CC BY
8
УДК 547.057-7/.8
DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2020.4.10
СИНТЕЗ 3-ТИОФЕНИЛИЗОКСАЗОЛОВ И ИХ СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
© Л. А. Комшина1*, В. В. Мартазова1, М. К. Корсаков1,2, А. Д. Котов1
1Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского Россия, 150000 г. Ярославль, ул. Республиканская, 108.
2Российский государственный университет им. А. Н. Косыгина (Технологии. Дизайн. Искусство) Россия, 117997 г. Москва, ул. Садовническая, 33, стр.1.
Тел.: +7 (915) 975 76 54.
*Етай: [email protected]
Соединения с двумя гетероциклическими фрагментами и фармакофорными группами в своей структуре представляют значительный интерес для поиска новых лекарств. Статья посвящена разработке метода синтеза сульфамидных производных 3-тиофенилизоксазолов, содержащих сульфогруппу в изоксазольном кольце и / или во втором гетероциклическом кольце. Установлено, что при сульфонилхлорировании 3-тиофенил-5-Ж-ациламинопроизводных изоксазола в зависимости от условий проведения эксперимента образуются как моно-, так и дисульфонилхлориды. Предпочтительным направлением при этом для электрофильной атаки является тиофеновый цикл. При дисульфонилхлорировании Ы-[(.3-тиофен-3-ил)-изоксазол-5-ил]ацетамида обнаружено протекание реакции гидролиза ацетамидной группы.
Ключевые слова: изоксазолы, сульфонилхлорирование, сульфониламиды, карбоксамиды, региоселективность.
Введение
Соединения, включающие в свою структуру два гетероциклических фрагмента и фармакофор-ные группы, представляют значительный интерес с точки зрения поиска новых лекарственных средств1-19. Нами предложена многостадийная схема синтеза формирования не описанных в литературе сульфопроизводных 5-амино-3-гетерилизоксазолов, содержащих сульфогруппу при изоксазольном ядре и/или при втором гетероциклическом ядре.
Результаты и их обсуждение
Синтез 5-Ж-ацетиламино-3-тиофенилизоксазо-лов осуществляли в три стадии. На первой стадии из метиловых эфиров гетероциклических карбоно-вых кислот 1 взаимодействием с ацетонитрилом в присутствии гидрида натрия в диоксане получали соответствующие нитрилы 2, которые на второй стадии реакцией с гидроксиламином в водно -щелочном растворе превращали в бициклические амины 3. Ацилированием последних получали Ж-ациламины 4 (схема 1).
Сульфонилхлорирование соединений 4(а-в) в зависимости от условий проведения эксперимента приводит к образованию моно- или дисульфонил-хлоридов. Региоселективность реакции и строение продуктов было подтверждено данными ВЭЖХ и ЯМР спектроскопии. Предпочтительным направлением для электрофильной атаки является тиофено-вый цикл, однако, использование большего избытка HSOзQ приводит к замещению по обоим ядрам бициклической системы.
Установлено, что реакция сульфонилхлориро-вания ацетамида 4(в) (схема 2), проводимая в 10-кратном мольном избытке HSO3Q и без нагревания, преимущественно протекает в положение 2 и незначительно (1-2%) в положение 3 тиофенового фрагмента. В результате проведения синтеза, нами была выделена смесь изомерных продуктов, подвергнутая в дальнейшем хроматографическому разделению. При проведении синтеза в 20-кратном мольном избытке HSO3Q и нагревании в течение 3 ч при температуре выше 80 °С реакция сульфонил-хлорирования протекает в положение 2 тиофеново-го цикла и в изоксазольный фрагмент с образованием дисульфонилхлорида 6 (в).
• Схема 1
<4°
OMe
MeCN, NaH , Диоксан
<4°
MeCN Py, AcCl
N
NH„
NHCOCH,
1 (а-в)
2 (а-в)
3 (а-в)
4 (а-в)
N
O
O
R
NH,OH*HCl
R
CH CN
R: = tr *
(а),
w //
(б), HC V- * (в)
*
Схема 2
в
Н3С^\
N-0
7 \ 20НЗО3С!,ЗОС!2 м_0
' ^ 7Н2 ^- Б 7 \
лХ
10НЗО3С!,ЗОС!2
N-0
ч
& 7НС0СН
НзС-%
6 в
4 в
5 в
Схема 3
N-0
N \ 20НЗО3С!,ЗОС!2 7-0
-- . 7 \
2 3И, t
10НЗО3С!,ЗОС!2
N-0
Б^^—7НС0СН3
6б
4б
5б
Б02С!
Б0С!
Б02С!
Б02С!
Б0 С!
Схема 4
N-0 К-о С1028-Аг^ А -НКК4К5-_ ^''-БО,—Аг~Ч А
5(а-в) 7(1-9)
где:
Аг: (Т "у * (а), ^ ^ (б), Н3С -у-* (в)
НЫЯ'К": пирролидин, морфолин или 4-метоксианилин
N-0 .^О
СЮ.Б-Аг^ А --► ' N-80,—Аг-\ А
рУ-МеСК 2 У^7Н2
Б02С! Р'Р"7-Б0/
6(а-в) 8(1-9)
где:
Аг: (а), Л (б) (в)
Схема 5
*
*
НЫЯ'Я'': пирролидин, морфолин или 4-метоксианилин
При сульфонилхлорировании Ж-(3-тиофен-3-ил-изоксазол-5-ил)-ацетамида 4(б) (схема 3) в 10-кратном мольном избытке Ж03С1 без нагревания в течение 14 ч замещение происходит в положение 5 тио-фенового цикла с образованием моносульфонил-хлорида 5(б). Проведение синтеза в 20-кратном мольном избытке Ж03С1 и нагревании в течение 3 ч при 80 °С, реакция сульфонилхлорирования протекает в положение 5 тиофенового цикла и в изоксазольный фрагмент с образованием дисуль-фонилхлорида 6(б) (схема 3). На спектрах полученных дисульфонилхлоридов отсутствует сигнал протона изоксазольного цикла но имеется уширенный синглетный сигнал (д 6.34 м.д.) соот-
ветствующий NH2-группе и свидетельствующий о протекании реакции деацилирования.
