CC BY
7DOI: 10.6060/rcj.2022662.7 УДК: 547.793
СИНТЕЗ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫХ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ С СУЛЬФОНАМИДНЫМ ФРАГМЕНТОМ В СУПЕРОСНОВНОЙ СИСТЕМЕ i-BuONa/ДМАА
Ю.А. Ефимова1, А.А. Шетнев2, О.А. Гасилина1, М.В. Тарасенко2, М.К. Корсаков2
1Кафедра органической химии, Российский государственный университет им. А.Н. Косыгина, Садовническая, 33, стр. 1, Москва, Российская Федерация, 115035 E-mail: julia.efimova.555@gmail.com, o.rogova@yspu.org
2Центр трансфера фармацевтических технологий имени М.В. Дорогова, Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского, Республиканская, 108, Ярославль, Российская Федерация, 150000
E-mail: a.shetnev@yspu.org , mkarunnaya@mail.ru, m.korsakov@yspu.org
Предложен усовершенствованный метод синтеза 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксади-азолов с сульфонамидным фрагментом. Разработанный нами ранее метод для синтеза целевых 1,2,4- оксадиазолов, который предполагает реакцию в суперосновной среде NaOH / ДМСО, имеет ряд ограничений. Усовершенствованная методика синтеза включает взаимодействие амидоксимов с эфирами карбоновых кислот в среде t-BuONa/ДМАА при комнатной температуре в течение 8-18 ч. Достоинствами данного метода является возможность проведения реакции в более широком температурном диапазоне (за счет замены растворителя с ДМСО на ДМАА), а также отсутствие протекания побочных процессов гидролиза для чувствительных к нему субстратов. Возможности метода продемонстрированы на примере синтеза 9 новых 1,2,4-оксадиазолов, содержащих разнообразные заместители в 3 положении (R = 2-ClPh, 3-CH5C(O)NH-Ph, iPr, Ph, тиофен, 4-Ме-тиофен, 4-OMe-Ph, Py, 2-толил) и в 5 положении гетероциклического кольца (R = 4-SO2NH2-Ph, 2-OMe-4-SONH2-фенил). Синтезированная с хорошими и приемлемыми выходами (35-89%) серия 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов представляет интерес для медицинской химии в качестве потенциальных лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний (таких как синдром Паркинсона и болезнь Альцгеймера) за счет ингибирования фермента моноаминооксидазы-Б. Также полученные соединения могут быть полезны в качестве противоглаукомных и противораковых агентов за счет ингибирования фермента карбоангидразы I, II, IX, XII изоформ. Структура и чистота новых гетероциклических производных подтверждена методами 1Н и 13С ядерного магнитного резонанса и масс-спектрометрии. Планируется исследование биологических свойств синтезированных соединений на клеточной и животной модели глаукомы.
Ключевые слова: гетероциклы, 1,2,4-оксадиазолы, сульфонамиды, амидоксимы, эфиры карбоновых кислот, основный катализ
SYNTHESIS OF 3,5-DISUBSTITUTED- 1,2,4-OXADIAZOLES WITH A SULFONAMIDE MOIETY IN THE SUPERBASIC i-BuONa/DMAA SYSTEM
J.A. Efimova1, A.A. Shetnev2, O.A. Gasilina1, M.V. Tarasenko2, M.K. Korsakov2
department of organic chemistry, Russian State University named after A. N. Kosygin, Sadovnicheskaya, 33, str. 1, Moscow, Russia, 115035
E-mail: julia.efimova.555@gmail.com , o.rogova@yspu.org
2Pharmaceutical Technology Transfer Center, Ushinsky Yaroslavl State Pedagogical University, Respublikanskaya, 108, Yaroslavl, Russia, 150000
Е-mail: a.shetnev@yspu.org, mkarunnaya@mail.ru, m.korsakov@yspu.org
The improved methodfor the synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles with a sulfonamidefragment is proposed. The previously developed methodfor the synthesis oftarget 1,2,4-oxadiazoles, which involves the reaction in the superbasic NaOH / DMSO medium, has a number of disadvantages. The improved synthesis technique includes the interaction of amidoximes with carboxylic acid esters in the t-BuONa /DMAA medium. The reaction proceeds at room temperature for 8-18 h. The advantages of this method are the ability to carry out the reaction over a wide temperature range (by replacing the solvent from DMSO with DMAA), as well as the absence of side hydrolysis processes for sensitive substrates. The potential of the method is demonstrated by the example of the synthesis of 9 new 1,2,4-oxadiazole derivatives containing various substituents in the 3position (R = 2-ClPh, З-С2Н5C(O)NH-Ph, iPr, Ph, thiophene, 4-Me-thiophene, 4-OMe-Ph, Py, 2-tolyl) and at the 5-position of the 1,2,4-oxadiazole ring (R = 4-SONH2-Ph, 2-OMe-4-SO2NH2-phenyl). The series of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles synthesized in good yields (35-89%) is interesting for medicinal chemistry as potential drugs for the treatment of neurodegenerative diseases (such as Parkinson's syndrome and Alzheimer's disease) by inhibiting the enzyme monoamine oxidase-B. Also, the obtained compounds can be useful as antiglaucoma and anticancer agents by inhibiting the enzyme carbonic anhydrase I, II, IX, XII isoforms. The structure and purity of the new getero-cyclic derivatives were confirmed by 1H and 13C nuclear magnetic resonance and mass spectrome-try. It is planned to study the biological properties of the synthesized compounds on cellular and animal models of glaucoma.
