Синтез 3-аллилтио-5-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновой и 2-аллил-5-амино-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислот Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.873

СИНТЕЗ 3-АЛЛИЛТИО-5-ОКСО-1,2,4-ТРИАЗИН-6-КАРБОНОВОЙ И 2-АЛЛИЛ-5-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗИН-6-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТ

А.В. Рыбакова, Д.Г. Ким, П.А. Слепухин, В.Н. Чарушин

При циклизации аллоксан-5-тиосемикарбазона под действием ^ОН образуется смесь 3-меркапто-5-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты и 3-оксо-5-амино-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты, при взаимодействии которой с аллилбромидом в среде ^ОН - Н2О - ДМСО образуется 2-аллил-5-амино-3-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота. Однореакторным синтезом получена 3-аллилтио-5-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота.

Ключевые слова: аллоксан-5-тиосемикарбазон, 3-меркапто-5-оксо-

1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота, 3-оксо-5-амино-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота, 3-аллилтио-5-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота, 2-аллил-5-амино-3-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота, однореакторный синтез.

Введение

Соединения 1,2,4-триазинового ряда уже давно представляют интерес для научных исследований. Множество соединений этого ряда широко применяются в качестве гербицидов (в частности, это триазины, содержащие азот и серу в боковой цепи), инсектицидов и фунгицидов, а также в противоопухолевой терапии. Многие из них являются фармацевтическими ингредиентами антибактериальных, антималярийных, противовоспалительных, противовирусных, антипсориаз-ных, антигипертензивных, антиартритных и кокцидиостатических средств [1].

Тиосемикарбазоны изучаются особенно интенсивно с 50-х годов, так как многие из них обладают биологической активностью и используются в медицине. Например, монотиосемикарба-зон К-метилизатина (метисазон) применяют для лечения вирусных заболеваний (в частности, герпеса), для профилактики оспы, он перспективен как противоопухолевый агент; многие тиосемикарбазоны используют для лечения туберкулеза. Металлические комплексы аллоксан-5-тиосемикарбазона обладают высокой бактерицидной активностью [2].

Тиосемикарбазоны легко циклизуются под действием оснований с образованием соответствующих 3-меркапто-1,2,4-триазинов [3]. В литературе [4] имеются данные, что при действии раствора КаОН на 5-тиосемикарбазон аллоксана (1) вместо 3-меркапто-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[4,5-е]-[1,2,4]триазин-6,8-диона (2) образуется 3-меркапто-5-оксо-

1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота (3), свойства которой совершенно не изучены.

Целью настоящей работы является исследование взаимодействия соединения 3 и его аналогов с 3-бромпропеном.

Результаты и обсуждение

Синтез соединения 1 осуществлен взаимодействием аллоксана с тиосемикарбазидом или с его гидрохлоридом в водном растворе. При перекристаллизации соединения 1 из смеси ДМСО-Н2О нами получены монокристаллы. По результатам РСА, соединение кристаллизуется совместно с двумя молекулами ДМСО, которые разупорядочены по двум позициям (рис. 1). Длины связей и валентные углы в молекуле близки к опубликованным в работе [5] для несольватированно-го соединения 1. Так, в гетероциклическом фрагменте ярко выражено различие между С-К и С-С связями, обычно нивелированное в ароматических системах. При этом длины связей С(2)-С(3) и С(3)-С(4) гетероцикла составляют в среднем 1,47(1) А, что типично для длин одинарных связей систем сопряжения, а не для ароматических связей. Молекула в целом плоская, конформация фиксирована внутримолекулярной водородной связью между атомом О(2) кетогруппы и КН-фрагментом гидразона (таблица). В кристаллической упаковке связанные межмолекулярными водородными связями (ММВС) димеры молекул упакованы в стопки, разделённые молекулами ДМСО, также вовлечёнными в систему ММВС. Образование димеров происходит посредством ММВС между аминогруппой гидразона и атомом О(1) кетогруппы, в то время как КН-группы

гетероцикла участвуют в формировании ММВС с молекулами растворителя (рис. 2). Параметры водородных связей представлены в таблице.

Включение в кристалл молекул ДМСО приводит к значительной перестройке системы ММВС по сравнению с несольватированным кристаллом. Обращает на себя внимание отсутствие классических восьмиатомных циклических ММВС, описанных ранее для несольватированной структуры [5]. Атом кислорода в пара-позиции к гидразонному фрагменту в формировании ММВС участия не принимает. Отсутствуют укороченные п-контакты, наблюдающиеся в исходной структуре.