При получении продуктов моносульфонил-хлорирования реакция деацилирования не происходит.
На основе полученных сульфонилхлоридов 56 нами был синтезирован ряд сульфонамидов 7-8 (схемы 4-5).
Синтез сульфонамидов проводился в традиционных условиях, в присутствии пиридина (в качестве кислотосвязывающего реагента) в ацетонитриле и с использованием такого количества амина которое давало бы моно- и ди-сульфонамиды.
Экспериментальная часть
Общая методика получения аминоизокса-золов 3(а-в). К 15% раствору щелочи добавляли 0.028 моль кетонитрила 2(а-в), затем к реакционной смеси прибавляли 0,042 моль гидроксиламина и смесь кипятили при температуре 120 0С 24 ч., затем реакционную смесь охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из изопропилового спирта.
3-Тиофен-3-ил-изоксазол-5-иламин (3(а)). Выход 74%, светло-коричневые кристаллы, т. пл. 55...57 °С (изопропиловый спирт). 1H ЯМР (ДМСО-D6) 5, м. д. (J, Гц): 5.32 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 6.71 (2Н, с, NH2); 7.40 (1Н, д.д, Jj=5.0, J2=1.2, Н-5 тио-фена); 7.62 (1Н, д.д, J:=5.0, J2=2.9, Н-4 тиофена); 7.94 (1Н, д.д, J:=2,9, J2=1.2, Н-2-тиофена). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 166 [M]+ (84), 150 (35), 138 (36), 125 (11), 123 (12), 122 (50), 111 (25), 108 (16), 96 (28), 69 (16), 45 (98).
3-(5-Метил-тиофен-2-ил)-изоксазол-5-иламин (3(б)). Выход 71%, светло-коричневые кристаллы, т. пл. 108...110 °С (изопропиловый спирт). 1H ЯМР (ДМСО-Э6) 5, м. д. (J, Гц): 2.45 (3Н, с, СН3); 5.29 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 6.75 (2Н, с, NH2); 6.82 (1Н, д.д, J2=1.1, J2=1.3, Н-3-тиофена); 7.29 (1Н, д, J=3.3, Н-4 тиофена). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 180 [M]+ (94), 151 (10), 139 (27), 137 (11), 136 (48), 125 (36), 124 (41), 122 (30), 113 (49), 112 (29), 97 (57), 80 (24), 69 (100), 65 (18).
3-(4-Бром-фенил)-изоксазол-5-иламин (3(в)). Выход 77%, белые кристаллы, т. пл. 146...148 °С (изопропиловый спирт). :H ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (J, Гц): 5.41 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 6.82 (2Н, с, NH2); 7.66 (4Н, д.д, Jj=8.6, J2=9.3, 4Н-Аг). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 239 [M]+ (11), 238 (70), 224 (43), 222 (43), 210 (20), 199 (11), 196 (26), 194 (26), 183 (10), 182 (21), 171 (30), 155 (39), 131 (85), 75 (92).
Общая методика получения N-ациламино-изоксазолов 4(а-в). В смесь 50 мл ацетонитрила, 0.016 моль аминоизоксазола 3 и 0.032 моль пиридина, на ледяной бане при интенсивном перемешивании порциями приливали 0.0192 моль ацитил-хлорида, далее реакционную смесь кипятили при температуре 120 °С в течение 5 ч. Раствор охлаждали, заливали 150 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали.
^-(3-тиофен-2-ил-изоксазол-5-ил)-ацетамид (4(а)). Выход 84%, белые кристаллы, т. пл. 132... 134 °С (изопропиловый спирт). 1H ЯМР (ДМСО-D6) 5, м. д. (J, Гц): 2.12 (3Н, с, СН3); 6.67 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.19 (1Н, д.д, J:=5.1, J2=3.6, Н-4-тиофена); 7.72 (2Н, м, Н-3,5 тиофена). 11.70 (1Н, с, NH).
Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 208 [M]+ (25), 166 (24), 125 (7), 122 (7), 108 (17), 99 (29), 69 (15), 45 (19), 43 (100).
^-(3-тиофен-3-ил-изоксазол-5-ил)-ацетамид (4(б)). Выход 83%, светло-коричневые кристаллы,
т. пл. 78...80 °С. 1H ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (J, Гц): 2.12 (3Н, с, СН3); 6.66 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.52 (1Н, д.д, Jx=5.0, J2=1.1, Н-5-тиофена); 7.68 (1Н, д.д, J:=5.0, J2=2.8, Н-4-тиофена); 8.19 (1Н, д.д, Jj=2.8, J2=1.1, Н-2-тиофена); 11.65 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 208 [M]+ (33), 166 (31), 150 (12), 138 (24), 122 (11), 108 (19), 99 (11), 45 (30), 43 (100), 39 (24).
^-[3-(5-метил-тиофен-2-ил)-изоксазол-5-ил]-ацетамид (4(в)). Выход 84%, белые кристаллы, т. пл. 185...187 °С (изопропиловый спирт). :H ЯМР (ДМСО-Э6) 5, м. д. (J, Гц): 2.11 (3Н, с, СН3); 2.48 (3Н, с, СН3); 6.61 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 6.87 (1Н, д.д, Jx=3.5, J2=1.1, Н-4-тиофена); 7.51 (1Н, д, J=3.5, Н-2-тиофена); 11.67 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 222 [M]+ (18), 180 (11), 122 (16), 113 (29), 80 (7), 69 (16), 45 (12), 43 (100).
