CC BY
47
УДК 547.828.2
Р. С. Бегунов (к.х.н., доц.), А. Н. Валяева (к.х.н., ст.преп.), В. В. Беляев (студ.), Н. О. Добрецова (студ.)
СИНТЕЗ 4-{4-АМИНО-2-ХЛОРО-5-
[(5-ХЛОРО-2-МЕТИЛ-Ш-БЕНЗИМИДАЗОЛ-6-ИЛ)АМИНО]-
_ _ __ «_» «_»
ФЕНОКСИ}БЕНЗОИНОИ КИСЛОТЫ
Ярославский государственный университет им. П. Г. Демидова, кафедра органической и биологической химии 150000, г. Ярославль, ул. Советская, д. 14; тел. (4852)442928, e-mail: begunov@bio.uniyar.ru
R. S. Begunov, А. N. Valyaeva, V. V. Belyaev, N. О. Dobretsova
SYNTHESIS OF 4-{4-AMINO-2-CHLORO-5-[(5-CHLORO-2-METHYL-1H-BENZIMIDAZOL-6-YL)AMINO]-PHENOXY}BENZOIC ACID
P. G. Demidov Yaroslavl State University 14, Sovetskaya Str, 150000, Yaroslavl, Russia; ph. (4852) 442928, e-mail: begunov@bio.uniyar.ac.ru
Описан синтез на основе 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофе-нокси}бензойной кислоты нового перспективного мономера АБ-типа 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)ами-но]фенокси}бензойной кислоты, содержащей бензимидазольный фрагмент в качестве боковой подвески, для получения полибензимидазола. На примере ряда модельных соединений — замещенных о-нитроацетамидобензолов — подобраны оптимальные условия получения вышеупомянутого мономера в ходе каскадных превращений, включающих реакции восстановления и гетероциклизации.
Ключевые слова: аминоарены; бензимидазо-лы; восстанавливающий агент; восстановительная циклизация; мономер АБ-типа.
The synthesis based on 4-{5-[(5-acetamido-2-chloro-4-nitrophenyl)amino]-2-chloro-4-nitro-phenoxy}benzoic acid of promising new AB-type monomer, containing a benzimidazole moiety as a pendant, for polybenzimidazole production was described. By the example of model compounds — substituted o-nitroacetamidebenzenes — optimal conditions were found in the course of cascade reactions including the reduction and hetero-cyclization.
Key words: AB-type monomer; aminoarenes; benzimidazoles; reductive cyclization; the reducing agent.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ (проект № 178 в рамках базовой части государственного задания на НИР ЯрГУ).
Использование мономеров АБ-типа для синтеза полибензимидазолов (ПБИ) является перспективным направлением, так как позволяет получать полимеры строго упорядоченного строения 1-4. При этом наличие в ПБИ структурных элементов, повышающих их основность, способствует образованию стабильных комплексов полимер/кислота. Среди них наибольший интерес представляют высокомоле-
Дата поступления 25.11.14
This study was financially supported by the Ministry of Education and Science of the Russian Federation (project number 178 of basic part of state task).
кулярные соединения, содержащие в качестве боковых подвесок бензимидазольные фрагменты, которые являются дополнительными центрами для введения протогенных групп 5. Увеличение количества допагента в ПБИ приводит к улучшению протонпроводящих свойств твердополимерного электролита 6'7.
Анализ литературы показал отсутствие работ, в которых описывался бы синтез подобных полимеров из мономеров АБ-типа. Поэтому была исследована возможность получения нового мономера — ароматической диамино-
кислоты, содержащей бензимидазольный заместитель. В качестве субстрата использовалась 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)-амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислота 1а, получение которой описано в статье 8. Для превращения данного реагента в требуемый продукт — 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)амино]-фенокси}бензойную кислоту (2а) необходимо осуществить однореакторно восстановление нитрогрупп до амино- и гетероциклизацию одной из них с карбонильной группой. При этом наиболее сложной является стадия образования имидазольного цикла. Поэтому с использованием модельных соединений 1б-д был проведен подбор условий восстановительной циклизации.
