CC BY
119
Синтез амидных производных 2-(5-замещенных-1 Н-бензо[^] имидазол-2-ил)анилинов
Власова Ю.Н.
аспирант, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого, г.Тула
Якунина И.Е.
к.х.н., доцент, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого, г.Тула
Шахкельдян И.В.
д.х.н., профессор, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого, г.Тула
Атрощенко Ю.М.
д.х.н., профессор, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого, г.Тула
Шумский А.Н.
к.х.н., Исследовательский институт химического разнообразия, г. Химки
Производные бензимидазола известны как вещества, проявляющие высокую биологическую активность широкого спектра действия. Среди них лекарственные препараты, такие как омепразол и лансопразол— противоязвенные средства, бемитил—оказывающий психостимулирующее действие, альбендазол—ис-пользующийся для лечения гельминтозов [1]. Кроме того, известны вещества, содержащие в своем составе бензимидазольные кольца проявляющие, противовирусную, антимикробную и противоопухолевую активность [2—4]. В связи с этим, можно ожидать наличие биологической активности 2-(5-замещенных-1#-бензо[^]имидазол-2-ил)анилинов и синтезированных на их основе новых производных.
В основу данного синтеза была положена конденсация производных о-фенилендиамина 1 с о-нитробензальдегидом 2 через образование основания Шиффа 3 как показано на схеме, т.к. реакция с о-нитробензойной кислотой характеризовалась высокими температурами (180—210°С) [5], агрессивной средой (в присутствии полифосфорной кислоты) [6] и низким выходом целевого продукта 4 [7]. По предлагаемой нами методике выход продукта составил 60%. Доказательством структуры соединения 4 явились характерные уширенные сигналы протонов бензимида-зольного кольца при 5 7.60—7.00 м.д. Полученные ни-тросоединения 4 восстанавливали до аминов 5 на палла-диевом катализаторе при атмосферном давлении.
И2
R1-H, R2: алкил, арил, гетерил и др.
Карбоксамиды 6 получали из амина 5 путем прибавления к нему комбинаторных кислот. Поскольку в реакции использовался достаточно широкий спектр кислот, различающихся по реакционной способности, то амидирование проводили с предварительным активированием карбоксильной группы под действием 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ). Затем образующийся интермедиат подвергался переамидированию действием на него 2-(5-замещенных-1#-бензо[^] имидазол-2-ил)анилинов. В случае избытка амина может протекать побочная реакция образования карб-диамида, поэтому оптимальным явилось следующее мольное соотношение реагентов: п(кислоты): п(КДИ): п(амина) = 1:1,1:0.6. Применительно к объектам данного исследования в связи пространственной затрудненностью молекулы синтез вели при 80°С. Также было установлено, что оптимальной реакционной средой для синтеза амидов является абсолютированный ДМФА. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ (элюент хлороформ:метанол=19:1). По окончании реакции переамидирования реакционную смесь выливали в 5%-ный раствор соды, выпавшие осадки продуктов 6 отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2.
Доказательство структуры всех полученных соединений подтверждено методом ЯМР 'Н спектроскопии.
Так в спектре 3-(4-метоксифенил)-К-(2-(5-метил-1Н-бензо[ё]имидазол-2-ил)фенил)пропанамида отчетливо прослеживается сигналы двух таутомерных форм. При 5 13.11 и 13.10 обнаруживают себя два синглета карбоксамидного протона, в более сильном поле при 5 12.88, 12.83 находятся сигналы КЫ-протона. В ароматической области в наиболее слабом поле находятся дуплеты бензольного кольца связанного с бензимидазольным фрагментом. Сигналы двух других протонов представлены в виде триплетов при 5 7.18 и 7.41 м.д. соответственно. Протоны Н2*6* и Н3*5* бензольного кольца радикала представлены в виде двух дуплетов при 5 6.76, 7.19 м.д. соответственно с константой спин-спинового взаимодействия 31=8.8. Сигналы протонов бензимидазольного кольца проявляются в виде двух синглетов при 5 7.33, 7.47 (Н4), двух дуплетов при 5 7.05, 7.08 (Н6) и двух дуплетов при 5 7.42, 7.54 (Н7) с 31=8.8.
