CC BY
58
CHILD NEUROLOGY
Синдром Клифстра и эпилепсия
Р. Г. Гамирова1, 2, Н. Г. Люкшина3, Р. Р. Гамирова2, М. Е. Фарносова4
1Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия, 420012 Казань, ул. Муштари, 11; 2ФГАОУВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»; Россия, 420008 Казань, ул. Кремлевская, 18; 3Медицинский центр «МИДЕАЛ»; Россия, 445020 Тольятти, ул. Ленинградская, 43; 4ГАУЗ «Детская городская больница № 8» г. Казани; Россия, 420061 Казань, ул. Бари Галеева, 11
Контакты: Римма Габдульбаровна Гамирова r-gamirov@mail.ru
Синдром Клифстра — редкое генетическое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное гаплоинтенсивностью ЕНМТ1 (Еис^отаНе НШопе МеАуигап.фт.ж 1). Клиническая картина синдрома Клифстра включает умеренную или тяжелую интеллектуальную недостаточность с отсутствием речи, выраженную мышечную гипотонию, микробрахицефалию, врожденные пороки сердца, почек, урогенитального тракта, типичный для синдрома лицевой дисморфизм.
В статье представлены 2 схожих клинических случая сочетания синдрома Клифстра с эпилепсией. У обоих пациентов наряду с типичной картиной основного заболевания в клинике отмечаются серийные эпилептические спазмы с дебютом после 1-го года, модифицированная, склонная к синхронизации гипсаритмия на электроэнцефалограмме, фармакорезистентное течение эпилепсии. Это может свидетельствовать о том, что синдром Клифстра может включать развитие эпилепсии как один из симптомов заболевания.
Ключевые слова: синдром Клифстра, эпилепсия, эпилептические спазмы, ген ЕНМТ1, клинический случай
Для цитирования: Гамирова Р. Г., Люкшина Н. Г., Гамирова Р. Р., Фарносова М. Е. Синдром Клифстра и эпилепсия. Русский журнал детской неврологии 2019;14(4):32—7.
DOI: 10.17650/2073-8803-2019-14-4-32-37
KLEEFSTRA SYNDROME AND EPILEPSY
R. G. Gamirova1'2, N. G. Lyukshina3, R. R. Gamirova2, M. E. Farnosova4
1Kazan State Medical Academy, branch of the Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia;
11 Mushtari St., Kazan 420012, Russia; 2Kazan Federal University; 18Kremlevskaya St., Kazan 420000, Russia; 3Medical Center "MIDEAL"; 43 Leningradskaya St., Togliatti 445020, Russia; 4Children s City Hospital No. 8; 11 Bari Galeeva St., Kazan 420061, Russia
Kleefstra syndrome is a rare autosomal dominant genetic disorder caused by haploinsufficiency of the EHMT1 (Euchromatic Histone Methyl-Transferase 1). Patients with Kleefstra syndrome have following most common symptoms: moderate or severe intellectual deficiency, absence of speech, significant diffuse muscular hypotonia, micro-brachycephaly, congenital defects of heart, kidneys, genitourinary tract and recognizable dysmorphic features of face.
The article presents 2 similar clinical cases of Kleefstra syndrome in combination with epilepsy. Both patients, along with a typical clinical picture of the underlying disease, have serial epileptic spasms with an onset after first year of life, modified hypsarrhythmia with tendency to synchronization on the electroencephalogram, pharmacoresistant epilepsy. This indicates that Kleefstra syndrome can include epilepsy as one of symptoms of the disease.
Key words: Kleefstra syndrome, epilepsy, epileptic spasms, gene EHMT1, clinical case
For citation: Gamirova R. G., Lyukshina N. G., Gamirova R. R., Farnosova M. E. Kleefstra syndrome and epilepsy. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2019;14(4):32—7. (In Russ.).
