CC BY
11ЛИТЕРАТУРА
1. Bukanova S.E. Eur. Neuropsychopharmacol. 2002. Vol. 12. № 3. Abstr. P. 4.038J.
2. Lamberty A.D. et al. Eur. i. Pharmacol. 2003. Vol. 473. № 1. P. 27-33.
3. Pugsley T.A., SUih Y.-H. Commun. Psycho!. Psychiatry Be-hav. 1991 .Vol. 16. №1-2. P. 79-89.
4. Prous J, et al. Drugs Put. 1994. Vol. 19. № 8. P. 744-746.
5. Pevarello K. et al. 1998. ACS Natl Meet (Aug 23-27, Boston), 216!h.
6. База данных Prous Ensemble (Октябрь 2003), ID 160718.
7. Evans M.C. et al. J. Med. Chem. 1999. Vol. 42. № 8. P. 1441-
1447.
8. Ohnishi K. et al. Jpn. J. Cancer. Res. 2,001. Vol. 92. Abstr. P. 2013.
9. Yokota S. et al. Cancer Res. 2000. Vol. 60. №11. P. 2942-
2946.
10. База данных Prous Ensemble (Октябрь 2003), ID 136033.
11. Chen L. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. Vol 10. № 8. P. 729-733
12. Moss S.F., Bromidge S.M. US Patent 6548504; Chem Abstr. 1999. Vol. 131. P. 116072c,
13. Sorbera L.A., Castaner J. Drugs Put. 2000. Vol. 25. № 2, P. 150-155.
14. Drug Data Rep. 2000. Vol. 22. № 11. P. 985.
15. Ukai Y. et al. Folia Pharmacol. Jpn. 1996. Vol. 107. № 6. P. 273-276.
16. Ogasawara T. Pharmacometrics 1996. Vol. 51. № 3. P. 167-173.
17. Urayama A. Life Sci. 2001. Vol. 70. № 6. P. 647-657.
18. Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed. 1962. Vol. 1. P. 8.
19. Domling A., Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed, 2000, Voi. 39. P. 3168-3210.
20. Ley S.V., Taylor S. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. P. 1813-1816.
21. Short K.M., Mjalli A.M. Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. P. 359-362.
22. Zhang J. et at. J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. P. 1074-1076.
23. Mareacciiii S. et al. J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. P, 3315-3318.
24. Ilyn A.P. et al. J. Org. Chem. 2005. Vol 70. P. 1478-1481.
25. Ilyn A.P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, Vol. 46. P, 881 -884.
26. Нванцова M.H. и др. Тез. докл. конф. "Актуальные проблемы органической химии". Новосибирск. 2003. С. 231,
27. Ugi I., Meyr R. Chem. Ber. 1960. Vol. 93. P. 239.
28. Bhaskar RD. et al. Indian J. Chem. B. 1993. Vol 32. № 10. P. 1018-1023.
29. Marcaccmi C. et al. Tetrahedron Letters 2001. Vol. 42. P.2727-2728.
30. Randolph J.T., DeCoey D.A. Curr. Top. Med. Chem. 2004. Vol 4. P. 1079-1095.
31. Jones R.M. et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2003. Vol 3. P. 530-533,
Кафедра органической химии
УДК 547.057-7/.8
A.B. Скоренко, Д. Б. Кобыл иг« с кий, М.В. Дорогое, К.В. Балакин
СИНТЕЗ БИС-СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Ш-ПИРРОЛ-1-И Л УКСУСНОЙ кислоты с КОНТРОЛИРУЕМОЙ СТЕПЕНЬЮ ПРОНИКНОВЕНИЯ ЧЕРЕЗ ЛИ1ШДНЫЕ БИОМЕМБРАНЫ
(Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г. Химки, Московская обл.)