O2N
AcHN
Cl
R
1а-д
2а-д
где
R = (а) — м^ / ^cooh
R1
— N
/; (в) ;
(1,2 б)
(г) —в ; (д) ^СООН ;
И1 = Ы02 (1а); ЫН2(2а).
В литературе описаны различные способы получения бензимидазолов восстановлением замещенных о-нитроацетамидобензолов: каталитическим гидрированием с помощью Р^ С в спирте 9'10, или N1 Ренея 11, а также в условиях химического восстановления оловом или железом в спирте или уксусной кислоте в при-
сутствии соляной кислоты 12-14. Хорошие результаты отмечались при использовании хлорида олова (II) в HCl 15. Данная восстанавливающая система и применялась в описываемых далее опытах для проведения восстановительной гетероциклизации.
Как оказалось, в этих условиях возможно получение только соединений 2б-г (табл. 1). Образование бензимидазола 2д не происходило ввиду плохой растворимости соединения 1д в соляной кислоте. Поэтому для гомогенизации реакционной массы в качестве растворителя и донора протонов использовали изопро-пиловый спирт или уксусную кислоту в присутствии концентрированной HCl. В изопро-паноле вещество 1д также не растворялось, а для продуктов 2б-г наблюдались схожие с предыдущей серией опытов результаты. Продукт 2д удалось получить только при проведении синтеза в уксусной кислоте. 1Н ЯМР-спектр данного вещества (рис. 1) содержал сигналы шести ароматических протонов в области 8 6.90—7.92. Сигнал c удвоенной интенсивностью при 8 6.90 м.д., имеющий вид дуплета (8.8 Гц), соответствовал Н3- и Н5-ато-мам n-фениленового кольца, находящимся в о-положении к феноксифрагменту. Сдвиг сигнала другой пары протонов Н2,6 в слабополь-ную область спектра 8 7.92 м.д. (8.7 Гц) обуславливался влиянием о-расположенной карбоксильной группы. Два остальных сигнала (в виде синглетов) принадлежали протонам тет-разамещенного бензола 8: 7.41 Н7 и 7.71 м.д. Н4 . В сильнопольной области спектра присутствовал сигнал 8 2.45 м.д. трех протонов ме-тильной группы. Две полосы поглощения, отмечаемые при 8 12.45 и 12.70 м.д., принадлежали протонам групп NH и COOH, соответственно. Молекулярный ион, согласно данным масс-спектров высокого разрешения, имел значение m/z 303.0490 [M+H]+.
Таблица 1
Влияние природы протонирующего агента на выход (%) продуктов реакции восстановительной гетероциклизации (БпС!2, 1 ч, 70 °С)
Cl
№ R Выход, %
HCl /-PrOH СНзСООН
1 — N 87 84 89
2 83 92 87
3 -о 81 83 93
4 —^^COOH исходный продукт исходный продукт 88
Рис. 1.Н-ЯМР спектр 4-[(2-метил-5-хлор-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]бензойной кислоты 2д
Выход других бензимидазолов был немного выше, чем при проведении восстановительной циклизации в HCl или г-Pr и составил 87-93 %.
Поэтому система SnCl2/CH3COOH применялась в дальнейшем для получения нового мономера АБ-типа 2а, что позволило получить его с выходом 79%.
С целью увеличения выхода продукта 2а было изучено влияние температуры на процесс восстановительной циклизации (табл. 2).
Таблица 2 Влияние температуры на выход (%) продукта реакции восстановления 2а (SnCl2, СН3СООН, 1 ч)
Температура, оС 70 80 90 100 110
Выход, % 79 81 82 84 86
Повышение температуры синтеза с 70 до 110 оС приводило к увеличению выхода продукта восстановительной гетероциклизации 2а. Максимальное значение — 86% от теоретического достигалось при 110 оС.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР записаны на приборе Bruker DRX500 при частоте 500.13 МГц, растворитель — ДМСО^, внутренний стандарт — TMS. Масс-спектры высокого разрешения зарегистрированы на приборе Bruker micrOTOF II, тип ионизации (Source Type) ESI.