Таблица 1. Величины параметров Липински для некоторых соединений
Mr LogP RotB
1 сн3 348.28 4,52 3 3 5
сн3 290.217 3.039 4 3 6
382.132 4.429 4 3 4
318.295 3.748 3 3 4
310.251 4.678 3 3 6
Всероссийский журнал научных публикаций, ноябрь 2010
338.261 4.277 4 3 6
322.262 4.619 3 3 5
\ /О 266.195 2.363 4 3 5
Синтезу комбинаторной библиотеки амидов предшествовал компьютерный скрининг, основанный на расчете параметров Липински [8]. В результате для синтеза были отобраны соединения с определенным значением основных дескрипторов (молекулярная масса (Мг) <500, коэффициент распределения вещества в системе
1-октанол/вода (logР) <5, число акцепторов водородной связи (На)<10, число доноров водородной связи (Нй) < 5, число нетерминальных вращающихся связей (Яо1В)
< 10), наиболее значимых для целей современной медицинской химии (Таблица 1).
Комбинаторная библиотека карбоксамидов
2-(5-замещенных-1Н-бензо[ й]имидазол-2-ил)ани-линов синтезирована с выходом 40—90% и включает в себя 50 новых соединений. Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н зарегистрированы на спектрометре Вгикег БКХ-500 (500.13 МГц) в ДМСО-ё6, внутренний стандарт—ГМДС. Коэффициенты удерживания (Яр) определены на пластинках БПиМ ЦУ-254, элюент—хлороформ-метанол (19:1), детектирование УФ светом. Температуры плавления определены на столике Кофлера фирмы ВоеНиБ.
5-К-2-(2-нитрофенил)-1Н-бензо[ё]имидазолы (4): о-Фенилендиамин 1 (0,1 моль) суспендировали в 70—80 мл изопропанола, охлаждали до 0—2°С и порционно добавляли эквивалентное количество о-нитробензальдегида 2. Смесь выдерживали 1 час при температуре 0—2°С, а затем еще час при 20—25°С. К полученному основанию Шиффа 3 добавляли 50—60 мл нитробензола и нагревали последовательно до температуры 210°С с одновременной отгонкой изопропанола и нитробензола. По окончании реакции остаток охлаждали и смешивали с изопропанолом в соотношении 1: 3 по массе. Выделенный сырец перекристаллизовывали из водного ДМФА.
2-(2-нитрофенил)-1Н-бензо[ё]имидазол: Выход 50%, Тпл 277—279°С, ЯГ0,4. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., I, Гц: 12,89 с (1Н, -КЫ); 7,22 ш.с.(2Н, Н5,Н6); 7,75 ш.с.(2Н, Н4,Н7); 7,97 д (Н3', 31=8,3), 7,95 д (Н6', 31=8,3); 7,83 т (Н4', 1=8,3); 7,73 т (Н5', 1=8,3).
5-метил-2-(2-нитрофенил)-1Н-бензо[ё]имидазол: Выход 60%, Тпл 230-232°С, ЯГ 0,38. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., I, Гц: 12,87 с (1Н,-КЫ); 7,03 д (Н6, 1=7,3); 7,45 ш.с.(Н7); 7 35 ш.с. (Н4); 7,96 д (2Н, Н3', Н6', 31=8,2); 7,85 т (Н4', !=8,2); 7,74 т (Н5', 31=8,2).
2-(5-Я-1Н-бензо[ё]имидазол-2-ил)анилины (5): Нитробензимидазол 4 растворяли в 10-15 % растворе ДМФА в изопропаноле и восстанавливали водородом на палладиевом катализаторе (10% Рё/С, в количестве 20% от массы нитросоединения) при атмосферном давлении и температуре 60-70 °С После поглощения теоретического количества водорода и отделения катализатора, реакционный раствор охлаждали, а продукт выделяли кристаллизацией при температуре 1-3 С.