В работе описан синтез комбинаторной библиотеки бис-сульфамидных производных 1Н-пиррол-1 -илу к су с ной кислоты. Обсуждаются особенности формирования центрального гетероциклического фрагмента» способы введения сульфогруппы, методы получения больших рядов соединений методом жидкофазного параллельного синтеза. С помощью самоорганизующихся карт Кохонепа дана классификация синтезированных соединений по их способности проникать через один из важнейших типов биологических липидных мембран -гематоэнцефалический барьер.
Один из наиболее эффективных современных подходов к рациональному планированию синтеза низкомолекулярных органических соединений, предназначенных для последующих биологических испытаний, связан с разработкой методов раннего обнаружения соединений, обладающих неблагоприятными фармакокинетическими и фармакотоксиче-
скими свойствами. В частности, широко используемые правила Липинского как раз представляют собой набор простых граничных условий, определяющих. свойства орально-активных лекарственных веществ [1]. Эффективность проникновения органических соединений через липидные мембраны является одним из фундаментальных параметров
для поиска и оптимизации орально-активных фармакологических агентов [2, 3]. Феномен проникновения низкомолекулярных соединений через биологические мембраны липидной природы является чрезвычайно комплексным, поскольку существует целый ряд различных механизмов и факторов, влияющих на его эффективность [4]. В общем случае мембранопроницаемоеть зависит как от сложных биохимических процессов (пассивная диффузия, активные механизмы переноса), так и от свойств соединений (растворимость, константы диссоциации, липофильность и пр.) [5, 6],
Среди современных биологически активных веществ и фармацевтических препаратов значительную часть занимают соединения на основе традиционных моно- и бициклических гетероаромати-ческих систем, В частности, производные пиррола востребованы при разработке новых современных препаратов в широком спектре фармакологической активности [7, 8]. С другой стороны, актуальной задачей медицинской органической химии является синтез оригинальных синтетических пептидомиме-тиков, в том числе и на основе пиррола. Среди последних известен целый ряд соединений такого класса, обладающих химиотерапевтической активностью против злокачественных новообразований [9], антигипертензивными [10] или гиполипцдемн-ческими свойствами [11]. При этом следует заметить, что в настоящее время среди описанных в базе данных Ве1Шет [ 12] соединений, содержащих фрагмент 1//-пиррол-1 -илуксусгюй кислоты, не встречаются 3,4-бис-сульфамидньге производные. Особенно интересны соединения, которые содержат в своей структуре одновременно сульфамидный фрагмент и остаток натуральной (или модифицированной) аминокислоты.
Очевидно, что вещества, синтез которых является объектом настоящего исследования, представляют интерес для современной фармакологии, а их синтез является актуальной задачей органической химии.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящей работе мы использовали метод получения этилового эфира Ш-пиррол-1 -илуксусной кислоты 2? основанный на реакции 1,5-диметокситетрагидрофурана 1 с этиловым эфиром глицина в присутствии ацетата калия в разбавленной уксусной кислоте (схема 1). Подобная схема была предложена в работах [13, 14].
VI,с.
о
,СНЧ
о
-о Y
о
о. хн,
сн.соок
N
н
о
О.
Схема 1
Образование соединения 2 было подтверждено при помощи *Н ЯМР спектроскопии: наряду с сигналами протонов этилового эфира глицина (мультиплетные сигналы протонов этоксигруппы в областях 4,15 и 1,3 м.д* и сииглет СН2 группы в области 4,7 м.д>)> наблюдается появление ароматических сигналов пиррольного кольца при 6,0 м,д. (т, 2Н) и 656 м.д, (Д, 2Н).