Общая методика синтеза2а-д. 0.05 моль 1а или 0.1 моль 1б-д и 0.3 моль SnCl2, в 200 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 2 мл 36% HCl перемешивали при 110 0С в течение 1 ч. Затем 180 мл уксусной кислоты отгоняли, а оставшуюся часть обрабатывали 25%-ным водным аммиаком до рН 7-8. Осадок отфильтровывали и высушивали до постоянного веса. После этого осадок вносили в 400 мл безводного изопропилового спирта и нагревали до кипения при перемешивании в течение 0.5 ч. Горячий спирт отделяли фильтрованием и упаривали до 50 или 200 мл для получения 2б-г или 2а,д, соответственно. После охлаждения спирта выпавший осадок отфильтровывали.
4-{4-Амино-2-хлор-5-[(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бен-зойная кислота (2а), выход 86%. Тпл>300 оС. Спектр ЯМР 8, м.д. (J, Гц): 2.43 (с) (3Н, СН3), 6.42 (с) (1Н, Н6'), 6.67 (с) (1Н, Н3'), 6.86 (д) (2Н, Н35, J = 9.03 Гц), 6.91 (с) (1Н, Н7"), 6.98 (с) (1Н, Н4'), 7.89 (д) (2Н, H26, J = 8.77 Гц), 8.34 (с) (1Н, NH(Ph)2), 12.11 (с) (1Н, NH). Сигналы протонов NH2- и СООН-групп в спектре ЯМР 1Н отсутствуют ввиду быстрого дейтерообмена. ESI-HRMS, m/z для C2iH16Cl2N4O3 [M+H]+ 444.2938, вычислено 444.2942
4-(2-Метил-5-хлор-1Н-бензимидазол-6-ил)морфолин (2б), выход 92%. Тпл=221-223 оС. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д. (J, Гц): 2.40 (с) (3Н, СН3), 2.92 (м) (4Н, Н3 3 5 5), 3.75 (м) (4Н, Н2,2,6,6), 7.20 (с) (1Н, Н7'), 7.50 (с) (1Н,
Н4'), 12.20 (с) (1Н, NH). ESI-HRMS, m/z для C12H14ClN30 [M+H]+ 252.7188, вычислено 252.7185.
2-Метил-5-хлор-6-фенокси-1H-бензими-дазол (2в), выход 90%. Тпл = 177-179 оС. Спектр ЯМР 5, м.д. (J, Гц): 2.50 (с) (3 Н, СНз), 6.86 (д) (2Н, Н2'6', J=8.5 Гц), 7.07 (т) (1Н, Н4', J=9.0 Гц), 7.25 (с) (1Н, Н7), 7.34 (т) (2Н, Н3' 5', J=9.0 Гц), 7.67 (с) (1Н, Н4), 12.35 (с) (1Н, NH). ESI-HRMS, m/z для Ci4HnClN20 [M+H]+ 259.7104, вычислено 259.7102.
2-Метил-5-хлор-6-фенилтио-1H-бензи-мидазол (2г), выход 94%. Тпл= 175-177 оС. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (J, Гц): 2.48 (с) (3Н,
Литература
1. Kim H-J., Cho S.Y., An S.J., Eun Y.C., Kim J.-Y., Yoon H.-K., Kweon H.-J., Yew K.H. Synthesis of poly(2,5-benzimidazole) for use as a fuel-cell membrane // Macromolar Rapid Communications.- 2004.- V.25, №8.- P.894-897.
2. Asensio J.A., Borros S., Gomez-Romero P. Polymer electrolyte fuel cells based on phosphoric acid Impregnated poly(2,5-benzimidazole) (ABPBI) membranes // J. Electrochem. Soc.-2004.- V.151, №2.- P. A304-A310.
3. Uchida H., Yamada Y., Asano N., Watanabe M., Litt M. Properties of Ab-PBI membranes for fuel cells // Electrochemistry.- 2002.- V.70.-P.943-945.
4. Linares J.J., Sanches C., Paganin V.A., Gonzalez E.R. Poly(2,5-benzimidazole)membranes: physicoche-mical characterization and high temperature PEMFC application // ECS Trans.- 2011.-V.41.- P. 1579-1593.