0125)

С1251

СМИ

Рис. 1. Общий вид молекулы и принятая в структурном эксперименте нумерация атомов

Рис. 2. Система ММВС в кристалле соединения 1 Водородные связи с Н..А < г(А) + 2.000 А и углом DHA > 110°

D-H а(л-н) d(H..A) ^НА d(D..A) А

К(4)-Н(2) 0,840 2,004 135,12 2,666 02

К(5)-Н(4) 0,897 2,070 150,35 2,883 17 - + - * 1 О

К(1)-Н(1) 0,888 1,919 171,14 2,800 0^ [х+1/2, -у+1/2, z-1/2]

К(5)-Н(3) 0,900 2,044 145,55 2,832 02S [х-1/2, -у+1/2, z-1/2]

К(2)-Н(6) 0,863 1,986 177,70 2,848 02S [-х+1/2, у+1/2, -z+1/2]

Таким образом, как общая геометрия системы ММВС данного соединения в кристалле, так и центры формирования ММВС оказываются чувствительными к эффектам сольватации, что следует учитывать при создании расчётных структурных моделей взаимодействия данного соединения с ближним окружением, таким как активные центры белковых структур.

В работе [4] на основании элементного анализа авторы предполагают, что продуктом циклизации тиосемикарбазона 1 под действием Ка0Н при комнатной температуре в течение суток является 3-меркапто-5-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота (3) с выходом 50 %. По-видимому, промежуточным продуктом является соединение 2, при гидролизе которого по связям 4а-5 и 7-8 образуется соединение 3.

Мы повторили синтез соединения 3, но реакцию проводили при кипячении в течение 3 часов и полученный продукт подвергли действию с аллилбромидом в системе Ка0Н-Н20-ДМСО. Неожиданно для нас вместо 3-аллилтио-5-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (4) из реакционной смеси была выделена 2-аллил-5-амино-3-оксо-1,2,4-триазин-4-карбоновая кислота (5):

N

О

НООС^

1°С

N

'2'

О

О' N О Н

+

2,,,\

Н2N

NН НО НN

5

О

Н

^—N

№ОН

^ ^ -гп /-с- NaOН-Н2O-DMSO Н2N N О

Н2^ ^^О СО2 Н^ N О

7

НN

О N 4а N

5 Н 4 -I

2

Н^ М

О' N Ь Н

^С НООС. вг

I С ^

11

О' '14^^ Н

НООС^

О" N

СН3СООН

О' N ЬН 3

1

4

8

Образование соединения 5 можно объяснить следующим образом. При циклизации тиосемикарбазона 1 в указанных выше условиях образуется не только кислота 3, но и 3-оксо-5-амино-

1.2.4-триазин-6-карбоновая кислота (6), при аллилировании которой и образуется соединение 5. В свою очередь, кислота 6 образуется при гидролизе промежуточного соединения 2 по связям 56 и 7-8, а также по связи С-8. Следует отметить, что разрыв связи 5-6 более выгоден, чем 4а-5, так как в последнем случае атом азота связан с ароматическим кольцом.

Структура соединения 5 подтверждается данными ПМР и хроматомасс-спектрометрии. В спектре ЯМР 'Н соединения 5 имеются сигналы протонов К-аллильной группы.

При исследовании соединения 5 методом хроматомасс-спектрометрии (ХМС, температура инжектора 250 °С) происходит декарбоксилирование с образованием 2-аллил-5-амино-3-оксо-

1.2.4-триазина (7), структуре которого соответствует пик молекулярного иона с m/z=152 (рис. 3а). Максимальным является пик с m/z=95, который соответствует отщеплению аллилокси-радикала. По-видимому, под действием электронного удара происходит обратимая перегруппировка соединения 5, аллильная группа переходит с атома азота на атом кислорода. В масс-спектре соединения 5 имеются пики, соответствующие отщеплению М-СО (т/2=124), М-КНС0 (т/2=109), М-СН3 (т/2=137). Масс-спектр и схема фрагментации представлены на рис. 3.

I, отн. ед. 95

а)

Рис. 3. Масс-спектр (а) и схема фрагментации (б) соединения 7

Нам удалось получить 3-аллилтио-5-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (4) в более мягких условиях, однореакторным синтезом из соединения 1. Сущность его в данном случае заключается в том, что тиосемикарбазон 1 растворяют в 2н Ка0Н и кипятят в течение 5 часов, а затем добавляют к полученному раствору бромистый аллил и бромид бензилтриэтиламмония в качестве межфазного катализатора и перемешивают при комнатной температуре. Соединение 4 выпадает при добавлении к реакционной смеси концентрированной уксусной кислоты до нейтральной среды.