Синдром Клифстра (синонимы: синдром деле- Methyltransferase 1) [3]. Ген ЕНМТ1 (ОМ1М: 607001),
ции 9q34.3 хромосомы, 9q-синдром, синдром суб- локализующийся на субтеломерном участке длинного
теломерной делеции 9q) (ОМ1М: 610253) — редкое плеча 9-й хромосомы ^34.3), кодирует гистон-метил-
(предположительная частота 1:200000) генетическое трансферазу, способную диметилировать 9-й лизин
аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное в гистоне Н3 (Н3К9те2) в эухроматиновых регионах
гаплоинтенсивностью ЕНМТ1 (ЕиЛготайс Histone генома [4, 8].
NEUROLOGY
Пациенты с синдромом Клифстра характеризуются узнаваемыми клиническими признаками, которые обычно включают умеренную или тяжелую интеллектуальную недостаточность с отсутствием речи, расстройства аутистического спектра, поведенческие нарушения, выраженную гипотонию, микробрахицефалию, врожденные пороки развития, включая пороки сердца, почек, урогенитального тракта и лицевой дисморфизм (гипертелоризм, синофриз, макроглос-сию, прогнатизм, плоское лицо, «рот карпа» и т. д.). Синдром одинаково часто встречается у мужского и женского пола, распространен во всех этнических группах [9].
В литературе описано более 100 случаев, в каждом случае при генетическом обследовании была обнаружена либо микроделеция участка хромосомы в локусе 9q34.3, частично или полностью захватывающего ген EHMT1, либо патогенная мутация в самом гене EHMT1 [7, 12, 14]. Ген характеризуется полной пенетрантностью — клинические особенности синдрома Клифстра проявляются у всех лиц с инактивацией 1 аллели EHMT1, однако степень и тяжесть клинических проявлений варьируют [11]. Все описанные случаи заболевания были спорадическими (de novo), за редким исключением, когда у одного из родителей обнаруживалась сбалансированная хромосомная транслокация, включающая участок 9q34.3, или в случае мозаицизма [9, 15]. Но также встречаются описания EHMTl-отрицательных случаев, когда возникновение идентичной клинической картины предположительно обусловлено мутациями в генах, имеющих схожую с EHMT1 биологическую роль (например, KMT2C (OMIM: 606833)) [10].
Исследования показали, что белок EHMT1 (также известный как GLP — G9a-подобный белок) регулирует гомеостазную пластичность посредством контроля синаптического масштабирования [2], эпигенетически регулирует экспрессию гена посредством ремоделиро-вания хроматина и, по-видимому, играет важную роль в нейрональном развитии [11].
Фенотипический спектр, вызванный изменениями EHMT1, может быть довольно широким. Текущие данные свидетельствуют о том, что у пациентов с патогенными вариантами гена EHMT1 (например, с наличием миссенс или нонсенс-мутации) и с короткой (<1 Мб) микроделецией участка 9q34.3 нет явных различий в клинических проявлениях. Однако у лиц с большими (>1 Мб) делециями участка 9q34.3 соматические нарушения гораздо более выраженные, чем при внутригенных мутациях EHMT1 [9].
Во всех случаях были представлены следующие типичные симптомы: черепно-лицевые особенности, гипотония, микробрахицефалия, задержка речевого развития, умственная отсталость, поведенческие и психические расстройства, невозможность ходить,
частые инфекционные заболевания респираторного тракта. Несмотря на то что в некоторых публикациях упоминается о сочетании в 23—30 % случаев синдрома Клифстра с эпилептическими приступами, такими как абсансы, фокальные или генерализованные тонико-клонические приступы, мы не обнаружили подробного описания особенностей клинической картины и течения эпилепсии у этих пациентов [9, 13].
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей эпилепсии, которая встречается при синдроме Клифстра.
Проанализированы данные анамнеза, а также результаты клинического, генетического, электроэнцефалографического, магнитно-резонансного исследований 2 пациентов с подтвержденным синдромом Клифстра, у которых клиническая картина основного заболевания сочеталась с эпилептическими приступами. Диагноз синдрома Клифстра был подтвержден при генетическом исследовании в обоих случаях.