Общая методика получения моно сульфо-нилхлоридов 5(а-в). К охлажденной в ледяной бане смеси 0.15 моль хлорсульфоновой кислоты и 0.0165 моль тионилхлорида, при интенсивном перемешивании порциями прибавляли 0.015 моль соответствующего карбоксамида 4(а-в). Смесь выдерживают при охлаждении до полного растворения осадка, затем без нагревания при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с 50 мл хлороформа. Органический слой отделяют, промывают 50 мл 5% раствора соды, сушат сульфатом натрия. Раствор флеш-хроматографируют на силикагеле, растворитель упаривают.
5-(5-Ацетиламин-изоксазол-3-ил)-тиофен-2-сульфонил хлорид (5(а)). Выход 74%, светло-коричневые кристаллы, т. пл. 104...106 °С (хлороформ). Найдено, %: С 35.16; Н 2.30; N 9.18; S 20.95. С9Н7СШ20^2. Вычислено, %: С 35.24; Н 2.30; N 9.13; S 20.90. 1H ЯМР (CDCl3, 5, м.д., J/Гц): 2.30 (3Н, с, СН3); 6.74 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.49 (1Н, д, J=4.3, Н-3-тиофена); 7.88 (1Н, д, J=4.3, Н-4 тиофена); 11.66 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 306 [M]+ (14), 290 (22), 125 (26), 123 (18), 122 (23), 110 (16), 99 (23), 83 (10), 43 (21).
4-(5-Ацетиламин-изоксазол-3-ил)-тиофен-2-сульфонил хлорид (5(б)). Выход 80%, коричневые кристаллы, т. пл. 136...138 °С (хлороформ). Найдено, %: С 35.16; Н 2.30; N 9.18; S 20.95. С9Н7СШ2ОА. Вычислено, %: С 35.24; Н 2.30; N 9.13; S 20.90.1H ЯМР (CDCl3, 5, м.д., J/Гц): 2.26 (3Н, с, СН3); 6.66 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.58 (1Н, с, Н-3-тиофена); 7.98 (1Н, с, Н-5-тиофена) 11.50 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1^ (%)): 306 [M]+ (14), 264 (13), 137 (15), 82 (11), 69 (10), 45 (18), 44 (14), 43 (100).
5-(5-Ацетиламин-изоксазол-3-ил)-2-метил-тиофен-3-сульфонил хлорид (5(в)). Выход 77%, оранжевые кристаллы, т. пл. 89...91 °С (хлороформ). Найдено, %: С 37.35; Н 2.83; N 8.78; S 20.03. С10Н9СШ20^2. Вычислено, %: С 37.44; Н 2.83; N 8.73; S 19.99. 1H ЯМР (CDCl3, 5, м.д., J/Гц): 1.26
(3Н, с, СН3); 2.29 (3Н, с, СН3); 6.67 (1Н, с, Н-4 изокса-зола); 7.74 (1Н, с, Н-4-тиофена); 8.36 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1аш (%)): 320 [M]+ (10), 249 (22), 170 (16), 122 (18), 96 (30), 95 (30).
Общая методика получения дисульфонил-хлоридов. К охлажденной в ледяной бане смеси 0.30 моль хлорсульфоновой кислоты и 0.0165 моль тионилхлорида, при интенсивном перемешивании порциями прибавляли 0.015 моль соответствующего карбоксамида 4. Смесь выдерживают при охлаждении до полного растворения осадка, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, после гревают при 80 °С в течение 4 ч. Смесь выливают в смесь льда. Органический слой отделяют, промывают 78 мл 5% раствора соды, сушат сульфатом натрия. Раствор флеш-хроматогра-фируют на силикогеле, растворитель упаривают.
5-Амино-3-(5-хлорсульфонил-тиофен-2-ил)-изоксазол-4-сульфонилхлорид (5а). Выход 80%, светло-желтые кристаллы, т. пл. 209...211 0C (хлороформ). Найдено, %: С 23.08; Н 1.11; N 7.75; S 26.53. C7H4Cl2N2O5S3. Вычислено, %: С 23.15; Н 1.11; N 7.71; S 26.48. 1H ЯМР (CDCl3, 5, м.д., J/Гц): 6.36 (2Н, с, NH2); 7.92 (1Н, д, J=4.1, Н-3 тиофена); 7.99 (1Н, д, J=4.1, Н-5 тиофена). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 363 [M]+ (7), 323 (25), 288 (35), 270 (12), 243 (23), 172 (11), 116 (30), 115 (10), 89 (21).
5-Амино-3-(5-хлорсульфонил-тиофен-3-ил)-изоксазол-4-сульфонилхлорид (5б). Выход 69%, светло-коричневые кристаллы, т. пл. 77.79 0C (хлороформ). Найдено, %: С 23.08; Н 1.11; N 7.75; S 26.53. С7Н4СУЧ20583. Вычислено, %: С 23.15; Н 1.11; N 7.71; S 26.48.
1H ЯМР (CDCl3, 5, м.д., J/Гц): 6.30 (2Н, с, NH2); 8.02 (1Н, с, Н-3 тиофена); 8.59 (1Н, с, Н-5 тиофена). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 363 [M]+ (9), 264 (20), 137 (15), 122 (18), 112 (29), 82 (11), 45 (12), 43 (23).
5-Амино-3-(4-хлорсульфонил-5-метил-тиофен-2-ил)-изоксазол-4-сульфонил хлорид (5в). Выход 79%, светло-коричневые кристаллы, т. пл. 85. 87 0C (хлороформ). Найдено, %: С 25.39; Н 1.60; N 7.46; S 25.55. С8Н6СЬ^0583. Вычислено, %: С 25.47; Н 1.60; N 7.43; S 25.50. 1H ЯМР (CDCl3, 5, м.д., J/Гц): 2.69 (3Н, с, СН3); 6.30 (2Н, с, NH2); 7.85 (1Н, с, Н-4 тиофена). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 377 [M]+ (26), 341 (17), 249 (25), 170 (16), 131 (9), 122 (6), 96 (30), 95 (30), 69 (43), 64 (27), 59 (37).