Key words: heterocycles, 1,2,4-oxadiazoles, sulfonamides, amidoximes, carboxylic acid esters, basic catalysis
Для цитирования:
Ефимова Ю.А., Шетнев А.А., Гасилина О.А., Тарасенко М.В., Корсаков М.К. Синтез 3,5-дизамещенных-1,2,4-окса-диазолов с сульфонамидным фрагментом в суперосновной системе /-BuONa/ДМАА. Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва). 2022. Т. LXVI. № 2. С. 39-45. DOI: 10.6060/rcj.2022662.7.
For citation:
Efimova J.A., Shetnev A.A., Gasilina O.A., Tarasenko M.V., Korsakov M.K. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadia-zoles with a sulfonamide moiety in the superbasic i-BuONa/DMAA system. Ros. Khim. Zh. 2022. V. 66. N 2. P. 39-45. DOI: 10.6060/rcj.2022662.7.
ВВЕДЕНИЕ
Исследования в области химии гетероциклической системы 1,2,4-оксадиазола и ее свойств проводятся уже более 100 лет и остаются актуальными и по сей день. Это связано с широким применением данных соединений в первую очередь в медицинской химии. Производные 1,2,4-оксадиазола являются компонентами многих лекарственных средств, демонстрируют противотуберкулезную, противовирусную, противогрибковую, антибактериальную, антидиабетическую и другие виды активности [1-5]. Наши предшествующие исследования показали, что 1,2,4-оксадиазолы, содержащие первичный сульфонамидный фрагмент, могут выступать селективными ингибиторами человеческой карбоангидразы (ЬСА) I, II, IX, XII изоформ, что позволяет рассматривать данные соединения в качестве лекарственных кандидатов для лечения рака и глаукомы [6]. Также актуальным направлением применения 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксади-азолов с сульфонамидной группой является область нейродегенеративных заболеваний. Нами был успешно синтезирован ряд таких соединений
[7], некоторые из которых оказались перспективными лекарственными кандидатами для создания средства для купирования симптомов синдрома Паркинсона по пути ингибирования фермента мо-ноаминооксидазы-Б (МАО-Б), проявляя наномо-лярную активность и превосходя уже существующие на рынке препараты.
Конденсация амидоксимов с карбоновыми кислотами и их производными - хорошо известный и простой путь к получению 1,2,4 -оксадиазола [8-12]. В частности, разработанный нами одноре-акторный метод позволяет конструировать целевые гетероциклические системы уже при комнатной температуре в суперосновной среде КаОИ/ДМСО [13, 19-22]. Однако, такая методика имеет ряд ограничений и не применима в условиях низких температур и при участии чувствительных к водным щелочам субстратов. В данной работе мы задались целью убрать эти недостатки и продемонстрировать возможности метода при синтезе серии востребованных в медицинской химии 3,5-дизаме-щенных-1,2,4-оксадиазолов с первичным сульфо-намидным фрагментом.
МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА
Исходные нитрилы, реагенты и растворители («Aldrich», «Acros») являются коммерчески доступными и были использованы без предварительной очистки. Спектры и 13С ЯМР зарегистрированы на спектрометре Varian 400 Unity Plus, растворители: ДМСО-^6 или CDCb. В качестве эталона для отсчёта химических сдвигов были выбраны сигналы остаточных протонов растворителя в 1Н ЯМР (¿И 2.50 м.д.) или 13С ЯМР (¿С 39.5 м.д.), в качестве маркера использовали сигнал тетраме-тилсилана, форма сигналов с - синглет, д - дублет, т - триплет, дд - дублет дублетов, тд - триплет дублетов, м - мультиплет. Масс-спектры высокого разрешения записаны на приборе Bruker Daltonics MicrOTOF-II, метод ионизации - электрораспыление (ESI), температура источника ионизации - 180 °С, элюент - метанол. Температуру плавления определяли на аппарате для определения точки плавления и кипения «Buchi M-560». Для анализа реакционных масс и контроля за ходом реакции использовали метод ТСХ на пластинах Silufol-254 с использованием следующего элюента: толуол:аце-тон:петролейный эфир, 60:100:100.
Стартовые амидоксимы 2a-i были получены из соттвествующих нитрилов известным методом [14, 15-19].
Общая методика синтеза соединений 4a-k. К раствору амидоксима 1 (0,001 моль) и эфира кар-боновой кислоты 2 (0,0015 моль) в ДМАА (1 мл) добавляли i-BuONa (0,06 г, 0,0015 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре требуемое время (ход реакции контролировали методом ТСХ). Реакционную смесь разбавляли холодной водой (20 мл). Полученный осадок фильтровали, промывали водой (15 мл) и сушили на воздухе при 50 °С.
4-(3-(2-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метоксибензолсульфонамид (4a) Выход 60%. Кристаллическое вещество белого цвета, т. пл. 196-198 °С. 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) 5, м.д.: 8.52 (д, J = 2.4 Гц, 1H, Ar), 8.09 (дд, J = 8.8, 2.3 Гц, 1H, Ar), 7.99 (дд, J = 7.5, 1.4 Гц, 1H, Ar), 7.72 (д, J = 8.0 Гц, 1H, Ar), 7.64 (т, J = 7.7 Гц, 1H, Ar), 7.60 - 7.51 (м, 2H, Ar), 7.46 (с, 2H, NH2), 4.06 (с, 3H, OCH3). 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-дб) 5, м.д.: 174.0, 167.0, 160.8, 137.1, 133.1, 132.7, 132.3, 131.3, 129.6, 128.2, 125.9, 114.1, 112.5, 57.4. МС (ЭИ, м/z): вычислено Cl5HlзaNзO4S [М+И]+ 366.0310; найдено 366.0319.
ЛЦ3-(5-(2-Метокси-4-сульфамоилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пропионамид (4b)
Выход 65%. Кристаллическое вещество белого
цвета, т. пл. 242-244 °С. ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5, м.д.: 10.14 (c, 1H, NH), 8.47 (с, 1H, Ar), 8.38 (д, J = 8.4 Гц, 2H, Ar), 8.09 (д, J = 8.4 Гц, 2H, Ar), 7.79 (дд, J = 15.4, 7.9 Гц, 2H, Ar), 7.64 (с, 2H, NH2), 7.52 (т, J = 7.9 Гц, 1H, Ar), 2.37 (кв., J = 7.6 Гц, 2H, CH2), 1.11 (т, J = 7.5 Гц, 3H, CH3). 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-дб) 5, м.д.: 174.5, 172.8, 168.1, 160.8, 140.6,
137.0, 132.7, 130.2, 129.5, 126.9, 122.3, 122.0, 118.0,
114.1, 112.7, 57.4, 30.0, 10.0. МС (ЭИ, м/z): вычислено C18H19N4O5S [М+Hf 403.1071; найдено 403.1091.
4-(3-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бен-золсульфонамид (4c) Выход 35%. Кристаллическое вещество бежевого цвета, т. пл. 184-186 °С. :H ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) 5, м.д.: 8.41 (с, 1H, Ar), 8.04 (д, J = 8.9 Гц, 1H, Ar), 7.48 (д, J = 9.0 Гц, 1H, Ar), 7.41 (с, 2H, NH2), 4.01 (с, 3H, OCH3), 3.22 - 3.09 (м, 1H, CH), 1.33 (д, J = 6.9 Гц, 6H, CH3, CH3). 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-дб) 5, м.д.: 175.0, 173.8,
160.6, 136.9, 132.4, 129.4, 114.0, 113.0, 57.3, 26.5, 20.8. МС (ЭИ, м/z): вычислено C12H16N3O4S [М+Hf 298.0856; найдено 297.0839.