Приводим истории болезни наблюдаемых нами пациентов.
Клинический случай 1
Пациент Ч., 3 лет 2 мес, с рождения наблюдался у невролога по поводу выраженной мышечной гипотонии, множественных стигм дизэмбриогенеза, задержки психического и двигательного развития (в возрасте 3 лет — сидит неуверенно, не встает у опоры, не ходит самостоятельно), отсутствия речи (не говорит, не понимает обращенную речь), слабости мышц, вялости, повышенной утомляемости, затруднения жевания твердой пищи. Также пациент наблюдается у нефролога в связи с пороком развития в виде уретерогидро-нефроза левой почки, удвоения левой почки; у кардиолога — с врожденным пороком сердца в виде открытого овального окна и множественными коронаро-левоже-лудочковыми фистулами коронарной артерии; у уро- я лога — с правосторонним крипторхизмом. У мальчика з отмечаются очень частые простудные заболевания, он н плохо прибавляет в массе. "
Наследственный анамнез не отягощен. Ребенок 2 от 2-й беременности (искусственная инсеминация), ^ протекавшей на фоне обострения бронхиальной астмы >а и приема преднизолона у матери, от 2-х самостоятель- я ных срочных родов. Масса тела при рождении — 2730 г, оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов. В неонатальном аэ периоде ребенок был переведен в отделение патологии = новорожденных в связи с симптомами неврологических нарушений. С первых месяцев жизни мать ребенка от- „ метила низкую двигательную активность мальчика, ^ повышенную сонливость, высокий порог болевой чувст- = вительности, снижение реакции на звуки. Ребенок развивался с задержкой: начал держать голову в 4,5 мес, ^ сидеть с поддержкой — в 12 мес жизни. ас
NEUROLOGY
В возрасте 1 года 10мес появились эпилептические приступы по типу кластерных инфантильных (эпилептических) спазмов с частотой 1—2 серии в день по 3—10 спазмов в серию. С начала заболевания принимал вальпроат, далее вальпроат в комбинации с то-пираматом — без эффекта; терапия сопровождалась выраженной заторможенностью ребенка. Далее введен вигабатрин (в дозе до 500мг/сут) в комбинации с вальпроатом. Приступы стали несколько реже, однако отмечалась плохая переносимость терапии в виде нарушения сна. В настоящее время на фоне комбинации вигабатрина в дозе 500мг/сут и вальпроата в дозе 300мг/сут сохраняются единичные серии приступов с частотой 1 раз в 5 дней с периодическим учащением при инфекционных заболеваниях.
В неврологическом статусе обращают на себя внимание множественные стигмы дизэмбриогенеза. Со стороны черепных нервов — непостоянное альтернирующее расходящееся косоглазие, больше слева. Выраженная диффузная выраженная мышечная гипотония до рекур-вации в суставах. Опора на стопы полностью с плоско-вальгусной установкой стоп. Сухожильные рефлексы с рук и ног умеренно снижены (больше с нижних конечностей). Задержка психоречевого развития: не говорит, лепет отсутствует, мало интересуется окружающим. При вертикализации себя не удерживает. Не ходит самостоятельно. Игрушки берет уверенно, но интерес к ним резко снижен.
Магнитно-резонансная томография головного мозга (3 Т): ретроцеребеллярная киста и расширение субарах-ноидальных пространств.
Видеоэлектроэнцефалографический мониторинг с включением дневного сна после депривации сна: замедление основной активности фона. В бодрствовании и во сне зарегистрирована эпилептиформная активность в виде диффузных коротких и продолженных (до 2—6 с) разрядов нерегулярных комплексов пик-, по-липик—медленная волна амплитудой до 100— 500 мкВ с преобладанием в лобно-височных областях, больше слева, с тенденцией к частоте 2,0—2,5 Гц (данные изменения были расценены как модифицированная гип-саритмия с тенденцией к синхронизации). При пробуждении зафиксированы серийные симметричные эпилептические спазмы.