В спектре ЯМР :Н соединения 4 имеются протоны 8-аллильной группы, а в ИК-спектре -интенсивные полосы поглощения карбонильной группы при 1613 см-1 и гидроксильной группы при 3104 см-1.

При проведении масс-спектрометрии так же, как и с соединением 5, происходит декарбок-силирование соединения 4 и образуется катион-радикал 3-аллилтио-5-оксо-1,2,4-триазин (8). В масс-спектре его имеется пик молекулярного иона т/2= 169 и характерный для 8-аллильных соединений [6] максимальный по интенсивности пик М-СН3 (тЬ= 154). Также в спектре наблюдаются пики, соответствующие отщеплению М-КНС0 (т/2=126), М-СО-НСК (т/г=114). При отщеплении от молекулярного иона 2#-1,2-диазетона-3 (С2Н2К20, т/2=70) образуется катион-радикал аллилтиоцианата (С4Н5К8, т/2=99). Масс-спектр и схема фрагментации показаны на рис. 4.

+

г

НN

N4

-Б

+

НN

+

Г

N

'Л.

Б

Г

N

х\\

Н1Ч^. Б

- .БН

+

НN

Л

т/г = 81

N

НN

Б

т/г = 114

- С=О, НС^

К

N

Н

л

Б

т/г = 169

+

т/г = 70

+

N

Н

\

т/г = 154

-НN=C=O

=N

т/г = 126

+

т/г = 99

б)

Рис. 4. Масс-спектр (а) и схема фрагментации (б) соединения 8

3

Заключение

Нами установлено, что при действии Ка0Н на аллоксан-5-тиосемикарбазон при нагревании образуется смесь 3-оксо-5-амино-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (6) и 3-меркапто-5-оксо-

1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (3). При взаимодействии смеси соединений 3 и 6 с аллил-бромидом в среде Ка0Н-Н20-ДМСО выделена 2-аллил-5-амино-3-оксо-1,2,4-триазин-4-карбоновая кислота (5). 3-Аллилтио-5-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота получена однореакторным синтезом из аллоксан-5-тиосемикарбазона, Ка0Н, бромистого аллила в присутствии межфазного катализатора (ТЭБАБ).

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 'Н растворов веществ в ДМСО-16 получены на спектрометре Brnker DRX-400 (400 МГц), внутренний стандарт ТМС. ИК-спектры сняты на спектрофотометре Varian 800FT-IR Scimitar Serias. Масс-спектры сняты на приборе ГХ/МС-ЭВМ фирмы HEWLETT PACKARD, газовый хроматограф HP-5890, серия II, масс-селективный детектор MSD-5972, станция контроля и обработки данных HP-G1034C, капиллярная колонка HP-5 MS 30 м 0,25 мм.

Рентгеноструктурное исследование выполнено по стандартной процедуре на дифрактометре Xcalibur 3, оборудованном CCD детектором (AMoKa=0,71073 А, графитовый монохроматор, 295(2)K, ю-сканирование, размер шагов сканирования - 1o, время измерения фрейма - 20 с). Для анализа соединения использован обломок светло-жёлтого кристалла 0,45*0,28*0,18 мм. Поправка на поглощение не вводилась. Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК по F2 с использованием программного пакета SHELXTL97 [7] в анизотропном полноматричном приближении для неводородных атомов. Атомы водорода C-H связей добавлены в геометрически рассчитанные положения и включены в уточнение в изотропном приближении с зависимыми тепловыми параметрами в модели «наездника», атомы водорода N-H-групп уточнены независимо в изотропном приближении. По результатам РСА, кристалл моноклинный, пр.гр. P2'/n, a=5,2533(3) А, b=28,1089(15) А, c=11,3569(4) А, р=94,091(4)°, V=1672,74(14) А3, Z=4 для брутто-формулы C9Hi7N5O5S3, dcaic=1,475 г/см3, ц=0,471 мм-1, F(000)=736. На углах сканирования 2,90 < 0 < 26,37о собрано 6529 отражений, из них 3325 независимых (Rint=0,0297), 1555 с I>2o(I), комплектность для 0=26,37о - 96,8 %. Окончательные параметры уточнения: Rj=0,0385, wR2=0,0604 (для отражений с I>2o(I)), Rj=0,1032, wR2=0,0662 (для всех отражений) при факторе добротности S=0,999. Apg(min/max)=0,208/-0,176 еА-3.

