CC BY
52
УДК 547-304.2
А. Н. Казакова (асп.)1, С. А. Тимофеева (асп.)2, Ю. М. Юмакаева (студ.)1 , А. Ф. Хайруллина(студ.)1, С. С. Злотский (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)1
Синтез аминов, содержащих циклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты
1 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра общей и аналитической химии 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2420854, e-mail: a-kazakova@inbox.ru 2Уфимская государственная академия экономики и сервиса, кафедра охрана окружающей среды и рационального использования природных ресурсов 450077, г. Уфа, ул. Чернышевского, 145; тел. (347) 2524922, e-mail: timof11@rambler.ru
A. N. Kazakova1, S. A. Timofeeva2, Yu. M. Yumakaeva1, A. F. Khairullina1, S. S. Zlotsky1
The synthesis of amines with containing of cyclopropane and 1,3-dioxolane fragments
1 Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str., 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2420854, e-mail: a-kazakova@inbox.ru 2Ufa State Academy of Economy and Service 145, Chernyshevskogo Str., 450077, Ufa, Russia; ph. (347) 2524922, e-mail: timof11@rambler.ru
Реакцией нуклеофильного замещения первичными и вторичными аминами экзоциклического атома хлора в 2-хлорметил-гем.-дихлорцикло-пропане и 4-хлорметил-1,3-диоксолане получены соответствующие амины, содержащих карбо- и гетероциклический фрагменты. Установлено, что в реакции Ы-алкилирования 2-хлорметил-гем. -дихлорциклопропан примерно в 10 раз активнее 4-хлорметил-1,3 -диоксолана. Также показано, что использование микроволнового излучения в реакции аминов с 4-хлорметил-1,3-диоксоланом позволило повысить выход аминов до 90% и сократить время реакции до двух часов.
Ключевые слова: амин; Ы-алкилирование; межфазный катализ; микроволновое излучение; 4-хлорметил-1,3-диоксолан; 2-хлорметил-гем. -дихлорциклопропан.
Amines containing carbo- and heterocyclic fragments are received by reaction of nucleophilic substitution of exocyclic atoms of chloromethyl-gem.-dichlorocyclopropane and 4-chloromethyl-1,3-dioxolane with primary and secondary amines. It is established that in the reaction of the N-alkylation of chloromethyl-gem.-dichloro-cyclopropane is approximately 10 times more active than the 4-chloromethyl-1,3-dioxolane. Use of microwave radiation in the reaction with 4-chloromethyl-1,3-dioxolane made it possible to increase the yield of amines to 90% and to reduce the reaction time to two hours.
Key words: amine; N-alkylation; phase-transfer catalysis; microwave radiation; 4-chloromethyl-1,3-dioxole; 2-chloromethyl-gem.-dichlorocyclo-propane.
Амины, содержащие карбо- и гетероциклический фрагменты, широко используются в органическом синтезе и находят применение в различных областях науки и техники
Для получения подобных соединений, содержащих гем. -дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты, мы использо-
вали соответствующие галогенметил -гем.-ди-хлорциклопропаны 1а,б и 4-хлорметил-1,3-ди-оксолан 2. Первичный амин 3 и вторичные амины 4а,б с приемлемыми выходами замещают галоген в галогенметилпроизводных 1а,б, 2 с образованием целевых вторичных 5a, 6a и третичных 5б,в, 6б,в аминов соответственно.
Дата поступления 23.08.10
Бром производное 16, как и ожидалось, реагирует уже при комнатной температуре, тогда как сопоставимые выходы с хлорпроиз-водным 1а достигаются только при нагревании (70-75 °С).
Оценивая относительную активность соединений 1атб по отношению к н-бутилхлори-ду 7, мы нашли, что бромид 16 более чем в 20 раз активнее аналогичного хлорида 1а (табл.2).
Гетероциклический хлорид 2 в реакции с аминами оказался менее активен, чем карбо-циклы 1а,б, и заметные выходы (20-50 %) целевых аминов 6а -п были достигнуты только при проведении реакции в течение 6 ч в условиях межфазного катализа (табл.3).
Однако использование МВИ, которое, как известно, способно стимулировать органические реакции 2, позволило снизить температуру реакции до комнатной, уменьшить продолжительность с 6 до 2 ч и довести выход аминов 6а-в до 80-92 %. Более того, в условиях микроволнового излучения удалось вторичный амин 6а алкилировать и-бутилхлоридом 7 до третичного амина 9 с выходом 90%.
Карбоциклы 1а,б реагируют без катализатора в ДМ СО с трехкратным избытком амина 3,4а,б с образованием соответствующих про- 6а + С4Н9-СЛ дуктов с выходами, близкими к количествен- 7
ным (габл.1).