Общая методика синтеза моно сульфо-ниламидов 7(1-9), 8(1-9). К смеси 0.001 моль суль-фонилхлорида 5а,б, 2.23в,г и 0.002 моль пиридина в 5 мл ацетонитрила прибаляли 0.001 моль соответствующего амина (пирролидин, морфолин, 4-ме-токси-фениламин). Реакционную смесь перемешивали при 60 °С в течение 2 ч. Добавляли 5 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, перекристал-лизовывали из изопропилового спирта.
^-{3-[5-(пирролидин-1-сульфонил)-тиофен-
2-ил]-изоксазол-5-ил}-ацетамид (7(1)). Выход 76%, светло-коричневые кристаллы, т. пл. 146...148 °С (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 45.60; Н 4.43; N 12.37; S 18.82. C13H15N3O4S2. Вычислено, %: С 45.73; Н 4.43; N 12.31; S 18.78. 1H ЯМР (ДМСО-D6) 5, м. д. (J, Гц): 1.70 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 2.14 (3Н, с, СН3); 3.23 (4Н, м, 2CH2N пирролидина); 6.84 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.73 (1Н, д, J=3.9, Н-3 тиофена); 7.91 (1Н, д, J=3.9, Н-4 тиофена); 11.80 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 341 [M]+ (32), 299 (45), 166 (10), 138 (9), 70 (46), 44 (9), 43 (100).
^-{3-[5-(морфолин-4-сульфонил)-тиофен-2-ил]-изоксазол-5-ил}-ацетамид (7(2))). Выход 78%, розовые кристаллы, т. пл. 169.171 °С (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 43.56; Н 4.23; N 11.82; S 17.98. С13Н15№0582. Вычислено, %: С 43.69; Н 4.23; N 11.76; S 17.94. 1H ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (J, Гц): 2.14 (3Н, с, СН3); 2.98 (4Н, м, 2СН^ мор-фолина); 3.66 (4Н, м, 2СН2О морфолина); 6.86 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.71 (1Н, д, J=3.9, Н-3 тиофена); 7.96 (1Н, д, J=3.9, Н-4 тиофена); 11.80 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 357 [M]+ (22), 315 (36), 165 (10), 137 (16), 86 (54), 57 (11), 43 (87).
^-{3-[5-(4-метокси-фенилсульфамоил)-тио-фен-2-ил]-изоксазол-5-ил}-ацетамид (7(3)). Выход 72%, светло-коричневые кристаллы, т. пл. 155.157 °С (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 48.70; Н 3.85; N 10.73; S 16.33. С16Н15№,0582. Вычислено, %: С 48.85; Н 3.84; N 10.68; S 16.30. 1H ЯМР (ДМСО-Э6) 5, м. д. (J, Гц): 2.14 (3Н, с, СН3); 3.68 (3Н, с, ОСН3); 6.84 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 6.86 (2Н, д, J=9.0, Н-2 Ar); 7.05 (2Н, д, J=9.0, Н-2 Ar); 7.73 (1Н, д, J=3.9, Н-3 тиофена); 7.98 (1Н, д, J=3.9, Н-4 тиофена); 10.17 (1Н, с, NH); 11.79 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (U, (%)): 393 [M]+ (12), 123 (12), 122 (100), 95 (30), 52 (6), 44 (21), 43 (9).
^-{3-[5-(пирролидин-1-сульфонил)-тиофен-
3-ил]-изоксазол-5-ил}-ацетамид (7(4)). Выход 84%, светло-коричневые кристаллы, т. пл. 180... 182 °С (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 45.60; Н 4.43; N 12.37; S 18.82. С13Н15№,0482. Вычислено, %: С 45.73; Н 4.43; N 12.31; S 18.78. 1H ЯМР (ДМСО-Э6) 5, м. д. (J, Гц): 1.70 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 2.13 (3Н, с, СН3); 3.23 (4Н, м, 2СЩЫ пирролидина); 6.81 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 8.02 (1Н, с, Н-5 тиофена); 8.59 (1Н, с, Н-3 тиофена); 11.73 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (I-отн (%)): 341 [M]+ (37), 300 (10), 299 (62), 166 (13), 138 (13), 137 (26), 70 (67), 44 (10), 43 (100).
^-{3-[5-(морфолин-4-сульфонил)-тиофен-3-ил]-изоксазол-5-ил}-ацетамид (7(5)). Выход 82%, фиолетовые кристаллы, т. пл. 127...129 °С (изопро-пиловый спирт). Найдено, %: С 43.56; Н 4.23; N 11.82; S 17.98. С13Н15№,0582. Вычислено, %: С 43.69; Н 4.23; N 11.76; S 17.94. 1H ЯМР (ДМСО-Б6) 5,
м. д. (J, Гц): 2.13 (3Н, с, СН3); 2.97 (4Н, м, 2CH2N морфолина); 3.68 (4Н, м, 2СН2О морфолина); 6.81 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 8.01 (1Н, с, Н-5 тиофена); 8.66 (1Н, с, Н-3 тиофена); 11.74 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн (%)): 357 [M]+ (36), 315 (41), 165 (9), 137 (18), 86 (79), 57 (11), 56 (87), 43 (100).
,№-/3-[5-(4-метокси-фенилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-изоксазол-5-ил}-ацетамид (7(6)). Выход 84%, темно-синие кристаллы, т. пл. 96...98 °С (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 48.70; Н 3.85; N 10.73; S 16.33. C16H15N3O5S2. Вычислено, %: С 48.85; Н 3.84; N 10.68; S 16.30. 1H ЯМР (ДМСО-D6) 5, м. д. (J, Гц): 2.12 (3Н, с, СН3); 3.69 (3Н, с, ОСН3); 6.70 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 6.86 (2Н, д, J=9.0, Н-2 Ar); 7.05 (2Н, д, J=9.0, Н-2 Ar); 7.76 (1Н, д, J=1.5, Н-3 тиофена); 8.49 (1Н, д, J=1.5, Н-5 тиофена); 10.17 (1Н, с, NH); 11.71 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн (%)): 393 [M]+ (10), 123 (11), 122 (100), 95 (13), 52 (14), 44 (16), 43 (30).