Полный набор кристаллографических данных депонирован в Кембриджском банке структурных данных (CCDC 945454) и доступен по адресу www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html (or from the CCDC, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK; fax: +44 1223 336033; e-mail: depo-sit@ccdc.cam.ac.uk).

Аллоксан-5-тиосемикарбазон (2). К раствору 2,937 г (0,021 моль) аллоксана в 2 мл воды добавляют 2,68 г (0,021 моль) тиосемикарбазида и нагревают до растворения. После охлаждения отфильтровывают ярко-оранжевый осадок, промывают водой и сушат. Выход 84 %, Тпл>300 °С.

3-Аллилтио-5-оксо-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота (4). Раствор 1,026 г (4,8 ммоль) тио-семикарбазона 2 в 10,5 мл 2н NaOH кипятят в течение 5 часов. Полученный желтый раствор фильтруют и к фильтрату добавляют 0,041 мл (4,8 ммоль) бромистого аллила и 50 мг триэтил-бензиламмоний бромида (ТЭБАБ) и перемешивают в течение 3 часов. Полученный раствор нейтрализуют уксусной кислотой и отфильтровывают образующийся осадок. Выход 30 %, Тпл=190 °С. ИК-спектр, и, см-1: 1613 (С=О), 3104 (ОН). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (J, Гц): 3,69 (2Н, д, J=6,8, SCH2); 5,06 (1Н, д.д., J=10,0, J=1,7, =СН2); 5,26 (1Н, д.д., J=1,7, J=16,9; =CH2); 5,93 (1Н, м, СН=).

2-Аллил-5-амино-3-оксо-1,2,4-триазин-4-карбоновая кислота (5). К раствору 0,395 г NaOH в 5 мл воды добавляют 1,016 г (4 ммоль) тиосемикарбазона 2 и кипятят 3 ч. После охлаждения раствор нейтрализуют уксусной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывают и добавляют в раствор 0,2 г NaOH в 2 мл воды и 10 мл ДМСО. К полученному раствору приливают 0,605 г(5 ммоль) бромистого аллила и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Упаривают досуха и экстрагируют ацетоном. После испарения ацетона получают 0,31 г масла. Выход 34 %. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (J, Гц): 3,90 (2Н, д, J=6,6, NCH2); 5,20 (1Н, д.д., J=9,8, J=1,5, =СН2); 5,41 (1Н, д.д., J=1,5, J=16,4; =CH2); 5,98 (1Н, м, СН=).

Литература

1. Charushin, V.N. 1,2,4-Triazines and their Benzo Derivatives / V.N. Charushin, V.L. Rusinov,

O.N. Chupakhin // Comprehensive heterocyclic chemistry III. - 2008. - Vol. 9. - P. 95-196.

2. Synthesis, characterization and antibacterial activity of Alloxanthosemicarbazone Au(III) complexes / Prasanna Kumari Y.A.S.J., J. Sai Chandra, B. Sreenivasa Rao, Y. Sunandamma // Journal of Current Pharmaceutical Research. - 2012. - 10 (1). - P. 28-33.

3. Лигранович, Л.Н. 1,2,4 - триазин / Л.Н. Лигранович, В.К. Промоненков // Итоги науки и техники. Серия «Органическая химия». - 1990. - Т. 22.

4. Heinisch, L. Uber 2,4-dioxotetrahydro-6-aza pteridine / L. Heinisch, W. Ozegowski, M. Muhlstadt // Chem. Ber. - 1964. - № 1. - P. 5-15.

5. 1-(2,4,6-Trioxo-1,3-diazinan-5-ylidene)-thiosemicarbazide / V.C.D. Bittencourt, V.C. Gervini, L. Bresolin et al. // Acta Crystallographica Section E: Structure Reports Online. - 2012. - E68, o1187.

6. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick, // Acta Crystallogr. - 2008. - A64,

112.

7. Судолова, Н.М. Синтез новых S-производных 2-меркаптобензотиазола / Н.М. Судалова, Д.Г. Ким // Вестник ЮУрГУ. Серия «Химия». - 2011. - Вып. 5. - № 12 (229). - С. 23-28.