3-Метокси-4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензолсульфонамид (4d) Выход 75%. Кристаллическое вещество бежевого цвета, т. пл. 209211 °С. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-^6) 5, м.д.: 8.54 (д, J = 2.4 Гц, 1H, Ar), 8.13 - 8.06 (м, 3H, Ar), 7.61 (д, J = 7.0 Гц, 3H, Ar), 7.52 (д, J = 9.0 Гц, 1H, Ar), 7.46 (с, 2H, NH2), 4.06 (с, 3H, OCH3). 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-^6) 5, м.д.: 174.5, 168.1, 160.8, 137.0, 132.7, 132.1, 129.8, 129.5, 127.6, 126.6, 114.1,
112.7, 57.4. МС (ЭИ, м/z): вычислено C15H14N3O4S [М+Hf 332.0700; найдено 332.0711.
3-Метокси-4-(3-(тиофен-2-ил)-1,2,4-окса-диазол-5-ил)бензолсульфонамид (4e) Выход 73%. Кристаллическое вещество бежевого цвета, т. пл. 212-214 °С. ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5, м.д.: 8.50 (д, J = 2.3 Гц, 1H, Ar), 8.09 (дд, J = 8.9, 2.4 Гц, 1H, Ar), 7.90 (дд, J = 11.4, 3.8 Гц, 2H, Th), 7.52 (д, J = 9.0 Гц, 1H, Ar), 7.46 (с, 2H, NH2), 7.32 - 7.28 (м, 1H, Th), 4.05 (с, 3H, OCH3). 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-^6) 5, м.д.: 174.4, 164.3, 160.8, 137.0, 132.8, 131.3, 130.5, 129.5, 129.1, 127.7, 114.1, 112.5, 57.4. МС (ЭИ, м/z): вычислено C13H12N3O4S2 [М+Hf 338.0264; найдено 338.0280.
3-Метокси-4-(3-(5-мeтилтиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензолсульфонамид (4f)
Выход 68%. Кристаллическое вещество бежевого цвета, т. пл. 222-224 °С. ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5, м.д.: 8.48 (д, J = 2.3 Гц, 1H, Ar), 8.07 (дд, J = 8.9, 2.4 Гц, 1H, Ar), 7.69 (д, J = 3.6 Гц, 1H, Th), 7.50 (д, J = 9.0 Гц, 1H, Th), 7.32 (с, 2H, NH2), 6.99 (с, 1H, Ar), 4.03 (с, 3H, OCH3), 2.55 (с, 3H, CH3). 13C ЯМР
(100 МГц, ДМСО-дб) 5, м.д.: 174.2, 164.8, 160.8,
145.2, 137.0, 132.7, 130.8, 129.5, 127.5, 125.2, 114.1, 112.5, 57.4, 15.6. МС (ЭИ, м/z): вычислено C14H14N3O4S2 [М+Н]+ 352.0420; найдено 351.0401.
(3-(4-Метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензолсульфонамид (4g) Выход 82%. Кристаллическое вещество бежевого цвета, т. пл. 198-200 °С. Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) 5, м.д.: 8.37 (д, J = 8.6 Гц, 2Н, Ar), 8.08 (д, J = 8.6 Гц, 2Н, Ar), 8.05 (д, J = 8.9 Гц, 2Н, Ar), 7.63 (с, 2H, NH2), 7.16 (д, J = 8.9 Гц, 2Н, Ar), 3.86 (с, 3H, ОСН3). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) 5, м.д.: 174.11, 168.19, 161.93, 147.86, 128.88, 128.72, 126.78, 126.17, 118.22, 114.75, 55.46. МС (ЭИ, м/z): вычислено Сl5Hl4NзO4S [М+Н]+ 332.0700 найдено 332.0686.