При проведении генетического исследования методом секвенирования нового поколения (панель «Наследственные эпилепсии») по итогам анализа покрытия (избыточности прочтения) секвенированных генов (анализ вариаций числа копий) получены данные в пользу наличия гетерозиготной делеции сегмента 9-й хромосомы с приблизительными границами 139981441— 141016461 п. о., захватывающей участки 37 генов (LOD 2.51), в том числе гена ЕНМТ1. Гетерозиготные делеции гена ЕНМТ1 описаны у пациентов с синдромом Клифстра (0М1М: 610253).
Клинический случай 2
Пациентка В., 4 лет 11 мес (рис. 1). Клинические характеристики во многом сходны с таковыми пациента Ч. (см. таблицу). У пациентки В. также выявлены краниофациальные аномалии, задержка двигательного и психического развития с аутистикоподобным поведением и отсутствием речи, врожденный порок сердца.
Наследственность отягощена по эпилепсии (у отца ребенка височная эпилепсия), родители не родственники. Ребенок от 1-й беременности, 1-х родов, масса тела при рождении — 2540 г, оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов. Выраженная диффузная мышечная гипотония с первых дней жизни. Развитие с задержкой формирования моторных навыков: голову начала держать с 4 мес, сидеть — с 9 мес, ходить — с 1 года 2 мес.
Р
Рис. 1. Пациентка В., 4лет 11 мес. Диагноз: синдром Клифстра. Эпилептическая энцефалопатия с серийными эпилептическими спазмами, фармакорезистентное течение; выраженная задержка психоречевого развития (фотография предоставлена Н. Г. Люкшиной) Fig. 1. Patient V., female, 4years 11 months old. Diagnosis: Kleefstra syndrome. Epileptic encephalopathy with claster epileptic spasms, pharmacore-sistant course; severe delay of mental and speech development (photo provided by N. G. Liukshina)
Клинические характеристики 2 пациентов c синдромом Клифстра
Clinical characteristics of 2 patients with Kleefstra syndrome
Показатель Пациент Ч. Пациент В. Patient V.
Возраст в настоящее время Current age 3 года 1 мес 3 years 1 month 4 года 11мес 4 years 11 months
Пол Sex Мужской Male Женский Female
Умственная отсталость Mental retardation +* +
Отсутствие речи Lack of speech + +
CHILD NEUROLOGY
Окончание таблицы End of table
Показатель Пациент Ч. Пациент В. Patient V.
Диффузная мышечная гипотония Diffuse muscular hypotonia + +
Низкий рост Low growth + +
Брахицефалия Brachycephaly + +
Повышенная масса тела Overweight - * +
Синофриз Synophrys + +
Широкая переносица Broad nasal bridge + +
Гипертелоризм Hypertelorism + +
Аркообразные брови Arched eyebrows + +
Губы «лук Купидона» «Cupid bow» upper lip + +
Толстые вывернутые губы Thick/everted lower lip + +
Короткий нос Short nose + +
Вывернутые ноздри Anteverted nostrils + +
Макроглоссия Macroglossia + +
Дисплазия наружного уха External ear dysplasia - +
Брахидактилия Brachydactyly - +
Страбизм Strabismus + -
Врожденные пороки развития сердца Congenital heart malformation + +
Врожденные пороки развития почек Congenital malformation of the kidneys + -
Урогенитальные аномалии Urogenital anomalies + -
Показатель Пациент Ч. Пациент В. Patient V.