2-(1Н-бензо[ё]имидазол-2-ил)анилин: Выход 90%, Тпл 242-244°С, ЯГ 0,80. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., I, Гц:
12,62 с (1Н,-КЫ); 7,28 с (2Н, -КЫ2); 7,21 ш.с.(2Н, Н5,Н6); 7,51 ш.с.(Н7); 7,64 ш.с. (Н4); 6,83 д (Н3', 31=8,3), 7,84 д (Н6', 31=8,3); 7,13 т (Н4', 31=8,3); 6,65 т (Н5', 31=8,3).
2-(5-метил-1Н-бензо[ё]имидазол-2-ил)анилин: Выход 85%, Тпл 195-197°С, ЯГ 0,80. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., I, Гц: 12,35 ш.с. (1Н,-КЫ); 7,16 ш.с. (2Н, -КЫ2); 6,97 д (Н6, 31=7,8); 7,40 ш.с. (Н7); 7,26 ш.с. (Н4); 6,80
д (Н3', 31=8,4), 7,77 д (Н6', 31=8,4); 6,61 т (Н4', 31=8,4); 6,80 т (Н5', 31=8,4).
К-(2-(5-метил-1Н-бензо[ё]имидазол-2-ил)фенил) карбоксамиды (6):
1 ммоль комбинаторной кислоты растворяли в 1-2 мл абсолютного ДМФА. При перемешивании и температуре 80°С добавляли 1,1 ммоль КДИ. Об окончании реакции (в среднем—через 1,5 ч) свидетельствует прекращение выделения углекислого газа. К образовавшемуся имидазолиду при температуре 80°С добавляли 0.6 ммоль аминов 5, растворенных в 2 мл абсолютного ДМФА. Контроль за ходом реакции осуществляли при помощи ТСХ. В среднем, время реакции составляло 14-16 ч. Выделение продуктов реакции 6 осуществляли добавлением 5%-ного раствора соды. Образующиеся осадки отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из 2-пропанола с добавлением ДМФА.
3-(диметиламино)-К-(2-(5-метил-1Н-бензо[ё] имидазол)фенил)бензамид:
Выход 55%, Тпл 255-257°С, ЯГ 0,80. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., I, Гц: 12,97,12,92 с(1Н,-КЫ); 13,85, 13,83 с (1Н,-КЫСО); 7,07, 7,10 д (Н6, !=8,8); 7,49, 7,55д (Н7, !=8,8); 7,35, 7,46 с (Н4); 8,93 д (Н3', !=7,8); 8,12 д (Н6', !=7,8); 7,47 т (Н4', 3^7,8); 7,24 т (Н5', !=7,8); 7,40 с (Н2*); 7,58 д (Н6*, !=6,6); 7,45 т (Н5*, !=6,6); 6,97 д (Н4*, !=6,6); 3,04 с (6Н,-КСЫ3); 2,49 с (3Н,-СН3).
2-этокси-К-(2-(5-метил-1Н-бензо[ё]имидазол) фенил)ацетамид: Выход 62%, Тпл 218-221°С, ЯГ 0,87. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., I, Гц: 13,20,13,22 с(1Н,-КЫ); 12,78, 12,76 с (1Н,-КЫСО); 7,03, 7,08 д (Н6, !=7,6); 7,47, 7,52 д (Н7, !=7,6); 7,32, 7,40 с (Н4); 8,79 д (Н3', !=8,6); 8,03 д (Н6', !=8,6); 7,45 т (Н4', !=8,6); 7,23 т (Н5', !=8,6); 4,09 с (2Н,-СН2СОСН2СН3); 3,72 кв (2Н,-СН2СОСН2СН3); 2,48, 2,46 с (3Н ,-СН3), 1,53 т (3Н,-СН2СОСН2СН3).
5-бром-К-(2-(5-метил-1Н-бензо[ё]имидазол) фенил)фуран-3-карбоксамид:
Выход 68%, Тпл 237-239°С, ЯГ 0,76. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., I, Гц: 14,26, 14,21 с (1Н,-КЫ); 12,91, 12,96 с (1Н,-КЫСО); 7,09 д (Н6, 3Т=8,1); 7,44, 7,75 д (Н7, ^=8,1); 7,35, 7,69 с (Н4); 8,81 д (Н3', !=8,6); 8,12 д (Н6', !=8,6); 7,47 т (Н4', !=8,6); 7,26 т (Н5', !=8,6); 6,82 д (Н4*, I 3,2); 7,31 д (Н5*, I 3,2); 2,50 с (3Н,-СН3).