Последовательность синтетических превращений для получения комбинаторных библиотек бис-сульфамидных производных 1#-пиррол-1 -илуксусной кислоты представлена на схеме 2. Общепринятым является представление о том, что хлорсульфоновая кислота первоначально сульфирует соединения до соответствующих сульфокиелот. Далее, при избытке сульфохлорирующего агента, первоначально образующаяся сульфокислота превращается в сульфонилхлорид. Обратимость данной реакции диктует необходимость использования избытка хлорсульфоновой кислоты или других приёмов, смещающих равновесие в сторону образования сульфонилхлоридов из соответствующих кислот. Поэтому в настоящей работе сульфохлорирование соединения 2 осуществляли в пятикратном мольном избытке хлорсульфоновой кислоты при длительном перемешивании с последующим прибавлением пя-тихлористого фосфора (из расчёта эквимолярного количества РС15 на каждую сульфогруппу) для полного смещения равновесия в сторону образования бис-сульфохдорида 3. Соединение 3 при взаимодействии с различными аминами превращали в соответствующие бис-сульфамиды общей формулы 4. В качестве фрагмента 1ЧЕ|К2 присутствуют изопропи-ловый (4а) и пирропидиновый (46) остатки. Эфиры далее подвергались гидролизу для получения соответствующих кислот 5а и 56.
Синтез замещённых амидов общей формулы 6 на основе сульфамидокислот 5а и 56 осуществлялся с использованием 1,1 '-карбонил-диимидазола (КДИ) как активатора карбоксильной группы по методу Пола-Андерсона [15], использованному нами ранее в работах [16, 17]. В соответствии с этим методом, карбоксильную группу активируют взаимодействием с КДИ с последующим персаминированием образующегося интермедиата аминами различного строения. Взаимодействие кислот 5а и 56 с аминами Н^К^
приводит к образованию разнообразных амидов бис-сульфамидных производных общей формулы 6. В качестве ШЧКзН^ использовались разнообразные первичные и вторичные амины ароматического, жирноароматического, алифатического, циклоали-фатического и гетероциклического строения. Строение и чистота синтезированных соединений подтверждены данными спектроскопии !Н ЯМР>
Q
N
HSOjQ
cV00va
)г(% w
N'
RXN nn NR.R. *
о
NaOH / HCt
О
о^хн, 2
Ov. .CH,
о
G^CH, 4at6
>OOn
xP a,
■S'
'uN
О \_/ О
ft
HNRtR.
O' \_/
iri.
N'
КДИ
"N
.0
о
OH 5n,6
Схема 2
Подтверждением того, что сульфофункцио-нализация получаемых соединений 6 проходит с образованием 3,4-бис-сульфопроизводных, является характер ]Н ЯМР спектров: исчезновение триплет-кого сигнала 3,4-протоиов пиррольного кольца и появление синглетного сигнала двух 2,5-незамещенных протонов пиррольного кольца, который сдвигается в слабогюльную область спектра 7,5 м.д. (с, 2Н).
Полученные соединения были классифицированы по способности проникать через один из типов биологических липидных мембран ™ гемато-знцефалический барьер (ГЭБ). Это было осуществлено с помощью методологии, основанной на построении классификационной количественной связи "структура-свойство" (КССА-модель) при помощи специального алгоритма самоорганизующихся карт Кохонена [18, 19]. Этот алгоритм относится к нейрон но-сетевым методам снижения размерности многомерных пространств свойств исследуемых объектов (в данном случае объектами являются структуры соединений, а свойствами - расчетные молекулярные параметры, дескрипторы). Он является удобным средством визуального анализа количественных связей между расчетными параметрами молекул и их биологической активностью.
С помощью специального модуля программы СЬетоЗой™ для всех синтезированных соединений были рассчитаны значения ряда физико-химических дескрипторов, приведённых в таблице 2«
В соответствии с современными представлениями, данные дескрипторы являются ключевыми параметрами, определяющими фармакокинетические свойства органических субстанций и некоторые фундаментальные свойства, влияющие на процессы трансмембранной диффузии [20]. Их подробный анализ был проведён нами в работе [21].