,^-{3-[5-метил-4-(пирролидин-1-сульфонил)-тиофен-2-ил]-изоксазол-5-ил}-ацетамид (7(7)). Выход 81%, коричневые кристаллы, т. пл. 118... 120 °С (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 47.17; Н 4.83; N 11.88; S 18.08. С14Н17№,0^2. Вычислено, %: С 47.31; Н 4.82; N 11.82; S 18.04. 1H ЯМР (ДМСО-Э6) 5, м. д. (J, Гц): 1.73 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 2.13 (3Н, с, СН3); 2.70 (3Н, с, СН3); 3.22 (4Н, м, 2Œ2N пирролидина); 6.89 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.92 (1Н, с, Н-4 тиофена); 11.71 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн (%)): 355 [M]+ (25), 299 (10), 299 (25), 185 (10), 137 (24), 70 (32), 44 (9), 43 (53).
,№-{3-[5-метил-4-(морфолин-4-сульфонил)-тиофен-2-ил]-изоксазол-5-ил-ацетамид (7(8)). Выход 76%, красные кристаллы, т. пл. 112...114 °С (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 45.14; Н 4.62; N 11.37; S 17.30. С14Н17№^2. Вычислено, %: С 45.27; Н 4.61; N 11.31; S 17.26.1H ЯМР (ДМСО-Э6) 5, м. д. (J, Гц): 2.13 (3Н, с, СН3); 2.69 (3Н, с, СН3); 3.00 (4Н, м, 2Œ2N морфолина); 3.65 (4Н, м, 2СН2О морфолина); 6.86 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.85 (1Н, с, Н-4 тиофена); 11.74 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн (%)): 371 [M]+ (9), 315 (23), 165 (9), 137 (13), 86 (36), 57 (11), 43 (67).
,^-{3-[4-метокси-фениламин)-5-метил-тиофен-2-ил]-изоксазол-5-ил}-ацетамид (7(9)). Выход 74%, темно-синие кристаллы, т. пл. 87...89 °С (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 59.28; Н 5.00; N 12.30; S 9.35. С17Н17№,0^. Вычислено, %: С 59.46; Н 4.99; N 12.24; S 9.34.1H ЯМР (ДМСО-D6) 5, м. д. (J, Гц): 2.12 (3Н, с, СН3); 3.68 (3Н, с, ОСН3); 6.64 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 6.84 (2Н, д, J=9.0, Н-2 Ar); 7.01 (2Н, д, J=9.0, Н-2 Ar); 7.68 (1Н, с, Н-4 тиофена); 11.75 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн (%)): 343 [M]+ (24), 123 (18), 122 (100), 95 (9), 52 (14), 43 (30).
Общая методика синтеза дисульфонилами-дов 8(1-9). К смеси 0.001 моль сульфонилхлорида
6(а-в) и 0. 002 моль пиридина в 5 мл ацетонитрила прибаляют 0.002 моль соответствующего амина (пирролидин, морфолин, 4-метокси-фениламин). Реакционную смесь перемешивают при 60 °С в течение 2 ч. Добавляют 5 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают.
4-(Пирролидин-1-сульфонил)-3-[5-(пирро-лидин-1-сульфонил)-тиофен-2-ил]-изоксазол-5-иламин (8(1)). Выход 80%, оранжевые кристаллы, т. пл. 169...171 0C (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 41.53; Н 4.67; N 13.02; S 22.28. С15Н2аЫ^3. Вычислено, %: С 41.65; Н 4.66; N 12.95; S 22.24. 1H ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м. д. (J, Гц): 1.69 (8Н, м, 4СН2 пирролидина); 3.01 (4Н, м, 2Œ2N пирролидина); 3.22 (4Н, м, 2Œ2N пирролидина); 7.76 (1Н, с, J=3.9, Н-3 тиофена); 7.88 (1Н, д, J=3.9, Н-5 тиофена); 7.98 (2Н, с, NH2). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн (%)): 432 [M]+ (8), 299 (17), 166 (9), 134 (8), 70 (100), 69 (14), 64 (16), 43 (32).
4-(Морфолин-4-сульфонил)-3-[5-(морфолин-4-сульфонил)-тиофен-2-ил]-изоксазол-5-иламин (8(2)). Выход 78%, светло-желтые кристаллы, т. пл. 219.221 0C (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 38.67; Н 4.34; N 12.12; S 20.75. С15Н2аЫ40^3. Вычислено, %: С 38.78; Н 4.34; N 12.06; S 20.70. 1H ЯМР (ДМСО-Э6) 5, м. д. (J, Гц): 2.90 (4Н, м, 2Œ2N морфолина); 2.95 (4Н, м, 2Œ2N морфолина); 3.52 (4Н, м, 2СН2О морфолина); 3.67 (4Н, м, 2СН2О морфолина); 7.39 (1Н, д, J=4.2, Н-3 тиофена); 7.88 (1Н, д, J=4.2, Н-4 тиофена); 8.09 (2Н, с, NH2). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн (%)): 464 [M]+ (100), 356 (14), 315 (20), 86 (57), 56 (63), 41 (40), 40 (13).