К-(2-(5-метил-1Н-бензо[ё]имидазол)фенил)тио-фенкарбоксамид. Выход 78%, Тпл 243-245°С, ЯГ 0,78. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., I, Гц: 14,11 с (1Н,-КЫ); 13,01, 12,96 с (1Н,-КЫСО); 7,11 д (Н6, 3Т=8,1); 7,47, 7,68 д (Н7, 3Т=8,1); 7,35, 7,59 с (Н4); 8,80 д (Н3', !=8,3); 8,13 д (Н6', !=8,3); 7,46 т (Н4', !=8,3); 7,24 т (Н5', !=8,3); 8,13 д (Н3*, I 5,1); 7,85 т (Н4*, I 5,1); 7,34 д (Н5*, I 5,1); 2,50 с (3Н,-СН3).
К-(2-(1Н-бензо[ё]имидазол)фенил)-3-циклопентилпропанамид: Выход 53%, Тпл 281-284°С, ЯГ 0,53. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., I, Гц: 13,07 с (1Н,-КЫ); 13,01 с (1Н,-КЫСО); 7,25 ш.с. (2Н, Н5, Н6,); 7,65 ш.с. (Н7); 7,57 ш.с. (Н4); 8,08 д (Н3', !=8,3); 8,70 д (Н6', !=8,3); 7,42 т (Н4', !=8,3); 7,19 т (Н5', !=8,3); 1,83 м, 1,62, м 1,51 м, 1,19 м (9Н, -ц-С5Н9); 1,81 т (2Н, -СН2-СН2СО); 2,50 т (2Н, -СН2-СН2СО).
К-(2-(1Н-бензо[ё]имидазол)фенил)-2-метоксиацетамид: Выход 42%, Тпл 211—214°С, № 0,77. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., J, Гц: 13,48 с (1H-NH); 12,97 с (1Н, -NHCO); 7,25 т (2Н, Н5, Н6, 3J=7,6); 7,66 д (Н7, 3J=7,6); 7,55 (Н4, 3J=7,6); 8,07 д (Н3', 3J=8,1); 8,79 д (Н6', 3J=8,1); 7,45 т (Н4', 3J=8,1); 7,22 т (Н5', 3J=8,1); 4,07 с (2Н, -СН2-); 3,60 с (3Н, -ОСН3).
^(2-(1Н-бензо[ё]имидазол)фенил)-2-(4-метоксифенил)ацетамид: Выход 91%, Тпл 299—301°С, Rf 0,88. Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д., J, Гц: 13,07 с (1Н, -NH); 12,98 с (1Н, -NHCO); 7,26 т (2Н, Н5, Н6, 3J=6,8); 7,70 д (Н7, 3J=6,8); 7,54 (Н4, 3J=6,8); 8,05 д (Н3', 3J=7,8); 8,67 д (Н6', 3J=7,8); 7,41 т (Н4', 3J=7,8); 7,19 т (Н5', 3J=7,8); 7,36 д (2Н, Н2*-6*, 3J= 8,6); 6,85 д (2Н, Н3*5*, 3J= 8,6); 3,73 с (2Н, -СН2СО); 3,71 с (3Н, -ОСН3).
^(2-(1Н-бензоИимидазол)фенил)-2-п-толилацетамид: Выход 93%, Тпл 287-289°С, Rf 0,86. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., J, Гц: 13,14 с (1Н, -NH); 13,11 с (1Н, -NHCO); 7,24 дд (2Н, Н5, Н6, 3J=6,6); 7,62 ш.с. (Н7, Н4, 3J=6,8); 8,06 д (Н3', 3J=8,6); 8,66 д (Н6', 3J=8,6); 7,41 т (Н4', 3J=8,6); 7,17 т (Н5', 3J=8,6); 7,33 д (2Н, Н2*'6*, 3J= 8,1); 7,11 д (2Н, Н3*5*, 3J= 8,1); 3,76 с (2Н, -СН2СО); 2,28 с (3Н, -ОСН3).