Таблица L
Строение, свойства и выход некоторых соединений
общей формулы 6
Table l.Siructure^properties and the yield of some compounds with a general formula
№ -nr,r2 HNR3R4 и о г- ^ S3 0 X ffl MW LogP Предсказанная проницаемость через ГЭБ
6а он, -Г< сн3 н3с 222.. 4 51 474 0,6 -
66 --G 193.. 5 50 448 0,2
ёв -О 232.. 4 50 495 0,7 -
6г 151.. 3 45 471 1,5 +
6д ьум—J] 150 55 487 0,7 +
бе o-CH3 208.. 10 55 496 0,2 -
6 ж 219..21 50 494 0,7 +
Таблица 2
Дескрипторы, использованные для моделирования проникновения через липидные биомембраны Table 2, Descriptors used to simulate the process of penetration through lipid biomembranes.
Дескриптор Определение
logP Логарифм коэффициента распределения вещества в системе 1 -октанод/вода
TPSA Полная площадь полярной поверхности, А2
НВА Число акцепторов водородной связи
HBD Число доноров водородной связи )
Zagreb Загребский индекс
NRB Число вращающихся связей
После построения общей карты (модели) мы поочередно выявили области локализации на ней
соединений из подученной комбинаторной библиотеки (рисунок), В частности выяснилось, что 3,4-бис-(пирролидин-1-ил)-сульфонил производные I обладают значительно большей способностью проникновения через ГЭБ, чем 3,4-бис-(изопропил-амино)-сульфонил производные 1Я-гшррол-1-илуксусной кислоты II. Предсказанная способность полученных соединений проникать через ГЭБ указана в таблице 1,
о
N Г) {ч N
У
о
о
hksRa
н
сня
II:
в
к ПП N н,с ^s; си,
СГ \_/ О
о
N
О
Рис. Положение комбинаторных библиотек I, I! (пунктирные линии) на фоне зон распределения известных соединений, проникающих через гематоэнцефалический барьер
Fig> Position of combinatory libraries !,Ii (Dotted lines) on the background of distribution zones of well-known compounds capable of penetrating through hematoentsefalic barrier.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Исходные соединения - гидрохлорид этилового эфира глицина, диметокситетрагидрофуран и амины HNRjRi, HNR3R4 - реактивы фирмы "Acras". Хлорсульфоновую кислоту перед использованием перегоняли. Использованные растворители предварительно очищали и высушивали по известным методикам.
Этиловый эфир Ш-пиррол-1-илуксусной кислоты (2), К раствору 1,41 мол уксуснокислого калия и 0,86 мол этилового эфира глицина в 200 мл воды прибавляли 500 мл уксусной кислоты. Раствор нагревали до кипения и прибавляли 0,86 мол диме-токситетрагидрофурана 1. Смесь кипятили 3 ч и нейтрализовали NaIIC03. Продукт 2 экстрагировали этилацетатом. Этилацетат отгоняли, а остаток перегоняли в вакууме. Прозрачное масло, т.кип 120-130°С (15 мм рт,ст.). Выход 65-70 %.
Этиловый эфир (3,4-6 нс-хлор су л ьфонил-1Н-пиррол--1-ил)~уксусной кислоты (3). К 0,54 мол хлорсульфоновой кислоты прибавляли 0,066 мол этилового эфира Ш-пиррол-1 »илуксусной кислоты 2, Раствор перемешивали при 60°С в течение
6 ч, прибавляли эквимолярное количества РС15 на каждую сульфогруппу, перемешивали еще 2 ч и выливали в лёд. Кристаллизовали из бензола, т.пл 105-107°С Выход 3-60%.
Этиловый эфир (3,4-бнс~сульфониламид-1//ншррол-1-ил)-ук€у€ной кислоты (4а,б)* В течение 5 мин при комнатной температуре к 0,0025 мол раствора изопропиламина (пирролидина) и 0,004 мол. триэтиламииа в 5 мл диоксана при перемешивании добавляли 0,001 мол соединения 3, Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60 °С и оставляли на 12 ч, после чего выливали в воду. Полученные осадки 4а,б перекристаллизовы-вали из изопропанола. Выход 4а,б - 50-95 %.