Рыбакова Анастасия Владимировна - преподаватель, соискатель кафедры органической химии, химический факультет, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, пр. им. В.И. Ленина, 76. E-mail: zhurav666@rambler.ru

Ким Дмитрий Гымнанович - доктор химических наук, профессор, кафедра органической химии, химический факультет, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, пр. им. В.И. Ленина, 76. E-mail: kim_dg48@mail.ru

Слепухин Павел Александрович - кандидат химических наук, старший научный сотрудник, Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского. 620041, г. Екатеринбург, ул. С. Ковалевской/Академическая 22/20. E-mail: slepukhin@ios.uran.ru

Чарушин Валерий Николаевич - доктор химических наук, академик РАН, профессор, директор института, Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского. 620041,

г. Екатеринбург, ул. С. Ковалевской/Академическая 22/20. E-mail: charushin@ios.uran.ru

Bulletin of the South Ural State University

Series “Chemistry” _______________2013, vol. 5, no. 3, pp. 10-17

SYNTHESIS OF 3-ALLYLTHIO-5-OXO-1,2,4-TRIAZINE-6-CARBOXYLIC AND 2-ALLYL-5-AMINO-1,2,4-TRIAZINE-6-CARBOXYLIC ACIDS

A.V. Rybakova, South Ural State University, Chelyabinsk, Russian Federation, zhurav666@rambler.ru. D.G. Kim, South Ural State University, Chelyabinsk, Russian Federation, kim_dg48@mail.ru.

P.A. Slepukhin, I. Postovsky Institute of organic synthesis, Ekaterinburg, Russian Federation, slepuk-hin@ios.uran.ru.

V. N. Charushin, I. Postovsky Institute of organic synthesis, Ekaterinburg, Russian Federation, charu-shin@ios.uran.ru.

The mixture of 3-mercapto-5-oxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic and 3-oxo-5-amino-

1.2.4-triazine-6-carboxylic acids have been obtained by cyclization of alloxan-5-thiosemicarbazone under NaOH. Interaction of the mixture of compounds 3 and 6 with allyl bromide in the NaOH-H2O-DMSO medium proceeds to give 2-allyl-5-amino-3-oxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid. By one-pot synthesis the 3-allylthio-5-oxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid has been synthesized.

Keywords: alloxan-5-thiosemicarbazone, 3-mercapto-5-oxo-1,2,4-triazine-6-

carboxylic acid, 3-oxo-5-amino-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid, 3-allylthio-5-oxo-

1.2.4-triazine-6-carboxylic acid, 2-allyl-5-amino-3-oxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid, one-pot synthesis.

Pbi6aKOBa A.B., Kum ff.r., CnenyxuH n.A., HapywuH B.H.

CuHme3 3-annunmu0-5-0KC0-1,2,4-mpua3UH-6-Kap60H0B0u u 2-annun-5-aMUH0-1,2,4-mpua3UH-6-Kap60H0B0U Kucnom

References

1. Charushin V.N., Rusinov V.L., Chupakhin O.N. 1,2,4-Triazines and their Benzo Derivatives Comprehensive heterocyclic chemistry III. 2008, vol. 9. pp. 95-196.

2. Prasanna Kumari Y.A.S.J., J. Sai Chandra, B. Sreenivasa Rao, Y. Sunandamma. Synthesis, characterization and antibacterial activity of Alloxanthosemicarbazone Au(III) complexes. Journal of Current Pharmaceutical Research. 2012, 10 (1), pp. 28-33.

3. Ligranovich L.N., Promonenkov V.K. 1,2,4-triazine. Itogi Nauki I tehniki. Serija organicheskaja himija [Results of science and technology. Serias of organic chemistry]. 2012. V. 22.

4. Heinisch L., Ozegowski W., Muhlstadt M. Uber 2,4-dioxotetrahydro-6-aza pteridine. Chem. Ber. 1964, no 1, pp. 5-15.

5. Bittencourt V.C.D., Gervini V.C., Bresolin L., Locatelli A. and Bof de Oliveirac A. 1-(2,4,6-Trioxo-1,3-diazinan-5-ylidene)-thiosemicarbazide. Acta Crystallogr. 2012, E68, o1187.

6. Sheldrick G.M. A short history of SHELX. Acta Crystallogr. 2008. A64, 112.

7. Sudolova N.M., Kim D.G. Sinthesis of new 2-mercaptobenzothiazole S-derivativesa. Vestnik JuUrGU. Serija “Himija” [Bulletin of the South Ural State University. Series “Chemistry”]. 2011,

vol. 5, no. 12 (229), pp. 23-28.

nocmynuna epeda^uw 14 uwhh 2013 г.