(3-(5-(4-Сульфамоилфенил)-1,2,4-окса-диазол-3-ил)фенил)пропионамид (4h) Выход 74%. Кристаллическое вещество бежевого цвета, т. пл. > 255 °С. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5, м.д.: 10.14 (с, 1H, NH), 8.47 (с, 1H, Ar), 8.38 (д, J = 8.6 Гц, 2Н, Ar), 8.09 (д, J = 8.7 Гц, 2Н, Ar), 7.81 (д, J = 8.2 Гц, 1Н, Ar), 7.76 (д, J = 7.8 Гц, 1Н, Ar), 7.64 (с, 2H, Шг), 7.52 (т, J = 7.9 Гц, 1Н, Ar), 2.37 (к, J = 7.6 Гц, 2Н, СН2), 1.11 (т, J = 7.5 Гц, 3Н, СН3). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-^6) 5, м.д.: 174.44, 172.41, 168.52, 147.93, 140.23, 129.81, 128.77, 126.84, 126.37, 126.12, 122.01, 121.55, 117.49, 29.60, 9.59. МС (ЭИ, м/z): вычислено Cn^N^S [М+Н]+ 373.0965; найдено 373.0950.
3-Метокси-4-(3-пиридин-2-ил)-1,2,4-ок-садиазол-5-ил)бензолсульфонамид (4i) Выход 64%. Кристаллическое вещество бежевого цвета, т. пл. > 255 °С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5, м.д.: 8.80 (д, J = 4.8 Гц, 1Н, Py), 8.57 (д, J = 2.4 Гц, 1Н, Py), 8.18 (д, J = 7.8 Гц, 1Н, Ar), 8.09 (дд, J = 8.9, 2.3 Гц, 1Н, Ar), 8.05 (дд, J = 7.8, 1.8 Гц, 1Н, Ar), 7.64 (ддд, J = 7.6, 4.8, 1.2 Гц, 1Н, Py), 7.52 (д, J = 8.9 Гц, 1Н, Ar), 7.39 (с, 2Н, NH2), 4.06 (с, 3Н, ОСН3). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-^6) 5, м.д.: 174.97, 168.44, 161.01,
151.03, 146.34, 138.43, 137.34, 132.94, 129.81, 126.87, 124.14, 114.33, 57.64. МС (ЭИ, м/z): вычислено C^nN^S [М+Н]+ 333.0652; найдено 333.0663.
Метокси-4-(3-(о-толил)-1,2,4-оксадиа-зол-5-ил)бензолсульфонамид (4j) Выход 84%. Кристаллическое вещество бежевого цвета, т. пл. 178-180 °С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5, м.д.: 8.54 (д, J = 2.4 Гц, 1Н, Ar), 8.09 (дд, J = 8.9, 2.4 Гц, 1Н, Ar), 8.01 (д, J = 7.7 Гц, 1Н, Ar), 7.56 - 7.35 (м, 6Н, Ar, Ш2), 4.06 (с, 3Н, ОСН3), 2.61 (с, 3Н, СН3). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-^6) 5, м.д.: 173.04, 168.32, 160.34, 137.63, 136.64, 132.18, 131.51, 131.01, 129.84, 129.12, 126.33, 125.51, 113.65, 112.35, 56.95,
21.60. МС (ЭИ, м/2)\ вычислено С1бИ1бКзО48 [М+Н]+ 346.0856; найдено 346.0876.
3-Метокси-4-(3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензолсульфонамид (4^ Выход 89%. Кристаллическое вещество бежевого цвета, т. пл. 219-221 °С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5, м.д.: 8.52 (д, J = 2.4 Гц, 1Н, Аг), 8.08 (дд, J = 8.9, 2.5 Гц, 1Н, Аг), 8.04 (д, J = 8.9 Гц, 2Н, Аг), 7.50 (д, J = 9.0 Гц, 1Н, Аг), 7.37 (с, 2Н, Щг), 7.14 (д, J = 9.0 Гц, 2Н, Аг), 4.05 (с, 3Н, ОСНз), 3.85 (с, 3Н, ОСНз). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-дб) 5, м.д.: 174.39, 168.08, 162.51, 160.92, 137.40, 132.76, 129.69, 129.51, 119.06, 115.39, 114.23, 113.07, 57.58, 56.12. МС (ЭИ, м/х)\ вычислено С16Н16№О58 [М+Н]+ 362.0805; найдено 362.0814.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Предложенная нами ранее методика получения 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов [13, 19-22] имеет много достоинств, среди которых: дешевизна реагентов, мягкие условия (реакция проводится при комнатной температуре), высокая скорость реакции, легкость выделения целевых продуктов и возможность использования широкого круга реагентов. Однако, описанная реакция имеет и ряд ограничений. Среди них узкий температурный диапазон проведения реакции (т.к. ДМСО кристаллизуется при 18,5 °С), а также наличие в реакционной среде гидроксид ионов, способных вступать в побочные реакции с чувствительными субстратами.