(354-Бис-сульфониламид-1//-ниррол-1-ил)-уксусная кислота (5а,б). Смесь ОД 5 мол этилового эфира (3,4-бис-сульфониламид~1Я-пиррол-1-ил)-уксусной кислоты 4, 200 мл 10 %-ного раствора ЫаОН и 7 мл этанола при энергичном перемешивании нагревали до 95°С, после чего нерастворимый осадок отфильтровывали. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 15%-ный раствор соляной кислоты до рН < 3. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали при 100 °С Полученные кислоты 5а,б пере-кристаллизовывали из смеси вода - ДМФА (4:1). Выход 5а,б - 55-60 %.
Общая методика получения амидов (3,4» бис-сульфониламид-1//-пиррол-1-ил)-уксуснай кислоты (6). Смесь 1Д ммол кислоты 5 и 1Д ммол КДИ в 5 мл осушенного диоксана нагревали до 40-60 °С и перемешивали до получения прозрачного раствора. К образовавшемуся раствору добавляли 1Д ммол амина НМЕз^Ц и реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 1-2 ч. Далее реакционную массу охлаждали и выливали в 20 мл воды. Осадок отфильтровывали и перекри-сталлизовывалн из этилового спирта. Выход амидов 6 после перекристаллизации - 40-55 %.
Описание некоторых спектров !Н ЯМР (СОСЬ, Й, м.д.):
2»{3,4-Бис[(изопрониламино)сульфонил]-1Я-пиррол-1-ил}^-(4-фтор-2-метилфенил)адет-амид (6а): 1,05-1,15 (12Н, м, 4СН3), 2,25 (ЗН, с, СН3), 3,2-3,3 (2Н, м, СИ), 4,85 (2Н, с, СН2СО), 6,74 (2Н, д, 502МН)? 6,82-6,94 (2Н, м(Р), Аг), 7,38-7,46 (1Н, м(Р), Аг), 7,5 (1Н, с, Ругг), 9,5 (Ш, с, ЫНСО).
2»{3,4-Бис1(изонропиламино)сульфонил]-1ДГ"Ииррол-1-ил}^-цйклогексилацетамид (66): 1,05-1,15 (12Н, м, 4СН3), 1,2-1,3 (4Н, м, 2СН2), 1,35 (2Н, т, СН2), 1,55-1,65 (Ш, м, СН), 1,7-1,85 (4Н, м, 2СН2), 3?2-3,3 (2Н, м, СН), 4,6 (2Н, с, СН2СО), 5,75
(2Н, д, S02NH), 7,45 (1Н, с, Pyrr), 7,9 (1Н, с, NHCO).
2-[3,4-Бис(пирролидин-1-илсульфонил)-1 //- пи p p ол -1 - hi J - (4 -)iii.i фе 11 н ) а ц eia м и л (6в):
1.2 (ЗН, т, СНз), 1,7-1,8 (8Н, м, 4СН2), 2,6 (2Н, к, СН2), 3,25-3,35 (8Н, м, 4СН2), 4,85 (2Н, с, СН2СО), 7,16 (2Н, д, Аг), 7,46 (2Н, д, Аг), 7,5 (2Н, с, Pyrr), 10,05 (Ш, с, NHCO),
2-[3,4-Б|1с(пирролидин~1~илсульфонил)~ 1//-пирролЛ-ил]^-(2-фурилмет1т)ацетамид (6г): 1,7-1,8 (8Н, м, 4СН2), 3,25-3,35 (8Н, м, 4СН2),
4.3 (2Н, с, CH2N), 4,65 (2Н, с, СН2СО), 6,22 (Ш, д, Fur), 6,3 (Ш, т. Fur), 7,4 (1Н, д, Fur), 7,5 (2Н, с, Pyrr), 8,55 (Ш, т, NHCO).
2 - [ 3,4 - К и с ( п и р р о j i ид и и -1 - и л с у л ь фо и ил )-
1 Я-пи ррол-1 ~ нл | - N - (4- м ет и л -1,3 -i и азол-2-ил)ацетамид (6д): 1,7-1,8 (8Н, м, 4СН2), 2,3 (ЗН, с, СН3), 3,25-3,35 (8Н, м, 4СН2), 4,95 (2Н, с, СН2СО), 6,5 (Ш, с, Thiaz), 7,5 (2Н, с, Pyrr), 12,3 (Ш, т, NHCO).
