); 7.99 (1H, d, J = 8.2, H-2 Ar); 7.62 (1H, d, J = 8.2, H-6 Ar); 4.06 (2H, br.m, N(CH2) morpholine); 3.68 (6H, br.m, N(CH2)3 morpholine); 3.23 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine); 2.61 (3H, s, CH3); 1.84 (4H, br.m, N(CH2)2 pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/OTH%): 405 [M]+ (19), 319 (11), 185 (21), 130 (16), 114 (35), 89 (11), 86 (100), 70 (85), 56 (45), 42 (81), 41 (42), 39 (13), 32 (13), 29 (20).
{5-[4-метокси-3-(пирролидин-1-сульфо-нил)-фенил]-оксазол-2-ил}-морфолин-4-ил-ме-танон (7c(l)). Выход: 71%, т. пл. 153-155 °С (аце-тонитрил). ЯМР 'Н (300 МГц, DMSO-d6), 5, м. д. {J, Гц): 8.10 (1Н, s, oxazole); 8.05 (1Н, d,J= 8.9, Н-2 Ar); 7.92 (1Н, s, H-5 Ar); 7.42 (1H, d,J= 8.9, H-6 Ar); 4.07 (2H, br.m, N(CH2) morpholine); 3.97 (3H, s, CH3); 3.67 (6H, br.m, N(CH2)3 morpholine); 3.26 (4H, br.m, (CH2)2 pirrolidine); 1.76 (4H, br.m, N(CH2)2pirrolidine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн%): 421 [M]+ (2), 114 (13), 86 (100), 70 (63), 56 (28), 42 (51), 41 (21), 39 (5), 29 (7).
{5-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон (7а(2)). Выход: 76%, т. пл. 200-203 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Я (300 МГц, DMSO-d6), 5, м. д. (./. Гц): 8.07 (1Н, s, oxazole); 8.06 (2Н, d../ = 8.2, Ar); 7.84 (2Н, d../ = 8.2, Ar); 4.10 (2H, br.m, N(CH) morpholine); 3.70 (6H, br.m, N(CH2)3 morpholine); 3.65 (4H, br.m, N(CH)2 morpholine'); 2.92 (4H, br.m, (CH2)2 morpholine'). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (7Ш[| %): 407 [M]+ (8), 321 (5), 320 (10), 171(7), 115 (14), 114 (8), 86 (100), 70 (12), 56 (83), 42 (21), 41 (6), 30 (10), 29 (26).
{5-[4-метил-3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон (7Ь(2)). Выход: 80%, т. пл. 162-164 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Я (300 МГц, DMSO-de), 5, м. д. (J, Гц):
8.12 (1Н, s, oxazole); 8.05 (1Н, s, H-5 Аг); 8.03 (1Н, d, J = 8.2, H-2 Ar); 7.64 (1H, d, J = 8.2, H-6 Ar); 4.06 (2H, br.m, N(CH2) morpholine); 3.68 (6H, br.m, N(CH2)3 morpholine); 3.63 (4H, br.m, N(CH2)2 morpholine'); 3.07 (4H, br.m, (CH2)2 morpholine'); 2.62 (3H, s, CH3). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (7-отн %): 421 [М]+ (1), 114 (7), 86 (100), 70 (19), 56 (67), 42 (14), 30 (6), 29 (15).
{5-[4-метокси-3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-оксазол-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон (7с(2)). Выход: 81%, т. пл. 148-150 °С (ацетонитрил). ЯМР 1Я (300 МГц, DMSO-de), 5, м. д. (J, Гц): 8.09 (1Н, d, J = 8.9, H-2 Ar); 8.07 (1H, s, oxazole); 7.93 (1H, s, H-5 Ar); 7.45 (1H, d, J = 8.9, H-6 Ar); 4.07 (2H, br.m, N(CH2) morpholine); 3.68 (3H, s, CH3); 3.67 (6H, br.m, N(CH2)3 morpholine); 3.60
Кафедра органической и неорганической химии
(4Н, br.m, N(CH2)2 morpholine'); 3.13 (4Н, br.m, (СН2)2 morpholine'). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн %): 437 [М]+ (3), 115 (7), 114 (9), 86 (100), 70 (16), 56 (57), 42 (16), 32 (23), 30 (6), 29 (18).