5-Амино-3-[5-(4-метоксифенилсульфамоил)-тиофен-2-ил]-(4-метоксифенил)-амидизоксазол-4-сульфокислота (8(3)). Выход 74%, красные кристаллы, т. пл. 61.63 0C (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 46.86; Н 3.76; N 10.49; S 17.96. С21Н2аЫ40^3. Вычислено, %: С 47.01; Н 3.76; N 10.44; S 17.92. 1H ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (J, Гц): 3.67 (3Н, с, ОСН3); 3.69 (3Н, с, ОСН3); 6.73 (2Н, д, J=8.6, Н-2,5 Ar2); 6.78 (2Н, д, J=9.0, 2Н-3,4 Ar2); 6.86 (2Н, д, J=8.1, 2Н-2,5 ArO; 7.06 (2Н, д, J=8.8, 2Н-3,4 Arj); 7.47 (1Н, д, J=3.9, Н-3 тиофена); 7.72 (1Н, д, J=3.9, Н-4 тиофена); 7.86 (2Н, с, NH2); 9.86 (1Н, с, NH); 10.24 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн (%)): 536 [M]+ (16), 308 (8), 123 (10), 122 (30), 111 (6), 108 (9), 95 (7), 83 (6), 79 (25), 64 (86), 50 (21), 43 (100).
4-(Пирролидин-1-сульфонил)-3-[5-(пирро-лидин-1-сульфонил)-тиофен-3-ил]-изоксазол-5-иламин (8(4)). Выход 80 %, оранжевые кристаллы, т. пл. 170.172 0C (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 41.53; Н 4.67; N 13.02; S 22.28. С15Н2аЫ^3. Вычислено, %: С 41.65; Н 4.66; N 12.95; S 22.24. 1H ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (J, Гц): 1.67 (8Н, м, 4СН2 пирролидина); 2.98 (4Н, м, 2Œ2N пирролидина); 3.20 (4Н, м, 2Œ2N пирролидина); 7.88 (1Н, д, J=1.1, Н-3 тиофена); 8.56 (1Н, д,
J=1.1, Н-5 тиофена) 7.98 (2Н, с, NH2). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 432 [M]+ (23), 299 (11), 190 (14), 122 (16), 69 (19), 43 (40).
4-(Морфолин-4-сульфонил)-3[5-(морфолин-
4-сульфонил)-тиофен-3-ил]-изоксазол-5-иламин (8(5)). Выход 76%, светло-желтые кристаллы, т. пл. 220.222 0C (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 38.67; Н 4.34; N 12.12; S 20.75. C15H20N4O7S3. Вычислено, %: С 38.78; Н 4.34; N 12.06; S 20.70. 1H ЯМР (ДМСО-Э6) 5, м. д. (J, Гц): 2.89 (4Н, м, 2Œ2N морфолина); 2.93 (4Н, м, 2Œ2N морфоли-на); 3.50 (4Н, м, 2СН2О морфолина); 3.65 (4Н, м, 2СН2О морфолина); 7.92 (1Н, д, J=1.1, Н-3 тиофена); 8.61 (1Н, д, J=1.1, Н-5 тиофена) 8.09 (2Н, с, NH2). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (U, (%)): 464 [M]+ (46), 357 (16), 122 (23), 86 (23), 70 (12), 45 (16), 43 (18).
4-(4-Метокси-бензолсульфонил)-3-[5-(4ме-токси-бензолсульфонил)-тиофен-3-ил]-изо-ксазол-5-иламин (8(6)). Выход 68%, светло-коричневые кристаллы, т. пл. 158.160 0C (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 49.64; Н 3.59; N 5.56; S 19.02. С21Н18М20^3. Вычислено, %: С 49.79; Н 3.58; N 5.53; S 18.99.1H ЯМР (ДМСО-D6) 5, м. д. (J, Гц): 3.66 (3Н, с, ОСН3); 3.69 (3Н, с, ОСН3); 6.73 (2Н, д, J=8.6, Н-2,5 Аг2); 6.78 (2Н, д, J=9.0, 2Н-3,4 аг2); 6.84 (2Н, д, J=8.1, 2Н-2,5 Äro; 7.02 (2Н, д, J=8.8, 2Н-3,4 Ärj); 7.89 (1Н, д, J=1.1, Н-3 тиофена); 8.48 (1Н, д, J=1.1, Н-5 тиофена) 7.86 (2Н, с, NH2); 9.86 (1Н, с, NH); 10.24 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1^ (%)): 536 [M]+ (25), 308 (12), 123 (22), 122 (18), 111 (9), 95 (11), 83 (24), 79 (21), 64 (56), 50 (16), 43 (24).
3-[5-Метил-4-(пирролидин-1-сульфонил)-тиофен-2-ил]-4-(пирролидин-1-сульфонил)-изоксазол-5-иламин (8(7)). Выход 78%, темно-коричневые кристаллы, т. пл. 85.87 0C (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 42.91; Н 4.97; N 12.61; S 21.58. С16Н22Ч40583. Вычислено, %: С 43.03; Н 4.97; N 12.55; S 21.54. 1H ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (J, Гц): 1.72 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 1.75 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 2.50 (3Н, с, СН3); 3.06 (4Н, м, 2Œ2N пирролидина); 3.19 (4Н, м, 2Œ2N пирролидина); 7.93 (2Н, с, NH2); 7.96 (1Н, с, Н-3 тиофена). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 446 [M]+ (26), 299 (17), 166 (9), 132 (9), 70 (27), 42 (11).
3-[5-Метил-4-(морфолин-4-сульфонил)-тио-фен-2-ил]-4-(морфолин-4-сульфонил)-изоксазол-
5-иламин (8(8)). Выход 79%, темно-коричневые кристаллы, т. пл. 188..190 0C (изопропиловый спирт). Найдено, %: С 40.04; Н 4.64; N 11.77; S 20.14. С16Н22№,0^3. Вычислено, %: С 40.16; Н 4.63; N 11.71; S 20.10.1H ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (J, Гц): 2.70 (3Н, с, СН3); 2.92 (4Н, м, 2Œ2N морфолина); 2.97 (4Н, м, 2Œ2N морфолина); 3.55 (4Н, м, 2СН2О морфолина); 3.65 (4Н, м, 2СН2О морфолина); 8.02 (2Н, с, NH2); 7.84 (1Н, с, Н-3 тиофена). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (1отн (%)): 478 [M]+ (14), 356 (13), 189 (9), 87 (18), 69 (23), 57 (13).