С целью усовершенствования данного метода нами было предложено использовать ДМАА, как растворитель, что позволило проводить реакции при низких температурах, а также использовать г-БиОКа - основание, которое в отсутствие воды в реакционной среде не вызывает протекания побочных процессов гидролиза.
Исходные амидоксимы 2a-i были получены непосредственно из соответствующих нитрилов ^^ с использованием гидроксиламина путём кипячения в течение 6 ч в этаноле в соответствии с известной методикой [14].
Полученные соединения ацилировались метиловыми эфирами карбоновых кислот ^'СООМе 3a-b) в системе г-БиОКа/ДМАА и циклизовались в целевые 1,2,4-оксадиазолы 4a-k. В сравнении с системой КаОН/ДМСО реакция метиловых эфиров 3a-b с амидоксимами 2a-i в среде ДМАА протекала в 23 раза медленнее и требовала более длительной выдержки при комнатной температуре (8-18 ч).
R_CN NH2OHHCl
la-i
NaHC03 EtOH reflux, 6 h ref. [24 h]
i
■K
2a-i
NOH NH,
2a: R = 2-ClPh, 70%, 2b: R = 3-C2H5C(0)NH-Ph, 45%, 2c: R = iPr, 81%, 2d: R = Ph, 65%,
2e: R = thiophene, 82%, 2f: R = 4-Me-thiophene, 89% 2g: R = 4-OMe-Ph, 73%, 2h: R = 2-Py, 80%,
2i: R = 2-tolyl, 76%
V^>so2NH2
MeO R'^—* 3a-b
3a: R = H, 3b: R = 2-OMe
2a-k
í-BuONa, DMAA r.t., 8-18 h R'
so2nh2
CH3 4j, 84%
N
4k, 89%
CxeMa. CuHTe3 1,2,4-0KcagHa30n0B 4a-k
Puc. 1. 'H .3MP cneKTp coegHHeHHA 4g
Puc. 2. 13C ^MP cneKTp coegHHeHHA 4j
В 1H ЯМР спектрах характерный сигнал протонов первичного сульфонамидного фрагмента выходит в области 7.32 - 7.64 м.д. Сигналы ароматических протонов находятся в области 8.57 - 6.99 м.д. Характерной особенностью углеродных 13C ЯМР спектров является наличие двух сигналов углеро-дов оксадиазольного цикла в районе 173 - 175 и 164 - 168 м.д. На рис. 1, 2 приведены примеры спектров синтезированных соединений.
Возможное практическое применение полученных соединений 4a-k было спрогнозировано с помощью программы PASS [23]. Таким образом, все описанные структуры, вероятно, могли бы проявлять следующие фармакологические свойства: в основном - лечение отторжения трансплантата и лечение аутоимунных заболеваний (таблица).
Таблица
Результаты скрининга соединений 4a-k в про__грамме PASS_
№ Paa Pib Активность
4a 0,673 0,004 Лечение отторжения трансплантата
4b 0,652 0,004 Лечение отторжения трансплантата
4c 0,547 0,009 Субстрат CYP2D15
4d 0,741 0,004 Лечение отторжения трансплантата
4e 0,651 0,031 Антагонист рецепторов анафилатоксина
4f 0,650 0,004 Лечение отторжения трансплантата
4g 0,650 0,004 Лечение отторжения трансплантата
0,702 0,006 Лечение аутоимунных заболеваний
4h 0,724 0,004 Лечение отторжения трансплантата
0,633 0,010 Лечение аутоимунных заболеваний
4i 0,651 0,024 Ингибитор фталат-4,5-диоксигеназы
0,636 0,004 Лечение отторжения трансплантата
4j 0,709 0,004 Лечение отторжения трансплантата
0,624 0,010 Лечение аутоимунных заболеваний
4k 0,731 0,004 Лечение отторжения трансплантата
0,652 0,009 Лечение аутоимунных заболеваний
a Pa - вероятность проявления активности b Pa - вероятность отсутствия активности
ВЫВОДЫ
Возможности усовершенствованной методики синтеза 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазо-лов с использованием системы t-BuONa/ДМАА продемонстрированы на примере успешного синтеза с выходами 35-89% серии из девяти потенциально активных лекарственных кандидатов для лечения глаукомы и онкологических заболеваний.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства просвещения Российской Федерации в рамках государственного задания № 073-00077-21-02 на выполнение научных исследований по теме "Разработка инновационного лекарственного средства для лечения открытоугольной глаукомы путем селективного ингибирования карбоангидразы II" (№ реестровой записи 730000Ф.99.1.БВ10АА00006).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
The authors declare the absence a conflict of interest warranting disclosure in this article.
