CC BY
28
химия
Известия ТСХА, выпуск 2, 2005 год
УДК 547.544:547.582:547.68
СИНТЕЗ З-ЗАМЕЩЕННЫХ [60]ФУЛЛЕРЕНО[1,2-с1] ИЗОКСАЗОЛИНОВ*
| В.Н. КНЯЗЩ Г.П. ТОКМАКОВ, Н.М. ПРЖЕВАЛЬСКИЙ, И.В. МАГЕДОВ, Л.Б. ДМИТРИЕВ
(Кафедра органической химии)
При взаимодействии [60]фуллерена и нитрилоксидов пиколиновой и 4-диме-тиламина-3-хлорбензойной кислот получены моноаддукты (ЗК-[60]фуллурена[1,2-<1]изоксазолины), а также бис- и трис-аддукты.
Разработка методов функциона-лизации фуллеренов является одним из наиболее перспективных направлений в области изучения фул-леренов и атомных кластеров в связи с возможностью получения новых уникальных материалов и препаратов для применения в электронной технике, биологии и медицине. С точки зрения биохимических исследований особый интерес представляют производные [60] фуллерена, содержащие аннелиро-ванные фрагменты пятичленных гетероциклов.
Согласно литературным данным [5], одним из наиболее эффективных методов синтеза таких производных [60]фуллерена является реакция [2+3]-циклоприсоединения 1,3-гетеродиполей к [60]фуллерену.
Ранее мы изучали взаимодействие [60]фуллерена с различными моно- и динитрилоксидами, протекающее по двойной (6,6)-связи 60]фуллерена по схеме [2+3]-цик-лоприсоединения с образованием соответствующих 3-И-[60]фуллере-но[1,2-с!]изоксазолинов [1, 2]. Продолжая данное исследование, представляло интерес получить [60] фул-лерено[1,2-с1]изоксазолины, содержащие в положении 3 изоксазоли-нового цикла азотсодержащие заместители, что потенциально должно усиливать биологическую значимость получаемых соединений.
Большинство нитрилоксидов (IV) — очень нестабильные соединения и легко димеризуются в фуроксаны [3], поэтому их обычно генерируют in situ, например, дегидрогалогени-рованием гидроксимоилхлоридов
(III) триэтиламином. В свою очередь, гидроксимоилхлориды получают хлорированием соответствующих оксимов (II).
* Работа выполнена по договору с ГКНТ № 27-ИТР/04.
RCHO H*N°H. RCH = NOH^
Ft N
RCCI=NOH—i
III
RC=N~0 IV
В качестве исходных соединений (I) для получения нитрилоксидов с азотсодержащим радикалом R были выбраны пиридин-2-карбальдегид (I, R = 2-пиридил) и п-диметила-минобензальдегид (I, R = п-диме-тиламинофенил). Соответствующие оксимы (II), пиридин-2-альдоксим и п-диметиламинобензальдоксим
получены по стандартной методи-
ке [4] реакцией с гидроксиламином. Обработка раствора пиридин-2-аль-доксима в СС14 хлором при 0°С приводит к получению нестабильного продукта, для которого авторами работы [6] на основании косвенных доказательств была постулирована структура не гидроксимоилхлорида (III), а гидрохлорида нитрилоксида пиколиновой кислоты (Va).
Проведенное в аналогичных условиях хлорирование п-диметилами-нобензальдоксима также приводит к образованию нестабильного гидрохлорида бензонитрил-1\Г-оксида, но сопровождается электрофильным
хлорированием в ароматическое кольцо (известно, что сильные элек-тронодонорные заместители в ароматическом ядре резко ускоряют электрофильное замещение), в результате чего образуется гидрохлорид 4-диметиламино-З-хлорбензо-нитрил-Ы-оксид (V6).
Взаимодействие [60]фуллерена с полученными гидрохлоридами нит-рилоксидов (Va,6) осуществляли путем постепенного добавления триэтиламина к смеси исходных веществ в толуоле, контролируя ход реакции тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент — бензол). После завершения реакции реакционную смесь хроматографи-
ровали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь бензола с гексаном (1:1) для отделения непрореагировавшего [60] фуллерена и первой фракции продуктов реакции и бензол для выделения второй и третьей фракций продуктов реакции. Как показал элементный анализ, в обоих случаях первая более хроматографи-чески подвижная фракция продуктов реакции представляет собой моноаддукты — 3-(2-пиридил)-(Vla) и 3-(4-диметиламино-3-хлор-фенил)-[60]фуллерено [1,2-с1]изо-ксазолины (VI6), вторая — смесь изомерных бис-аддуктов (Vila^) (продукты двойного циклоприсое-динения нитрилоксида к молекуле [60]фуллерена) и третья — смесь изомерных трис-аддуктов (Villa) (продукт циклоприсоединения трех молекул нитрилоксида к молекуле [60]фуллерена). В случае взаимо-
действия [60]фуллерена с 4-диме-тиламино-3-хлорбензонитрилокси-дом трис-аддукт (УШ6) образуется в очень незначительном количестве, и нами не выделялся.