5-Амино-3[4-(4-метокси-фенилсульфамоил)-5-метил-тиофен-2-ил]-изоксазол-4-сульфокис-лота (4-метокси-фенил)-амид (8(9)). Выход 80%, коричневые кристаллы, т. пл. 148.150 0C (изопропиловый спирт). 1H ЯМР (ДМСО-Эб) 5, м. д. (J, Гц): 2.12 (3Н, с, СН3); 3.68 (3Н, с, ОСН3); 3.70 (3Н, с, ОСН3); 6.72 (2Н, д, J=8.6, Н-2,5 Аг2); 6.76 (2Н, д, J=9.0, 2Н-3,4 аг2); 6.84 (2Н, д, J=9.0, Н-2,5 Аг1); 7.01 (2Н, д, J=9.0, Н-3,4 Аг1); 7.68 (1Н, с, Н-4 тиофена); 7.86 (2Н, с, NH2); 9.86 (1Н, с, NH); 11.75 (1Н, с, NH). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), m/z (/отн (%)): 550 [M]+ (26), 308 (9), 249 (25), 132 (11), 122 (6), 95 (30), 64 (23), 59 (17).
Выводы
1. Разработана многостадийная схема синтеза получения не описанных в литературе продуктов моно и дисульфонилхлорирования 3-тиофенили-зоксазолов.
2. Установлен факт гидролиза ацетамидной группы в процессе сульфонилхлорирования 3-тио-фенилизоксазолов, идущего по изоксазольному циклу.
ЛИТЕРАТУРА
1. Dean T. R., Chen H. H., May J. A. Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors / Alcon Laboratories, Inc. // EP 0527801; JP 1993508832; US 5153192; US 5240923; WO 9115486.
2. Шумилова Л. А. Синтез новых бифункциональных дву-ядерных изоксазол содержащих молекулярных систем / Л. А. Шумилова, М. К. Корсаков, М. В. Дорогов и др. // Ярославский пед. вестник. 2013. Т. III (Естественные науки). №4. С. 231-235.
3. Kotov A. D. ANTHRANILS (2,1-BENZISOXAZOLES) AS AMINATING AGENTS (MICROREVIEW) / A. D. Kotov, I. K. Proskurina // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2019. Т. 55. №8. С. 698-700.
4. Kurumurthy N. Synthesis of novel 5-substituted isoxazole-3-carboxamide derivatives and cytotoxicity studies on lung cancer cell line. / Kurumurthy N., Sambasiva R., Santhosh K. et al. //Indian Journal of Chemistry - Section B Organic and Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 51. No. 9. P. 1369-1375.
5. Galenko A. V. Recent advances in isoxazoles chemistry / A. V. Galenko, A. F. Khlebnikov, M. S. Novikov et al. // Russ. Chem. Rev. 2015. Vol. 84. №4. P. 335-377.
6. Magar B. K. Synthesis and Antimicrobial Activity of Isoxazoles / B. K. Magar, V. N. Bhosale, B. N. Berard // Der Chemica Sinica. 2011. №5. P. 147-151.
7. Pinho e Melo Т. M. V. Recent Advances on the Synthesis and Reactivity of Isoxazoles / Т. M. V. Pinho e Melo // Curr. Org. Chem. 2005. Vol. 9. P. 925-95.
8. Krasavin M., Shetnev A., Sharonova T., Baykov S., Kalinin S., Nocentini A., Sharoyko V., Poli G., Tuccinardi T., Presnukhina S., Tennikova T. B., Supuran C. T. Continued exploration of 1,2,4-oxadiazole periphery for carbonic anhydrase-targeting primary arene sulfonamides: discovery of subnanomolar inhibitors of membrane-bound hCA IX isoform that selectively kill cancer cells in hypoxic environment / M. Krasavin, A. Shetnev, T. Sharonova, S. Baykov et al // Eur. J. Med. Chem. 2019. 164. С. 92-105.
9. Михердов А. С., Получение и свойства C,N-хелатных карбеновых комплексов палладия(П) с 2-аминобен-зор]тиазольным фрагментом / А. С. Михердов, С. В. Бай-ков, И. К. Проскурина и др. // Журнал общей химии. 2019. 89. 10. С. 1572-1579.
10. Shetnev A. 1,3,4-Oxadiazol-2-ylbenzenesulfonamides as privileged structures for the inhibition of monoamine oxidase /
B. A. Shetnev, R. Shlenev, Julia Efimova et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2019. 29. 126677. C. 1-6.
11. Shetnev A. 1,2,4-Oxadiazole/2-Imidazoline Hybrids: Multi-target-directed Compounds for the Treatment of Infectious Diseases and Cancer / A. Shetnev, S. Baykov, S. Kalinin, A. Belova et al. // Int. J. Mol. Sci. 2019. 20(7). P. 1699.
12. Krasavin M., Supuran C. T. Pyridazinone-substituted benzenesulfonamides display potent inhibition of membrane-bound human carbonic anhydrase IX and promising antiproliferative activity against cancer cell lines / Krasavin M., Shetnev A., Baykov S. et al. // Eur. J. Med. Chem. 2019. 168. P. 301-314.
13. Panova V. A. Synthesis of substituted 5-hydroxypyrazoloi1,5-a]quinoxalin-4-cties / V. A. Panova, M. K. Korsakov, Shetnev A. A. et al. // Mendeleev Communications. 2019. Vol. 29. Issue 1. P. 114-115.
14. Shetnev A. Novel monoamine oxidase inhibitors based on the privileged 2-imidazoline molecular framework / A. Shetnev, A. Osipyan, S. Baykov et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2019. 29(1). P. 40-46.
15. Шетнев А. А. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиа-золов из амидоксимов и альдегидов в суперосновной среде NAOH/ДМСО / А. А. Шетнев, В. Е. Панкратьева, А. С. Куничкина и др. // Журнал органической химии, 2020. Т. 56. №7. С. 1064-1070.