]\-(4-метокси-фенил)-4-[2-(морфолин-4-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсульфонамид (7а(3)). Выход: 78%, т. пл. 159-162 °С (ацетонитрил). ЯМР !Н (300 МГц, DMSO- d6), 5, м. д. (./. Гц): 9.85 (1Н, s, NH); 7.96 (1Н, s, oxazole); 7.91 (2H, d, J = 8.2, Ar), 7.75 (2H, d, J = 8.2, Ar); 6.97 (2H, d, J = 8.5, Ar'); 6.74 (2H, d, J = 8.5, Ar'); 4.07 (2H, br. m, N(CH2) morpholine); 3.68 (9H, br. m, N(CH2)3 morpholine, CH3). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (7^%): 443 [M]+ (1), 123 (11), 122 (100), 108 (5), 95 (9), 86 (8), 70 (6).
]\-(4-метокси-фенил)-2-метил-5-[2-(мор-фолин-4-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсуль-фонамид (7Ь(3)). Выход: 82%, т. пл. 188-190 °С (ацетонитрил). ЯМР (300 МГц, DMSO- de), 5, м. д. (J, Гц): 10.14 (1Н, s, NH); 8.12 (1Н, s, oxazole); 7.95 (1Н, s, H-5 Ar); 7.92 (1H, d, J = 8.2, H-2 Ar); 7.52 (1H, d, J = 8.2, H-6 Ar); 6.98 (2H, d, J = 8.5, Ar'); 6.79 (1H, d, J = 8.5, Ar'); 4.04 (2H, br. m, N(CH2) morpholine); 3.67 (3H, s, CH3O); 3.63 (6H, br. m, N(CH2)3 morpholine); 2.57 (3H, s, CH3). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (7OTH %): 457 [M]+ (2), 123 (11), 122 (100), 95 (11), 86 (8), 70 (6), 56 (7), 42 (6).
2-метокси-]Ч-(4-метокси-фенил)-5-[2-(мор-фолин-4-карбонил)-оксазол-5-ил]-бешолсуль-фонамид (7с(3)). Выход: 79%, т. пл. 149-152 °С (ацетонитрил). ЯМР (300 МГц, DMSO- de), 5, м. д. (J, Гц): 9.77 (1Н, s, NH); 7.97 (2Н, br.m, oxazol, H-2 Ar); 7.87 (1H, s, H-5 Ar); 7.36 (1H, d, J = 7.2, H-6 Ar); 7.01 (2H, d, J = 7.2, Ar'); 6.67 (2H, d, J = 7.2, Ar'); 4.04 (2H, br. m, N(CH) morpholine); 3.99 (3H, s, CH30); 3.65 (3H, s, CH30); 3.63 (6H, br. m, N(CH2)3 morpholine). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (7^%): 473 [M]+ (2), 123 (8), 122 (100), 95 (8), 86 (9), 70 (7), 56 (5), 42 (5).
ЛИТЕРАТУРА
1. Kissik T. P., Barrish J. C., Mueller R. H. // J. Org. Chem. 1993. V. 58. P. 4494.
2. Self C.R., Machin P. J., Barber W. E. // J. Med. Chem. 1991.
V. 34. P. 772.
3. Cobb J. E. // J. Med. Chem. 1998. V. 25. P. 5055.
4. Pharmacia & Upjohn company // 2004. P. 362. Patent NW02004/018428 Al.
5. Семенычев КВ., Корсаков M.K., Новожилов Ю.В. //
Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2009. Т. 52. Вып. 10. С. 61-65;
Semenychev E.V., Korsakov M. K., Novozhilov Yu. V. //
Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2009. V. 52. N 10. P. 61-65 (in Russian).