Таблица 1
Взаимодействие аминов 3,4а,6 с 2-галогенметил-гем.-дихлорциклопропанами
Мольное соотношение: 2-галогенметил-1,1 -дихлорциклопропан : амин = 0.1 : 0.3; 100 мл ДМСО, Т=25-30 °С. (в случае использования 2-хлорметил-1,1 -дихлорциклопропана: Т=70-75 °С).
Исходные соединения Продукты реакции X Время,ч Выход, %
X С! 1а,6 С1 С! г* 1—N _/ Н 5а Вг 2 98
сн/ 3 С! 2 90
Н3С—\ N1-1 Н3С—/ 4а 56 Вг 1 95
С1 2 82
О 46 Да О 5в Вг 3 83
С1 3 85
20 Башкирский химический журнал 2010. Том 17. № 4
с4н9
I I О
9
Таблица 2
Относительная активность галоидметилпроиэводных (1а,6,7) в реакции с амином 46
Мольное соотношение: амин : А : В = 0.15 : 0.025 : 0.025, 50 мл ДМСО, Т=35-40 °С.
. Исходные соединения Продукты реакции А/В
А В
/* С1С1 16 С* 7 /Vе' r^N^ CI 5в сн3 сг^ 8 15/1
СИ, 7 /-А« С1 С1 1а ^CHj 8 АС| О 5в 1.5/1
гЛа Gl С1 1а о-Л 2 А. с, r^-N-7 Ct О 5в 1 1 6в 10/1
Таблица 3
Зависимость выхода аминов 6а-в, 8 от условий их получения
Мольное соотношение: 1енм - А : Б : тв.КОН : катализатор ТФЭФИ = 0.2 : 0.1: 0.14 : 0.006, 100 мл ДМСО, Т = 70-80 °С; МВИ - А : Б : катализатор ТФЭФИ = 0 2:0.1 : 0.006: 50% р-р КОН,
100 мл ДМСО, Г = 20-25 °С
Исходные соединения Продукты Условия синтеза Выход, % (время,ч)
МФК
А Б Терм (6 ч) МВИ (2 ч>
CHw ^^^^ NH| 3 г Н ] С N Н "^^Т^4',0 6а 53 83
О 46 ( T T ^ 66 35 92
Н3С—\ NH Н3С—^ 4а ил_ 0--Л I 0 Н3С-/ 6в 32 90
6а СНз 7 —-—0° 9 20 90
Башкирский химический журнал, 2010. Том 17. №4 21
Таблица 4
Относительная активность вторичных аминов 4а,б в реакции с хлорметилпроизводным
(Мольное соотношение А : В : 2= 1 : 1 : 0,3, Т = 70-80 оС, 2 ч)
Реагенты Продукты Относительная активность А/В
А В
О 4б NH2 CH/ 3 3 1 о—, 6в O"\ /v/^NJ bO CH3^ ----- ^^ ^^ 5а 2.5/1
H3C у NH H3C^ 3 4а NH2 ch/ 3 3 H C о—4 H3C \ 1 O H3C—' 6б O-\ /ws^NH .L/ CHj --- --- ---- 5а 3.5/1
Используя метод конкурентных реакций, мы нашли, что линейный вторичный амин 4a в 1.5 раза активнее циклического 46 (табл. 4), а карбоциклический хлорид 1a на порядок активнее гетероциклического 2 (табл.2).
Полученные результаты показывают, что галоидметилпроизводные 1а,6, 2 могут быть успешно использованы в синтезе различных карбо- и гетероциклических аминов.
Экспериментальная часть
Хроматографический анализ продуктов реакции проводили на хроматографе ЛХМ-8МД с детектором по тепловодности, газ-носитель — гелий, расход 1.5 л/ч, колонка длинной 2 м с 5% SE-30 на носителе Chromaton N-AW. Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре «Bruker AM-300» (300.3 МГц). Химические сдвиги приведены в шкале 8 (м. д.) относительно ТМС, как внутреннего стандарта. Хромато-масс-спектры записывали на приборе «Hewlett Packard» при ионизирующем излучении 70 эВ (температура ионизирующей камеры 270 оС, температура прямого ввода 50—270 оС, скорость нагрева 10 оС/мин, стеклянный капилляр «Ultra» 50 мх2.5-10-4 м, расход гелия 3 мл/мин). Для получения масс-спектров соединений использовали метод ионизации электронным ударом.
Исходные соединения 1а,6 и 2 были получены по известным методикам 3'4.