Снижение слуха Hearing loss + -
Атрезия ануса Atresia of the anus - -
Частые инфекции Frequent infections + +
Ретроцеребел-
лярная киста,
Симптомы по данным магнитно-резонансной томографии Symptoms according to magnetic resonance расширение субархноидаль-ных пространств Retrocerebellar Перивентрику-лярная лейко-патия Periventricular leukopathy
imaging cyst, enlargement of subarchnoid spaces
Дополнительные симптомы Additional symptoms
Низкорасположенные уши,
запоры Low-lying ears, constipation
Атрофия диска зрительных
нервов, аномальное положение стоп, низкорасположенные
уши Atrophy of the optic disc, abnormal position of the feet, low-lying ears
*Символы «+» или «—» означают наличие или отсутствие признака у пациента.
*"+" or "—" symbols indicate the presence or absence of a symptom in the patient.
Дебют эпилепсии в возрасте 1 года также в виде частых серийных инфантильных спазмов. По кинематике эпилептические спазмы характеризовались кивком с раскидыванием рук и ног, заведением глаз вверх, с частотой до 10—15 серий в сутки. Применение препаратов вальпроевой кислоты, вигабатрина, гидрокортизона, окскарбазепина, леветирацетама, клобазама в виде моно- и комбинированной терапии — без существенного эффекта; отмечена резистентность приступов к фармакотерапии. Применение кетогенной диеты также не дало отчетливого положительного эффекта.
Магнитно-резонансная томография головного мозга: перивентрикулярная лейкопатия.
Видеоэлектроэнцефалографический мониторинг с включением дневного сна после депривации сна: корковая ритмика бодрствования представлена высокоамплитудной медленноволновой активностью дельта-и тета-диапазона с включениями мультифокальных комплексов острая-, пик-, полипик—медленная волна, острыми волнами в правых переднелобных, в правых
RUSSIAN
JOURNALof CHILD
NEUROLOGY
задневисочных, левых височных, левых переднелобных, левых медиальных лобных, в левых теменных отведениях. Сон не дифференцирован на фазы, физиологические паттерны сна отсутствуют. Во сне регистрируется модифицированная гипсаритмия со склонностью к синхронизации. За время исследования эпилептических приступов и электроэнцефалографических паттернов приступов не зарегистрировано.
При проведении генетического исследования методом секвенирования нового поколения (панель «Наследственные эпилепсии») по итогам анализа покрытия (избыточности прочтения) секвенированных генов получены данные в пользу наличия гетерозиготной делеции сегмента 9-й хромосомы с приблизительными границами 139982516—141016461 п. о., захватывающей участки 37генов (LOD 2.88), в том числе гена ЕНМТ1.
Представленное описание клинической картины и данных обследования 2 пациентов с синдромом Клифстра указывает на сходство не только клинических картин основного заболевания, но и типа приступов, возраста начала и течения эпилепсии.
Впервые о синдроме с узнаваемым фенотипом и набором клинических симптомов, при котором обнаружили делецию 9q34.3 хромосомы, Т. Kleefstra упоминает в начале 1990-х годов [9]. В дальнейшем информация о синдроме накапливалась, были выявлены полисистемность поражения при данном генетическом заболевании, варианты мутаций гена ЕНМТ1 и широкая вариабельность тяжести проявления клинической картины. Во многих публикациях в длинном списке симптомов упоминаются и эпилептические приступы. Однако ни в одной из них нет подробного описания того, как протекает эпилепсия у пациентов с синдромом Клифстра. Причем при обновлении информации о синдроме в 2011 г. Т. Kleefstra указал на то, что из 37 пациентов с этим заболеванием эпилепсия возникла у 7 и из 16 пациентов с микроделецией 9q34.3 хромосо-= мы и у 2 из 11 пациентов с внутригенной мутацией = ЕНМТ1 [14]. Таким образом, согласно наблюдени-" ям Kleefstra, эпилепсия несколько чаще встреча-2 ется у пациентов с микроделецией 9-й хромосомы, ^ чем у лиц с внутригенной мутацией. Но с уверен-и= ностью говорить об этом невозможно в связи с мая ленькой выборкой пациентов.