5. Пат. № 2276160 РФ. Бензимидазолзамещенные полибензимидазолы - исходный материал для изготовления протонпроводящих мембран / Лихачев Д.Ю., Лейкин А.Ю., Русанов А.Л. // Б. И.- 2006.- №13.
6. Li Q., Hjuler H. A., Bjerrum N. J. Phosphoric acid doped polybenzimidazole membranes: physiochemical characterization and fuel cell applications // J. Appl. Electrochem.- 2001.-V.31, №7.- P.773-779.
7. Rikukawa M., Sanui K. Proton-conducting polymer electrolyte membranes based on hydrocarbon polymers // Prog. Polym. Sci.-2000.- V.25.- P.1463-1502.
8. Begunov R.S., Valyaeva A.N. Synthesis of new AB-type monomers for polybenzimidazoles // Mendeleev Communications.- 2015.- V. 25.-P. 140-141.
9. Fonseca T., Gigante B., Gilchrist T. L. A short synthesis of phenanthro[2,3-d]imidazoles from dehydroabietic acid. Application of the methodology as a convenient route to benzimidazoles // Tetrahedron.- 2001.- V.57.- P.1793-1799.
10. White A. W., Almassy R., Calvert A. H., Cur-tin N.J., Griffin R.J., Hostomsky Z., Maegley K., Newell D.R., Srinivasan S., Golding B.T.
СН3), 7.18 (д) (2Н, Н2 ,6',/=8.5 Гц), 7.26 (т) (1Н, Н4', J=9.0 Гц), 7.35 (т) (2Н, Н3'5', J=9.0 Гц), 7.48 (с) (1Н, Н7), 7.70 (с) (1Н, Н4), 12.45 (с) (1Н, NH). ESI-HRMS, m/z для Ci4H11ClN2S [M+H]+ 275.7750, вычислено 275.7748.
4-[(2-Метил-5-хлор-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]бензойная кислота (2д), выход 91%. Тпл=327—331 оС. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д. (J, Гц): 2.45 (с) (3Н, СН3), 6.90 (д) (2Н, Н35 J=8.5 Гц), 7.41 (с) (1Н, Н7'), 7.71 (с) (1Н, Н4'), 7.92 (д) (2Н, Н2,6 J=8.5 Гц), 12.45 (с) (1Н, NH), 12.70 (с) (1Н, СООН). ESI-HRMS, m/z для C15H11ClN2O3 [M+H]+ 303.7208, вычислено 303.7202.
References
1. Kim H-J., Cho S.Y., An S.J., Eun Y.C., Kim J.-Y.,Yoon H.-K., Kweon H.-J., Yew K.H. [Synthesis of poly(2,5-benzimidazole) for use as a fuel-cell membrane]. Macromolecular Rapid Communications, 2004, v.25, no.8, pp.894-897.
2. Asensio J. A., Borros S., Gomez-Romero P. [Polymer electrolyte fuel cells based on phosphoric acid Impregnated poly(2,5-benzimida-zole) (ABPBI) membranes]. Journal of the Electrochemical Society, 2004, v.151, no.2, pp.A304-A310.
3. Uchida H., Yamada Y., Asano N., Watanabe M., Litt M. [Properties of Ab-PBI membranes for fuel cells]. Electrochemistry, 2002, v.70, no.12, pp. 943-945.
4. Linares J.J., Sanches C., Paganin V.A., Gonzalez E.R. [Poly(2,5-benzimidazole) membranes: physicochemical characterization and high temperature PEMFC application]. ECS Trans, 2011, v. 41, pp. 1579-1593.
5. Likhachev D. Yu., Leikin A. Yu., Rusanov A. L. Benzimidazolzameshchennye polibenzimidazoly — iskhodnyi material dlya izgotovleniya proto-nprovodiashchikh membran [ Benzimidazole-substituted polybenzimidazoles as the parent material in making proton-conducting membranes]. Patent RF, no. 2276160, 2006.