Для подтверждения того факта, что соединение (Уа) является гидрохлоридом нитрилоксида, а не соответствующим гидроксимоилхло-ридом была проведена реакция [60]-фуллерена с соединением (Уа) без добавления триэтиламина. Из-за гетерогенности реакционной системы реакцию проводили несколько дольше, но в результате были получены те же продукты, что и при проведении реакции в присутствии три-этиламина.
Помимо элементного анализа структуры всех изоксазолиновых продук-
тов (Via,6; Vila,6; Villa) подтверждены масс-спектрами, моноаддук-тов (Via,6) — спектрами ЯМР !Н, а структура моноаддукта (Via) — и спектром ЯМР 13С.
В масс-спектрах всех синтезированных соединений наблюдаются пики молекулярных ионов, распад которых протекает однотипно путем последовательного элиминирования фрагментов RCN и образования ионов с оксидными мостиками. Последние затем теряют атомы кислорода, давая в конечном счете ион [60]фулле-рена. В случае бис-аддуктов (Vila^) и трис-аддукта (Villa), кроме того, реализуется процесс распада, когда элиминирование атома кислорода оксидного мостика предшествует потери очередного фрагмента RCN.
В спектре ЯМР 'Н фуллеренои-зоксазолина (Via) наблюдаются 4 сигнала при 8,51, 7,87, 7,32 и 8,61 м.д., •обусловленные соответственно резонансным поглощением протонов пиридинового кольца Н3"й. Соответст-
вующие протоны пиридин-2-аль-доксина имеют значения химических сдвигов 7,77 (Н3), 7,66 (Н4), 7,20 (Н5) и 8,47 (Нв) м.д. Следовательно, введение фуллеренового ядра приводит к смещению сигналов всех
протонов в слабые поля, причем особенно сильное смещение наблюдается для сигнала протона H:i (0,74 м.д.), наиболее близко расположенному к вводимому фуллереновому ядру, и это подтверждает известную электронодефицитность последнего.
Более информативным является спектр ЯМР 13С, позволивший подтвердить изоксазолиновую структуру соединения (Via). Сигналы sp2-гибридизованных атомов углерода фуллеренового ядра наблюдаются в области 137—149 м.д. Эта группа сигналов включает 2 линии одинарной интенсивности, 25 — удвоенной и 1 — ушестеренной интенсивностя-ми (в последнем случае, очевидно, вследствие случайного наложения близко расположенных сигналов). Наличие сигналов зр3-гибридизован-ных атомов С4 и С5 при соответственно 92,11 и 108,82 м.д. исключает фуллероидную структуру аддукта с одной разорванной связью С-С полиэдра, тем самым подтверждая изоксазолиновую структуру соединения (Via). Сигнал sp2-aTOMa С3 изоксазолинового цикла наблюдается при 149,84 м.д. Кроме того, в спектре ЯМР 13С соединения (Via) имеется еще 5 сигналов атомов углерода пиридинового кольца.
Что касается бис-аддукта (Vila), то это, очевидно, смесь региоизо-мерных аддуктов, что подтверждается анализом этой фракции методом ВЭЖХ (адсорбент — обращенная фаза, элюент — смесь толуола и этилацетата в соотношении 150:6), который показывает наличие по меньшей мере 5 регио-изомеров. При образовании бис-аддукта второй фрагмент может присоединиться к любой из оставшихся 29 6,6-двойных связей, которые делятся на 8 групп в зависимости от расположения относительно связи, несущей первый
фрагмент. Таким образом, теоретически возможное число региои-зомеров при бис-присоединении к фуллереновому ядру симметричных фрагментов R равно 8 (цис-1, цис-2, цис-3, экваториальный, транс-4, транс-3, транс-2 и транс-1).
Я У
цис-1 -----------
цис-2 ..............
цис- 3 -------------
же.....................
транс-4—........
транс- 3-...........
транс-2............
транс-1..........-
Статистическая вероятность образования каждого из первых семи региоизомеров составляет 4/29 и для изомера транс-1 — 1/29. Однако, поскольку в нашем случае происходит присоединение несимметричного изоксазолинового фрагмента, число возможных изомерных продуктов резко увеличивается.