Методика N-алкилирования аминов 2-га-логенметил-ге^.-дихлорциклопропанами 1а,6. В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой, загружали 0.3 моль амина 3,4а,6, 0,1 моль 2-га-
логенметил-1,1-дихлорциклопропана, приливали 100 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 25—30 оС (70— 75 оС в случае использования 2-хлорметил-1,1-дих-лорциклопропана). После охлаждения реакционной смеси ее промывали 20% раствором КаОЫ, экстрагировали эфиром, экстракт промывали водой до нейтральной среды и сушили К2СО3. После отгонки растворителя — эфира остаток перегоняли под вакуумом в атмосфере азота.
[(2,2-дихлорциклопропил)метил]пентил-амин (5а): Т.кип. 97 оС (2 мм рт.ст.). Спектр ПМР (СЭС13, 8, м. д.): 0.85 (т, 1Н, цСН2, 1=6.5); 1.12 (т, 1Н, цСН2, 1=7.5); 1.27 (т, 3Н, СНз-СН2); 1.45 (м, 2Н, -СН2-СН2-МЫ); 1.51.58 (м, Н, цСН); 1.71-1.82 (м, 4Н, СН3-СН2-СН2); 2.58 (т, 2Н, СН2-МН); 2.65-2.69 (д.д., Н, -СН2-цСН, 1=5); 2.76-2.83 (д.д., Н, -СН2-цСН, 1=5). Масс-спектр т/в, (1отн, %): 209/ 211/213 (4/2,5/0,5) [М+], 152/154/156 (100/63/10) [М-С4Н7], 123/125/127 (33/20/ 4), 100 (6) [М-С3Н3С12], 87/89 (30/10), 70 (3), 56 (13), 55 (13), 51 (9).
[(2,2-дихлорциклопропил)метил]диэти-ламин (56): Т.кип. 72 оС (2 мм рт.ст.). Спектр ПМР (СЭС13, 8, м. д.): 1.03 (т, 6Н, (СН3-ОДШ 1=7); 1.09 (т, 1Н, цСН2, 1=7); 1.6 (д.д., 1Н, цСН2, 1=6.5); 1.69 (д.д., 1Н, цСН); 2.48-2.64 (д.д, 1Н, -СН2-цСН, 1=7); 2.452.59 (т, 4Н, (СН3-СН2)2М); 2.68-2.77(д.д., 1Н, -СН2-цСН, J=6.5). Масс-спектр т/в, (1отн, %): 195/197/199 (9/6/1) [М+], 180/182/184 (57/34/7) [М-СН3], 123/125/127 (33/21/4) [М-С4Н10К], 87/89 (44/17), 86 (100) [М-С3Н3С12], 58 (84), 51 (25).
4-[(2,2-дихлорциклопропил)метил]мор-фолин (5в): Т.кип. 110 0С (2 мм рт.ст.). Спектр ПМР 1Н (CDCl3, 5, м. д.): 1.02 (т, 1Н, ЦСН2, J=6.5); 1.55 (д.д., Н, ц^, J=6.5, J=10.5); 1.62 (м, Н, цСН, J=6.5); 2.35-2.65 (м, 2Н, -СН2-цСН); 2.35-2.6 (м, 4Н, CH2-N-CH2); 3.53-3.61 (м, 2Н, CH2-O-CH2, J=4.5). Масс-спектр m/e, (I0TH, %): 209/211/213 (7/ 4/0,9) [М+], 194/196/198 (10/6,5/1,1) [М-СН3], 164/166/168 (4,5/3/0,5), 144/146 (13,5/3,5), 116/118 (5,8/2), 100 (100) [М-С3Н3СЫ, 87 (14), 55 (58,5), 51 (16).
Методика конкурентного взаимодействия морфолина с галогенметилпроизводны-ми (1а,б, 2, 7).
В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой, загружали 0.15 моль морфолина, по 0.025 моль каждого галогенметил производного, приливали 50 мл ДМСО. Реакционную смесь тщательно перемешивали при 35-40 °C. Отбор пробы проводили каждые 5 мин и анализировали методом ГЖХ. Об относительной реакционной способности аминов судили по скорости накопления конечных продуктов при конверсии исходных реагентов не более 25-35 %.
Методика N-алкилирования аминов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом в условиях микроволнового воздействия. В колбу объемом 50 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещали 0.1 моль амина (3, 4а,б, 6а), 0.12 моль тв. KOH, 0.08 моль 2 или 7, 2,5 г трифенил-этилфосфония иодистого (ТФЭФИ), 100 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивали и облучали в микроволновой печи (бытовая микроволновая печь марки «Sanyo EM-S1073W», мощность 250 Вт в течение 2 ч (при этом температура в начале опыта составляла 20-25 оС, в ходе процесса повышалась до 35-40 оС (вне зоны микроволнового излучения). По окончании реакции смесь охлаждали до 20-25 оС, промывали двухкратным количеством воды и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Верхний органический слой встряхивали с 10%-м раствором №ОН, промывали водой до нейтральной реакции, сушили K2CO3, эфир отгоняли на роторном испарителе. Остаток подвергали вакуумной разгонке в атмосфере азота.