16. Котов А. Д., Синтез азотсодержащих гетероциклов из нитроаренов / А. Д. Котов, М. А. Проказников, Е. А. Антонова и др. //Химия гетероциклических соединений. 2014. №>5. С. 704-715.
17. Орлов В. Ю. Синтез нитроакридинонов из производных 2,1-бензизоксазола / В. В. Ганжа, В. Г. Соколов, А. Д. Котов // Журн. орг. химии. 2007. №10. С. 1509-1513.
18. A Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine compound: пат. W02008/4698 Междунар. патент. №W02007-JP63762; заявл. 04.07.2007; опубл. 1-.01.2008.
19. Комшина Л. А. Синтез 3-арилизоксазолов и их сульфамидных производных / Л. А. Комшина, В. В. Мартазова, И. К. Проскурина и др. // Бутлеровские сообщения. 2020. Т. 63. №9. С. 10-18.
Поступила в редакцию 29.10.2020 г. После доработки - 16.12.2020 г.
DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2020.4.10
SYNTHESIS OF 3-THIOPHENYLISOXAZOLES AND THEIR SULFAMIDE DERIVATIVES
© L. A. Komshina1*, V. V. Маrtazova1, M. K. Korsakov1'2, А. D. ^tov1
1Yaroslavl State Pedagogical University named after K. D. Ushinsky 108 Respublikanskaya Street, 150000 Yaroslavl, Russia.
2Russian State University named after A.N. Kosygin Building 1, 33 Sadovnicheskaya Street, 117997Moscow, Russia.
Phone: +7 (915) 975 7654.
*Email: [email protected]
Compounds with two heterocyclic fragments and pharmacophore groups in their structure are of considerable interest for the search for new drugs. This article is devoted to the development of a method for the synthesis of 3-thiophenylisoxazoles and their sulfamide derivatives from simple and accessible products of organic synthesis. The authors proposed a multistage scheme for the synthesis target products containing a sulfo group at the isoxazole ring and/or at the second heterocyclic ring. The synthesis of 5-N-acetylamino-3-thiophenylisoxazoles involves the sequential conversion of methyl esters of heterocyclic carboxylic acids to the corresponding nitriles. At the second stage, nitriles were converted into bicyclic amines by reaction with hydroxylamine in an aqueous-alkaline solution, which were then acylated. It was found that the sulfonylchlorination of 3-thiophenyl-5-N-acylamino derivatives of isoxazole, depending on the experimental conditions, forms both mono- and disulfonylchlorides. The preferred direction for the electrophilic attack is the thiophene ring. The use of a 20-fold excess of HSO3Cl leads to substitution at both heterocycles of the bicyclic system. The regioselectivity of the sulfochlorination reaction of the synthesized bicyclic systems was proved by 1H NMR spectroscopy. During the disulfonylchlorination of N-[(3-thiophen-3-yl)-isoxazol-5-yl] acetamide, a hydrolysis reaction of the acetamide group was found. The 1H NMR spectra of the obtained disulfonylchlorides lack the signal of the proton of the isoxazole ring, but there is a broadened singlet signal corresponding to two protons of the amino group. When the products of monosulfonylchlorination are obtained, the deacylation reaction does not occur. On the basis of the obtained sulfonyl chlorides, a number of sulfonamides were synthesized.
Keywords: isoxazoles, sulfonylchlorination, sulfonylamides, carboxamides, regioselectivity.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at [email protected] if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Dean T. R., Chen H. H., May J. A. EP 0527801; JP 1993508832; US 5153192; US 5240923; WO 9115486.
2. Shumilova L. A. Yaroslavskii ped. vestnik. 2013. T. III (Estestvennye nauki). No. 4. Pp. 231-235.
3. Kotov A. D. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2019. Vol. 55. No. 8. Pp. 698-700.
4. Kurumurthy N.Indian Journal of Chemistry - Section B Organic and Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 51. No. 9. Pp. 1369-1375.
5. Galenko A. V. Russ. Chem. Rev. 2015. Vol. 84. No. 4. Pp. 335-377.
6. Magar B. K. Der Chemica Sinica. 2011. No. 5. Pp. 147-151.
7. Pinho e Melo T. M. V. Curr. Org. Chem. 2005. Vol. 9. Pp. 925-95.
8. Krasavin M., Shetnev A., Sharonova T., Baykov S., Kali-nin S., Nocentini A., Sharoyko V., Poli G., Tuccinardi T., Presnukhina S., Tennikova T. B., Supuran C. T. Eur. J. Med. Chem. 2019. 164. Pp. 92-105.
9. Mikherdov A. S. Zhurnal obshchei khimii. 2019. 89. 10. Pp. 1572-1579.
10. Shetnev A. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2019. 29. 126677. Pp. 1-6.
11. Shetnev A. Int. J. Mol. Sci. 2019. 20(7). Pp. 1699.
12. Krasavin M., Supuran C. T. Eur. J. Med. Chem. 2019. 168. Pp. 301-314.
13. Panova V. A. Mendeleev Communications. 2019. Vol. 29. Issue 1. Pp. 114-115.
14. Shetnev A. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2019. 29(1). Pp. 40-46.
15. Shetnev A. A. Zhurnal organicheskoi khimii, 2020. Vol. 56. No. 7. Pp. 1064-1070.
16. Kotov A. D.Khimiya geterotsiklicheskikh soedinenii. 2014. No. 5. Pp. 704-715.
17. Orlov V. Yu. Zhurn. org. khimii. 2007. No. 10. Pp. 1509-1513.
18. A Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine compound: pat. WO2008/4698 Mezhdunar. patent. No. WO2007-JP63762; zayavl. 04.07.2007; opubl. 1-.01.2008.
19. Komshina L. A. Butlerovskie soobshcheniya. 2020. Vol. 63. No. 9. Pp. 10-18.
Received 29.10.2020.
Revised 16.12.2020.