ЛИТЕРАТУРА REFERENCES
1. Gudipati R., Anreddy R. N. R., Manda S. Synthesis, characterization and anticancer activity of certain 3-{4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazole-2-yl)phenylimino}indolin-2-one derivatives. Saudi Pharmaceutical Journal. 2011. V. 19. N 3. P. 153-158. DOI: 10.1016/j.jsps.2011.03.002.
2. Gan X., Hu D., Chen Z., Wang Y., Song B. Synthesis and antiviral evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole/thiadiazole-chalcone conjugates. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017. V. 27. N 18. P. 4298-4301. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.08.038.
3. Rane R.A., Gutte S.D., Sahu N.U. Synthesis and evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives of marine bro-mopyrrole alkaloids as antimicrobial agent. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. V. 22. N 20. P. 6429-6432. DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.08.061.
4. Rajak H., Agarawal A., Parmar P., Thakur B.S., Veerasamy R., Sharma P. C., Kharya M.D. 2,5-Disubstituted-1,3,4-oxadia-zoles/thiadiazole as surface recognition moiety: Design and synthesis of novel hydroxamic acid based histone deacetylase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. V. 21. N 19. P. 5735-5738. DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.08.022.
5. Vaidya A., Jain S., Jain P. Synthesis and Biological Activities of Oxadiazole Derivatives: A Review. Mini Rev. Med. Chem. 2016. V. 16. N 10. P. 825-845. DOI: 10.2174/1389557516666160211120835.
6. Krasavin M., Shetnev A., Sharonova T., Baykov S., Kalinin S., Nocentini A., Sharoyko V., Poli G., Tuccinardi T., Presnu-khina S., Tennikova T.B., Supuran C. T. Continued exploration of 1,2,4-oxadiazole periphery for carbonic anhydrase-tar-geting primary arene sulfonamides: Discovery of subnano-molar inhibitors of membrane-bound hCA IX isoform that selectively kill cancer cells in hypoxic environment. Eur. J. Med. Chem. 2019. V. 164. P. 92-105. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.12.049.
7. Shetnev A., Shlenev R., Efimova J., Ivanovskii S., Tarasov A., Petzer A., Petzer J.P. 1,3,4-Oxadiazol-2-ylbenzenesulfona-mides as privileged structures for the inhibition of monoamine oxidase B. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2019. V. 29. N 21. P. 126677. DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126677.
8. Amarasinghe Kande K. D., Matthew M.B., Srivastava A., Gray J.L. One-pot synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from car-boxylic acid esters and amidoximes using potassium carbonate. Tetrahedron Lett. 2006, V. 47. N 22. P. 3629-3631. DOI: 10.1016/j.tetlet.2006.03.155.
9. Augustine J.K., V., Hegde S.G., Alagarsamy P. An Efficient Catalyst for the Synthesis of 1,2,4-Oxadiazoles from Amidox-imes and Organic Nitriles. J. Org. Chem. 2009. V. 74. N 15. P. 5640-5643. DOI: 10.1021/jo900818h.
10. Deegan T.L., Nitz T.J., CebzanovD., PufkoD.E., Porco Jr J.A. Parallel synthesis of 1,2,4-oxadiazoles using CDI activation. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9. N 2. P. 209-212. DOI: 10.1016/s0960-894x(98)00712-4.
11. Howe R.K., SchleppnikF.M. Nitrile oxide cycloaddition routes to
2-(isoxazolyl)-benzoates and 2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoates. J. Heterocyclic Chem. 1982. V. 19. N 4. P. 721-726. DOI: 10.1002/jhet. 5570190404.
12. NishiwakiN., Kobiro K., Hirao S., Sawayama J., Saigo K., Ise Y., Okajima Y., Ariga M. Inverse electron-demand 1,3-dipolar cycloaddition of nitrile oxide with common nitriles leading to
3-functionalized 1,2,4-oxadiazoles. Org. Biomol. Chem. 2011. V.9. N 19. 6750-6754. DOI: 10.1039/C1OB05682D.