Для двух несимметричных фрагментов (кроме случаев экваториального и транс-1 расположений) возможны три варианта их ориентации: «голова»-«голова», «хвост»-«хвост» и «голова»-«хвост». Кроме того, за счет появления хирально-сти часть региоизомеров должны представлять собой рацемические смеси Б,Ь-изомеров. Для экваториального расположения несимметричных плоских фрагментов, находящихся во взаимно перпендикулярных плоскостях, возможны только две ориентации «головой» и «хвостом». Для расположения транс-1, где фрагменты находятся
в одной плоскости, также возможны две ориентации — цисоидная и трансоидная. В таблице представлен весь набор теоретически возможных изомеров бис-аддуктов. Стрелкой обозначена проекция плоского несимметричного фрагмента на поверхность фуллеренового яд-
ра. Точкой обозначен полюс фулле-реновой сферы, направленный к наблюдателю. Пунктирная линия изображает плоскость симметрии. Из таблицы видно, что присоединение двух несимметричных фрагментов к [60]фуллерену может дать 22 региоизомера, 8 из которых име-
Теоретически возможные регио- и стереоизомеры при бис-присоединении несимметричных фрагментов по 6,6-двойной связи фуллерена
Расположение фрагментов Ориентация фрагментов относительно друг друга
« голова-голова » «хвост-хвост» «голова-хвост»
цис-1 О о OG>
цис-2 со со COCO
цис- 3 0000 coco оосо
«головой»
«хвостом»
экваториальное
транс-4
транс-3
транс-2
транс-1
цисоидная
трансоидная
ют плоскость симметрии и, следовательно, ахиральны. Остальные 14 являются хиральными и представлены парами энантиомеров. Таким образом, общее число изомеров в данном случае составляет 36. Такое большое число возможных бис-аддуктов, а также близость их спектральных и, скорее всего, хро-матографических характеристик не позволяет с уверенностью говорить о реальном числе этих изомеров во второй фракции и тем более не позволяет делать какие-либо отнесения к конкретным структурам. Здесь можно лишь предположить, что изомеры цис-1 и, возможно, цис-2 (особенно с ориентацией «го-лова»-«голова») не будут образовываться из-за пространственных препятствий, а содержание изомера транс-1 не должно быть высоким из-за малой статистической вероятности его образования.
Очевидно, что третья фракция — трис-аддукты (Vila) — также представляет собой смесь регио- и сте-реоизомеров, число которых теоретически значительно больше, чем изомеров бис-аддуктов.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 'Н и 13С регистрировали на спектрометре «Varian XL-400» (рабочая частота 399,95 и 100,58 МГц соответственно). Анализ образцов методом МАЛДИ был проведен на времяпролетном масс-спектрометре Vision 2000 с азотным лазером, длина волны излучения 336 нм. Регистрировали отрицательные ионы. В качестве матрицы использовали [3-(4-трет-бутилфе-нил)-2-метилпроп-2-енилид] мало-нонитрил (DCTB). Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили на приборе «Милихром»: детектор-УФ (360 нм), колонка 2х х64 мм, НФ — «Нуклеосил С-18» —
5 тк, элюент — толуол/этилацетат (100/18), скорость потока 25 мкл/мин. Для препаративной колоночной хроматографии использовали сили-кагель «Мегк-60», а для хроматог-рафирования в тонком слое — пластины «Силуфол-254».
Взаимодействие[60]фуллерена с гидрохлоридами нитрилоксидов (Va,6) (общая методика). К раствору 0,5 ммолей [60]фуллерена в 350 мл толуола добавляли 6 ммолей соответствующего гидрохлорида нитри-локсида (Va,6) и при перемешивании в течение 6 ч раствор 10 ммолей триэтиламина в 10 мл толуола. Реакционную смесь выдерживали 18 ч, растворитель удалили в вакууме и остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя не-прореагировавший [60]фуллерен
смесью гексан-бензол (1:1). Продукты элюировали: соединение (Via) смесью гексан-бензол (1:1), бис- и трис-аддукты (Vila, Vila), а также соединение (VI6) и бис-аддукт (VII6) — бензолом. Растворители удалили в вакууме, продукты обработали ацетоном и сушили в вакуум-эксикаторе.