2-[3,4-Бис(пирролидин-1-илсульфонил)-1#чшррол-1-ил1^-(3-метоксифенил)ацетамид
(бе): 1,7-1,8 (8Н, м, 4СН2), 3,25-3,35 (8Н, м, 4СН2), 3,75 (ЗН, с, ОСНз), 4,85 (2Н, с, СН2СО), 6,53 (1Н, д, Аг), 7,06 (1Н, д, Аг), 7,12 (III, т, Аг), 7,28 (Ш, с, Аг), 7,5 (2Н, с, Pyrr), 10,1 (1Н, т, NHCO).
2-[3,4-Бис(пирролидии-1-илсульфонил)-Ш-пиррол~1-ил]-^-(3,4-диметилфенил)ацетамид
(бж): 1,7-1,8 (8Н, м, 4СН2), 2,15 (ЗН, с, СНЭ), 2,2 (ЗН, с, СН3), 3,25-3,35 (8Н, м, 4СН2), 4,85 (2Н, с, СН2СО), 6,96 (1Н, д, Аг), 7,25 (Ш, д, Аг), 7,35 (1Н, с, Аг), 7,5 (2Н, с, Pyrr), 9,9 (1Н, т, NHCO).
ЛИТЕРАТУРА
1. Lipinski С.А. et al. J. Adv. Drug Delivery Rev. 2001. Vol. 1-3 . P. 3-26.
2. Eddershaw P.J. et al. j. Drug Disc. Today. 2000. Vol. 5. №. 9. P. 409-414.
3. Van der Waterbeemd H., Gifford E. J. Nat Rev. Dnig Dis-cov. 2003. Vol. 2. N. 3. P. 192-204.
4. Avdeef A. Curr. Top. Med. Chem. 2001. Vol. 4. № 1. P. 277-351.
5. Clark D.E.I Pharm. Sci. 1999. Vol. 8 (88). P. 815-821.
6. Lombardo F. et al. J. Med. Chem. 1996. Vol. 24. N. 39. P. 4750-4755.
7. Matsimaga A. et al. Drug Data Rep. 1997. Vol. 19. № 3. P. 275.
8. Courtney L.F. et al. Drug Data Rep. 2003. Vol 25. № \ o. p. 920.
9. Bender S.L. et al. Chem. Abs. 1998. 128 (26). P. 321931 m.
10. Sircar I, et al. J. Med. Chem. 1993. Vol. 36. N. 12. P. 1735-1745.
11. Kennedy R.M. at al Drug Data Rep. 2005. Vol. 27. № 6. P. 587.
12. http://www.mdl.com/products/know 1 edge/crossfire be i I stein/in dex.jsp
13. JefTord C. W., Johncoek W. J. Heiv. Chim. Acta. 1983. Vol.66. №8. P. 2666-2671.
14. Chan Т.Н., Lee S.D. J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. № 18, P. 3059-3061.
15. Paul R., Anderson G.W. J. Amer. Chem. Soc. 1960. Vol. 82. P. 4596.
16. Скорей ко A.B. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология.
2003. Т.46. Вып. 8. С. 12-17.
17. Скоренко А.В. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология.
2004. Т.47. Вып. 8. С. 96-100.
18. Kohonen Т. Self-organizing maps. 3rd edition. N.-Y.: Sprin-ger-Verlag. 2001.528 P.
19. Gasteiger J. et al. In book: 3D QSAR in Drug Design. Vol. 2. 1998. P. 273-299.
20. Oprea T.L et al. J.Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41. P. 1308-1315.
21. Skorenko A.V. et ai. LaborWelt (LabWorld). 2002. Vol. 4. P. 24-25,
Кафедра органической химии