13. Baykov S., Sharonova T., Shetnev A., Rozhkov S., Kalinin S., & Smirnov A. V. The first one-pot ambient-temperature synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and carboxylic acid esters. 2017. Tetrahedron. V. 73. N 7. P. 945-951. DOI: 10.1016/j.tet.2017.01.007.
14. Srivastava R.M., Pereira M.C., Faustino W.W.M., Coutinho K., dos Anjos J. V., de Melo S.J. Synthesis, mechanism of formation, and molecular orbital calculations of arylamidoximes. Monatsh. Chem. 2009. V. 140. N 11. P. 1319-1324. DOI: 10.1007/s00706-009-0186-7.
15. Koch U., Attenni B., Malancona S., Colarusso S., Conte I., Di Filippo M., Harper S., Pacini B., Giomini C., Thomas S., In-citti I., Tomei L., De Francesco R., Altamura S., Matassa V., NarjesF. 2-(2-Thienyl)-5,6-dihydroxy-4-carboxypyrimidines as inhibitors of the hepatitis C virus NS5B polymerase: discovery, SAR, modeling, and mutagenesis. J. Med. Chem. 2006. V. 49. N 5. P. 1693-1705. DOI: 10.1021/jm051064t.
16. Yang Chu-Ting, Han J., Liu J., Gu M., Li Yi, Wen J., Yu Hai-Zhu, 144 Hu S., Wang X. «One-pot» synthesis of ami-doxime via Pd-catalyzed cyanation and amidoximation. Org. Biomol. Chem. 2015. V. 13. N 9. P. 2541 - 2545. DOI: 10.1039/C4OB02456G.
17. Wang Z., Zhang H., Jabeen F., Gopinathan-Pillai G., Arami J.A., Killian B.J., Stiegler K.D., Yudewitz D.S., Thiemann P.L., Turk J.D., Zhou W., Steel P.J., Hall C.D., Katritzky A.R. Synthesis and Properties of Energetic 1,2,4-Oxadiazoles. Eur. J. Org. Chem. 2015. V. 2015. N 34. P. 7468 - 7474. 106. DOI: 10.1002/ejoc.201501056.
18. Lin C.C., Hsieh T.-H., Liao P.-Y., Liao Z.-Y., Chang C.-W., Shih Y.-C., Yeh W.-H., Chien, T.-C. Practical Synthesis of N-Substituted Cyanamides via Tiemann Rearrangement of Am-idoximes. Org. Lett. 2014. V. 16. N 3. P. 892-895. DOI: 10.1021/ol403645y.
19. Baykov S., Sharonova T., Osipyan A., Rozhkov S., Shetnev A., Smirnov A. A Convenient and Mild Method for 1,2,4-Oxadiazole Preparation: Cyclodehydration of O-Acylamidoximes in the Superbase System MOH/DMSO. Tetrahedron Lett. 2016. V. 57. N 26. P. 2898-2900. DOI: 10.1016/j.tetlet.2016.05.071.
20. Baykov S., Sharonova T., Shetnev A., Rozhkov S., Kalinin S., Smirnov A. V. The first onepot ambient-temperature synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and carboxylic acid esters. Tetrahedron. 2017. V. 73. N 7. P. 945-951. DOI: 10.1016/j.tet.2017.01.007.
21. Tarasenko M., Duderin N., Sharonova T., Baykov S., Shetnev A., Smirnov A. Room temperature synthesis of pharmaceuti-cally important carboxylic acids bearing the 1,2,4-oxadiazole moiety. Tetrahedron Lett. 2017. V. 58. N 37. P. 3672-3677. DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.08.020.
22. Sharonova T., Pankrat'eva V., Savko P., Baykov S, Shetnev A. Facile Room-Temperature Assembly of the 1,2,4-Oxadiazole Core from Readily Available Amidoximes and Carboxylic Acids. Tetrahedron Lett. 2018. V. 59. N 29. P. 2824-2827. DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.06.019.
23. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Gloriozova T.A., Lagunin A.A., Druzhilovskiy D.S., Rudik A.V., Stolbov L.A., Dmitriev A. V., Tarasova O.A., Ivanov S.M., Pogodina P. V. Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2019. V. 68. P. 2143-2154. DOI: 10.1007/s11172-019-2683-0.
Поступила в редакцию 22.04.2022 Принята к опубликованию 17.05.2022
Received 22.04.2022 Accepted 17.05.2022