По данной методике были получены:
^(1,3-диоксолан-4-илметил)пентил-1-амин (6а). Т.кип 105 оС (5 мм рт. ст.). Спектр ЯМР (CDCl3, 5, м. д. J, Гц) 0.80 (т, 3Н, СН2-СН3), 1.0-2.0 (м, 6Н, (СН2)3-СН3), 2.52.85 (м, 4Н, СН2-NH-CH2), 3.0 (м, 1Н, NH), 3.35-3.50 (м, 2Н, О-СН2-СН), 3.90-4.10 (м,
1Н, СН), 4.7 (м, 1Н, 0-СН2-0), 4.85 (м, 1Н, 0-СН2-0). Масс-спектр т/в, (1отн, %):М+ 173(0), 128 (13), 116 (7), 100 (100), 87 (6), 70(16), 44(59).
^-(1,3-диоксолан-4-илметил)-^-этил-амин (66). Т.кип 82 оС (5 мм рт. ст.). Спектр ЯМР (СБС13, 8, м. д. . Гц) 1.0 (т, 3Н, СН2-СНз), 2.3-2.6 (м, 6Н, (СН2)3К), 3.353.50 (м, 2Н, 0-СН2-СН), 3.90-4.10 (м, 1Н, СН), 4.7 (с, 1Н, 0-СН2-0), 4.85 (с, 1Н, О-СН2-0). Масс-спектр т/в, (1отн, %):М+ 159(0), 157 (5), 142 (3), 128 (7), 114 (51), 100(8), 85(8),73(17), 72 (100), 57 (17).
4-(1,3-диоксолан-4-илметил)морфолин (6в). Т.кип 102 оС (2 мм рт. ст.). Спектр ЯМР (СЭС13, 8, м. д. . Гц) 2.5-2.6, (м, 8Н, 1-морфолино), 3.4-3.7 (м, 6Н, (СН2)3К), 3.753.90 (м, 2Н, 0-СН2-СН), 4.05-4.10 (м, 1Н, СН), 4.6 (м, 1Н, 0-СН2-0), 4.7 (м, 1Н, 0-СН2-0). Масс-спектр т/в, (1отн, %):М+ 173(0), 101 (8), 100 (100), 70 (12), 57 (20).
^-6утил-^-(1,3-диоксолан-4-илметил)-пентил-1-амин (9). Т.кип 135 оС (5 мм рт. ст.). Спектр ЯМР (СЭС13, 8, м. д. .1, Гц) 0.85 (м, 6Н, СН2-СН3), 1.2-1.6 (м, 10Н, (СН2)3-СН3, (СН2)2-СН3), 2.3-2.7 (м, 6Н, (СН2)3Ю, 3.103.60 (м, 2Н, 0-СН2-СН), 3.90-4.20 (м, 1Н, СН), 4.7 (с, 1Н, 0-СН2-0), 5.0 (с, 1Н, 0-СН2-0). Масс-спектр т/в, (1отн, %):М+ 229(0), 171 (6), 156 (8), 142 (72), 129 (89), 85(94), 73(77),57(100), 41 (80), 30 (95).
Методика конкурентного Х-алкилирова-ния 4-хлорметил-1,3-диоксоланом (2) аминов (3, 4а,6). Смесь 0.3 моль диоксолана 2, 2 моль аминов 3, 4 а или 6 (по 1 каждого) перемешивали при 80-85 оС. 0тбор проб проводили каждые 30 мин и анализировали методом ГЖХ. 0б относительной реакционной способности аминов судили по скорости накопления конечных продуктов при конверсии исходных реагентов не более 25-35 %. Молярные доли продуктов реакции определяли количественной ГЖХ.
Литература
1. Хабибуллин И. Р., Рольник Л. 3., Злотский С. С., Рахманкулов Д. Л. //Ж0рХ.- 1992.- №11.-С. 2325.
2. Григорьев А. Д., Дмитриева Н. М., Ельцов А. В., Иванов А. С., Панарина А. Е., Соколова Н. Б. // Ж0Х.- 1997.- Т.67, №6.- С. 1042.
3. Арбузова Т. В. Синтезы замещенных гем.-ди-хлорциклопропанов и реакции на их основе. Дисс. ...к.х.н.— Уфа, 2006.- 111 с.
4. Фефелов А. А. Синтез азотосодержащих циклических ацеталей на основе 4-хлорметил-1,3-ди-оксолана и оценка их биологической активности. Дисс. .к.х.н.- Уфа, 2006.- 134 с.