Сходство эпилепсии у представленных нами па» циентов проявляется в том, что в обоих случаях эпи-= лепсия манифестировала в виде серийных инфантильных (эпилептических) спазмов с поздним началом „ на 2-м году жизни. Эпилептические спазмы не купи-^ ровались традиционно применяемыми при лечении = данного вида приступов антиэпилептическими препаратами и сохраняются после 3 лет жизни [1, 5], тог-^ да как обычно инфантильные спазмы в дальнейшем ас трансформируются в другой тип приступов. Важно
отметить, что в электроэнцефалографической картине обоих пациентов также прослеживается значительное сходство (рис. 2, 3) — она соответствует паттерну модифицированной гипсаритмии со склонностью к синхронизации по классификации Hrachovy [6].
Рис. 2. Пациент Ч., 3лет 1 мес. Диагноз: синдром Клифстра. Эпилептическая энцефалопатия с серийными эпилептическими спазмами, фармакорезистентное течение; выраженная задержка психоречевого развития. Электроэнцефалограмма (запись сна) Fig. 2. Patient Ch., male, 3years 1 month old. Diagnosis: Kleefstra syndrome. Epileptic encephalopathy with claster epileptic spasms, pharmacoresistant course; severe delay of mental and speech development. Electroencephalogram (sleep)
0(41 V^wn^l
Рис. 3. Пациентка В., 4лет 11 мес. Диагноз: синдром Клифстра. Эпилептическая энцефалопатия с серийными эпилептическими спазмами, фармакорезистентное течение; выраженная задержка психоречевого развития. Электроэнцефалограмма (запись сна) Fig. 3. Patient V., female, 4years 11 months old. Diagnosis: Kleefstra syndrome. Epileptic encephalopathy with claster epileptic spasms, pharmacore-sistant course; severe delay of psycho-speech development. Electroencephalogram (sleep)
Таким образом, триада симптомов (эпилептические (инфантильные) спазмы, гипсаритмия на электроэнцефалограмме, задержка психомоторного развития), наблюдаемая у наших пациентов, позволяет говорить о том, что эпилепсия в данных случаях
RUSSIAN
JOURNALof CHILD
NEUROLOGY
протекает по типу младенческой эпилептической энцефалопатии — синдрома Веста. Конечно, учитывая обнаруженную у обоих пациентов делецию достаточно большого участка 9-й хромосомы, включающего ген ЕНМТ1, можно предположить, что этот участок может включать также другие гены, мутации которых могли бы быть причиной развития эпилепсии, однако в нашем случае делеция у представленных пациентов не включает гены, мутация которых была бы известна как причина развития инфантильных спазмов.
Наш опыт наблюдения и лечения 2 пациентов с данным генетическим заболеванием в сочетании с эпилепсией, проявляющейся инфантильными спазмами с поздним дебютом, свидетельствует о том, что, вероятно, синдром Клифстра может включать развитие эпилепсии как один из симптомов заболевания, и эпилепсия может развиваться по типу фармакоре-зистентной эпилептической энцефалопатии. Необходимо дальнейшее накопление информации об этом редком генетическом синдроме.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Фарносова М.Е., Гамирова Р.Г. Сравнительный анализ результатов терапии синдрома Веста тетракозактидом и другими антиэпилептическими препаратами. Русский журнал детской неврологии 2017;12(3):44-50. [Farnosova M.E., Gamirova R.G. Comparative analysis
of therapy outcomes in patients with West syndrome receiving tetraсosactidе and other antiepileptic drugs. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2017;12(3):44-50. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2073-88032017-12-3-44-50.
2. Benevento M., Iacono G., Selten M. et al. Histone methylation by the Kleefstra syndrome protein EHMT1 mediates homeo-static synaptic scaling. Neuron 2016;91(2):341-55. DOI: 10.1016/j.neu-ron.2016.06.003.