Список использованных источников
1. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2009.1760 с.
2. Starcevic K., Kralj M., Ester K., Sabol I., Grce M., Pavelic K., Karminski-Zamola G. Synthesis, antiviral and antitumor activity of 2-substituted-5-amidino-benzimidazoles. // Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15(13). P. 4419-4426.
3. Ramla M.M., Omar M.A., Tokuda H., El-Diwani H.I. Synthesis and inhibitory activity of new benzimidazole derivatives against Burkitt's lymphoma promotion. // Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15(19). P. 6489-6496.
4. Navarrete-Vazqueza G., Rojano-Vilchisb M.M., Yepez-Muliac L., Melendezd V., Gerenae L., Hernandez-Camposb A., Castillob R. and Hernandez-Luisb F. Synthesis and antiprotozoal activity of some 2-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazole bioisosteres. // Eur. J. Med. Chem. 2006. V. 41. P. 135-141.
5. Rope M., Isensee R.W., Joseph L. Derivatives of 2-phenylbenzimidazole // J. Am. Chem. Soc. 1952. V. 74 (4), P. 1095-1096.
6. Hein D.W., Alheim R. J., Leavitt J.J. The use of polyphosphoric acid in the synthesis of 2-Aryl—and 2-Alkyl-substituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles // J. Am. Chem. Soc. 1957. V. 79 (2), P. 427-429.
7. Grimmett, M.R. Best synthetic methods. Imidazole and benzimidazole synthesis / M.R. Grimmett.—San Diego: Academic Press Inc. 1997. 265 p.
8. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1997. V. 23. P. 3-25.
Изучение химико-биотических взаимодействий макрофитов (Utricularia gibba, Echinodorus quadricostatus, Synnema triflorum, Hydrotriche hottoniiflora, Lilaeopsis sp.) с тяжелыми металлами (Zn, Cu, Pb, Cd), загрязняющими окружающую среду
Поклонов В. А.
аспирант МНЭПУ, работает в лаборатории физико-химии биомембран биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова
Остроумов С. А.
д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории физико-хи-мии биомембран биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова
Шестакова Т. В.
к.х.н., старший научный сотрудник кафедры геохимии геологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова
Введение
В ряде водных объектов Российской Федерации имеет место загрязнение воды тяжелыми металлами, что приводит к превышению предельно-допустимых концентраций (ПДК) (1). Для понимания особенностей распределения металлов в водных объектах и разработки технологий ремедиации загрязненной среды необходимо изучение химико-биотических взаимодействий с участием металлов, различных аспектов миграции элементов в водных экосистемах, что исследуется с помощью различных подходов, в том числе с использованием экспериментальных микрокосмов (2—7).
Биогенная миграция элементов в водных экосистемах связана с самоочищением воды и формированием ее качества, что представляет большой теоретический и практический интерес. (8).
В гидросфере, в водных пресноводных и морских экосистемах имеют место сложные взаимосвязи между биотой и качеством воды, функционируют комплексные механизмы самоочищения воды, в которых существенная роль принадлежит биоте (8) . В состав биоты водных экосистем входят макрофиты, которые в настоящее время исследуются с перспективой разработки экотехнологий очищения компонентов окружающей среды (фиторемедиации) (3—7).
Для выяснения роли макрофитов как факторов фиторемедиации необходимо изучение систем со многими загрязняющими веществами, в том числе с такими приоритетными поллютантами, как тяжелые металлы. Многие тяжелые металлы и их соединения оказывают негативное воздействие на организмы (3, 9) и ферменты (10). Тяжелые металлы накапливаются в клетках и тканях многих изученных видов (9, 11—13), опасны для здоровья человека, проявляют токсичность в различных тест-системах например, (14—16), в том числе в ряде систем проявляют генотоксичное и мембранотропное действие. Цель работы—изучить динамику концентраций этих тяжелых металлов, а на этой основе—получить