3-(2-Пиридил)-[60]фуллерено [1,2-с1]изоксазолин (Via). Выход 20%. Найдено (%): С 94,09; Н 0,52; N 3,30. СввН4]М20. Вычислено (%): С 94,29; Н 0,48;" N 3,33. Спектр ЯМР >Н (5, м.д., C2C14-CDC1 з): 7,32 д.д (1Н, Н5, J45 7,5 Гц, J56 4,7 Гц); 7,88 д.д.д (1Н, Н4, J34 7,8 Гц, J4tj 1,6 Гц); 8,51 д (1Н, Н3); 8,61 д.д (1Н, Н6) (2-пиридил). Спектр ЯМР 13С (8, м.д., С,С14-CDC13, для атомов С фуллереново-го ядра в скобках указана относительная интенсивность сигналов): 92,11 (С4), 108,82 (С5), 149,84 (С3) (изоксазолин); 124,03 (С3), 120,20 (С5), 136,38 (С4), 149,06 (С6), 151,85 (С2) (пиридин); 137,06 (2), 139,54 (2), 140,39 (2), 141,76 (2), 142,16 (2), 142,46 (2), 142,53 (2), 142,65 (2),
142,76 (2), 142,92 (2), 142,97 (2), 142,99 (2), 144,45 (2), 144,48 (2), 144,84 (2), 145,17 (2), 145,30 (2), 145,32 (2), 145,71 (6), 145,89 (2), 146,08 (2), 146,11 (2), 146,36 (2), 146,48 (2), 146,52 (2), 147,31 (1), 147,90 (1), 148,77 (2) (CM). MALDI-TOF MS m/z (%): 840 (25) [M"]t 736 (41) [M-CöH4N2]-, 720 (100) [M-C6H4N20]-.
Бис-аддукты (Vila). Выход 34%. Найдено (%): С 89,94; H 1,14; N 5,86. C72H8N402. Вычислено (%): С 90,00; Н 0,84; N 5,83. MALDI-TOF MS m/z (%): 960 (64) [М-], 856 (57) [М-CöH4N2]-, 840 (94) [M-CeH4N20]-, 752 (56) [M-C12H8NJ-, 736 (61) [M-C12H8N40]-, 720 (100) [M-C12H8N402]\
Трис-аддукты (Villa). Выход 17%. Найдено (%): 86,81; H 1,10; N 7,65. C78H12Ne03. Вычислено (%): С 86,67; Н 1,12; N 7,77. MALDI-TOF MS m/z (%): 1080 (23) [М*], 976 (25) [M-CöH4N2]-, 960 (50) [M-CtíH4N20]-, 872 (24) [M-C12H8NJ-, 856 (36) [M-C12H8N40]-, 840" (83) [M-C12H8N402r, 768 (33) [M-C18H,,Ne]-, 752 (57) [M-С18Н]2ВД-, 736 (94) [M-C18H12NB02]-, 720 (100) [M-C18H12N603]".
3-(4-Диметиламино-3-хлорфе-нил)-[60]фуллерено [1,2-с1]изокса-
золин (VI6). Выход 26%. Найдено (%): С 89,03; Н 1,39; С1 4,82; N 3,13. C69H9C1N20. Вычислено (%): С 90,35; Н 0,99; С1 3,86; N 3,05. Спектр ЯМР 'Н (d, м.д., CöDa): 2,44 с (6Н, СН3), 6,61 д (1Н, Н5, J56 8,8 Гц), 8,12 д.д (1Н, Hö, J2e 2,2 Гц), 8,53 д (1Н, Н2). MALDI-TOF MS m/z (%): 916 (33) [М-], 736 (72) [M-C9H()C1N2]-, 720 (100) [M-C9H9C1N20]-.
Бис-аддукты (VII6). Выход 16%. Найдено (%): С 84,07; Н 2,15; С1 6,71; N 5,11. C78H18C12N402. Вычислено (%): С 84,10; Н~1,63; С1 6,37; N 5,03. MALDI-TOF MS m/z (%): 1112 (25) [М ], 932 (24) [M-C9H9C1N2]-, 916 (33) [M-C4H9C1N,0]-, 752 (32) [M-C18H18C12N4]-, 736 (60) [M-C18H18C12N40]", 720 (100) [M-C18H18C12N402]-.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дрозд B.H. и др. II Изв. АН. Сер. хим., 1997. № 1. — 2. Князев В.Н. и др. // Изв. АН. Сер. хим., 1999. № 1. — 3. Хмельницкий Л.И. и др. Химия фуроксанов (строение и синтез). М.: Наука, 1981. — 4. Шрайнер Р. и др. Идентификация органических соединений. М.: Мир. — 5. Юровская М.А. и др. // Изв. АН. Сер. хим., 2002, № 3. — 6. Wiley R.H. // J. Org. Chem., 1960. 25.
Статья поступила 14 сентября 2004 г.
SUMMARY
By the interaction of [60]fullerene and nitrile oxides of picolinic and 4-
dimethylamino-3-chlorobenzoic acids, the monoadducts (3-R-[60]fullereno[l,2-d]isoxazolines) and also bis- and trisadducts have been obtained.