3. Blackburn P.R., Tischer A., Zimmermann M.T. et al. A novel Kleefstra syndrome associated variant that affects the conserved tplx motif within the ankyrin repeat of EHMT1 leads to abnormal protein folding. J Biol Chem 2017;292:3866-76. DOI: 10.1074/jbc.M116.770545.
4. Blackburn P.R., Williams M., Cousin M.A. et al. A novel de novo frameshift deletion in EHMT 1 in a patient with Kleefstra syndrome results in decreased H3K9
dimethylation. Mol Genet Genomic Med 2017;5(2):141-6. DOI: 10.1002/mgg3.268.
5. Gamirova R.G., Shaimardanova R.M., Ziganshina L.E. Pharmacoepidemiology of antiepileptic drugs in children: Comparative analysis of efficacy and safety. Int J Risk Saf Med 2012;24(3):179-85. DOI: 10.3233/JRS-2012-0565.
6. Hrachovy R.A., Frost Jr.J.D., Kellaway P. Hypsarrhythmia: variations on the theme. Epilepsia 1984;25:317-25.
7. Kleefstra T., Brunner H.G., Amiel J. et al. Loss-of-function mutations in euchroma-tin histone methyl transferase 1 (EHMT1) cause the 9q34 subtelomeric deletion syndrome. Am J Hum Genet 2006;79(2):370-7. DOI: 10.1086/505693.
8. Kleefstra T., Kramer J.M., Neveling K.
et al. Disruption of an EHMT1-associated chromatin-modification module causes intellectual disability. Am J Hum Genet 2012;91(1):73-82. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.05.003.
9. Kleefstra T., Nillesen W.M., Yntema H.G. Kleefstra syndrome. Eds.: Pagon R.A., Bird T.D., Dolan C.R., Stephens K. GeneReviews. Last update 2015. University ofWashington, Seattle, 1993-2018.
10. Koemans T.S., Kleefstra T., Chubak M.C. et al. Functional convergence of histone methyltransferases EHMT1 and KMT2C
involved in intellectual disability and autism spectrum disorder. PLoS Genet 2017;13(10):e1006864. DOI: 10.1371/journal.pgen.1006864.
11. Nagy J., Kobolak J., Berzsenyi S. et al. Altered neurite morphology and choliner-gic function of induced pluripotent stem cell-derived neurons from a patient with Kleefstra syndrome and autism. Transla-tional Psychiatry 2017;7(7):e1179-89. DOI: 10.1038/tp.2017.144.
12. Noruzinia M., Ahmadvand M., Bashti O. et al. Kleefstra syndrome: the first case report from Iran. Acta Medica Iranica 2017;55(10):650-4.
13. Vermeulen K., de Boer A., Janzing J.G. et al. Adaptive and maladaptive functioning in Kleefstra syndrome compared to other rare genetic disorders with intellectual disabilities. Am J Med Genet
Part A 2017;173(7):1821-30. DOI: 10.1002/ajmg.a.38280.
14. Willemsen M.H., Vulto-van Silfhout A.T., Nillesen W.M. et al. Update on Kleefstra syndrome. Mol Syndromol 2011;2(3-5): 202-12. DOI: 10.1159/000335648.
15. Willemsen M.H., Beunders G., Cal-laghan M. et al. Familial Kleefstra syndrome due to maternal somatic mosaicism for interstitial 9q34. 3 microdeletions. Clin Genet 2011;80(1):31-8.
DOI: 10.1111/j.1399-0004.2010.01607.x.
ORCID авторов / ORCID of authors
Р.Г. Гамирова / R.G. Gamirova: https://orcid.org/0000-0002-8582-592X
09
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. а
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. ж
u
Информированное согласие. Родители пациентов подписали информированное согласие на публикацию их данных. 09
Informed consent. There is given the parental informed consent to the publication of childs' data. ^
Статья поступила: 28.08.2018. Принята к публикации: 10.09.2019. Article submitted: 28.08.2018. Accepted for publication: 10.09.2019.