6. Li Q., Hjuler H.A., Bjerrum N.J. [Phosphoric acid doped polybenzimidazole membranes: physiochemical characterization and fuel cell applications]. Journal of Applied Electrochemistry, 2001, v. 31, no. 7, pp. 773-779.
7. Rikukawa M., Sanui K. [Proton-conducting polymer electrolyte membranes based on hydrocarbon polymers]. Progress in Polymer Science, 2000, v. 25, pp. 1463-1502.
8. Begunov R. S., Valyaeva A. N. [Synthesis of new AB-type monomers for polybenzimidazoles]. Mendeleev Communications, 2015, v. 25, pp. 140-141.
9. Fonseca T., Gigante B., Gilchrist T. L. [A short synthesis of phenanthro[2,3-d]imidazoles from dehydroabietic acid. Application of the methodology as a convenient route to benzimidazoles]. Tetrahedron, 2001, v. 57, pp. 1793-1799.
Resistance-modifying agents. 9. Synthesis and biological properties of benzimidazole inhibitors of the DNA repair enzyme poly(ADP-ribose) polymerase // J. Med. Chem.- 2000.- V.43.-P.4084-4097.
11. Bishop B. C, Jones A. S., Tatlow J. C. The synthesis of some perfluoroalkylbenzimidazoles // J. Chem. Soc.- 1964.- V. 9.- P. 3076-3080.
12. Pat. № 8188282, USA. Regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles / Alonso J., Lindenschmidt A., Nazare M., Halland N., Urmann O. R. // Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.- 2012.
13. Roth T., Morningstar M. L., Boyer P. L., Hughes S. H., Buckheit R. W., Michejda C. J. Synthesis and biological activity of novel nonnucleoside inhibitors of HlV-1 reverse transcriptase. 2-Aryl-substituted benzimidazoles // J. Med. Chem.- 1997.- V.4.- P.4199-4207.
14. Kubo K., Inada Y., Kohara Y., Sugiura Y., Ojima M., Itoh K., Furukawa Y., Nishikawa K., Naka T. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of benzi-midazoles // J. Med. Chem.- 1993.- V.36.-P.1772-1784.
15. Porai-Koshits B. A., Frankovskii Ch. Исследования в области диаминов бензимидазольного ряда. 1. Синтез и физико-химические свойства диаминов // ЖОХ.- 1958.- Т.28.- P.928-938.
10. White A. W., Almassy R., Calvert A. H., Cur-tin N.J., Griffin R.J., Hostomsky Z., Maegley K., Newell D.R., Srinivasan S., Golding B.T. [Resistance-modifying agents. 9. Synthesis and biological properties of benzimidazole inhibitors of the DNA repair enzyme poly(ADP-ribose) polymerase]. Journal of Medicinal Chemistry, 2000, v. 43, pp. 4084-4097.
11. Bishop B. C, Jones A. S., Tatlow J. C. [The synthesis of some perfluoroalkylbenzimidazoles]. Journal of the Chemical Society, 1964. v.9, pp. 3076-3080.
12. Alonso J., Lindenschmidt A., Nazare M., Halland N., Urmann O. R. [Regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimi-dazoles]. Patent USA, no. 8188282, 2012.
13. Roth T., Morningstar M.L., Boyer P.L., Hughes S.H., Buckheit R.W., Michejda C.J. [Synthesis and biological activity of novel nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2-Aryl-substituted benzimidazoles]. Journal of Medicinal Chemistry, 1997, v. 4, pp. 4199-4207.
14. Kubo K., Inada Y., Kohara Y., Sugiura Y., Ojima M., Itoh K., Furukawa Y., Nishikawa K., Naka T. [Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of benzi-midazoles], Journal of Medicinal Chemistry, 1993, v. 36, pp. 1772-1784.
15. Porai-Koshits B.A., Frankovskii Ch. Issledo-vaniya v oblasti diaminov benzimidazol'nogo ryada. 1. Sintez i fiziko-khimicheskie svoistva diaminov [Research in the benzimidazole series diamines. 1. Synthesis and physico-chemical properties of the diamines]. Zhurnal obshchei khimii [Russian Journal of General Chemistry], 1958, v. 28, pp. 928-938.
