CC BY
133
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
УДК 616.853-053.2
Р.Г. ГАМИРОВА12, А.И. САДРИЕВА1, Р.Р. ГАМИРОВА2, В.Ф. ПРУСАКОВ1
1Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
2Казанский (Приволжский) федеральный университет, 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18
Случай семейной формы синдрома Ватанабе — Виджевано
Гамирова Римма Габдульбаровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской неврологии, тел. (843) 273-49-09, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-8582-592X
Садриева Амина Ильшатовна — ординатор кафедры детской неврологии, тел. +7-909-306-36-09, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-1078-1491
Гамирова Регина Ринатовна — студент 6-го курса Института фундаментальной биологии и медицины, тел. +7-999-155-36-15, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-0441-9418
Прусаков Владимир Федорович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской неврологии, тел. (843) 273-49-09, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-2866-4031
Цель — представить случай семейного варианта синдрома Ватанабе — Виджевано.
Материал и методы. Изучены история болезни, родословная, результаты клинических и дополнительных методов обследования, включая видео-ЭЭГ мониторинг, молекулярно-генетический анализ ДНК пациентки, наблюдавшейся в период с 2010 по 2018 гг. у эпилептолога на базе ГАУЗ «ДГБ №8» г. Казани. С помощью диагностической панели «Наследственные эпилепсии» у больной выявлена гетерозиготная мутация во 2 экзоне гена PRRT2 (chr16:29825015G>GC).
Результаты. Авторами представлен клинический случай девочки 8лет с доброкачественными семейными инфантильными приступами. Схожая симптоматика наблюдалась у сибса (младшего брата пациентки). Аналогичными фокальными припадками, возникавшими между 2 и 24 месяцами жизни, самостоятельно купировавшимися в детском возрасте, страдали еще 5 человек в семье.
Заключение. Приведенный пример семейного случая синдрома Ватанабе — Виджевано демонстрирует особенности клиники, неврологического статуса, течения эпилепсии, электроэнцефалографической картины больных, подтверждает доброкачественный характер течения семейного варианта данного заболевания.
Ключевые слова: эпилепсия у детей, доброкачественные семейные инфантильные приступы, синдром Ватанабе — Виджевано, клинический случай.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-10-112-116
(Для цитирования: Гамирова Р.Г., Садриева А.И., Гамирова P.P., Прусаков В.Ф. Случай семейной формы синдрома Ватанабе -Виджевано. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 10, C. 112-116)
R.G. GAMIROVA12, A.I. SADRIEVA1, R.R. GAMIROVA2, V.F. PRUSAKOV1
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
2Kazan (Volga Region) Federal University, 18 Kremlevskaya Str., Kazan, Russian Federation, 420008
The case of the familial form of Watanabe - Vigevano syndrome
Gamirova R.G. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Pediatric Neurology, tel. (843) 273-49-09, e-mail: [email protected], ORCID ID:0000-0002-8582-592X
Sadrieva A.I. — resident of the Department of Pediatric Neurology, tel. +7-909-306-36-09, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-1078-1491
Gamirova R.R. — the 6th year student of Institute of Fundamental Biology and Medicine, tel. +7-999-155-36-15, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-0441-9418
Prusakov V.F. — D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Department of Pediatric Neurology, tel. (843) 273-49-09, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-2866-4031
Objective — to describe a case of a familial variant of Watanabe — Vigevano syndrome.
Material and methods. The patient's history of disease, pedigree, results of clinical and paraclinical examinations, including video-EEG-monitoring, molecular genetic analysis of the DNA, were studied. Patient was observed by an epileptologist from 2010 to 2018 at Kazan City Hospital №8. Using the hereditary epilepsy diagnostic panel, a heterozygous mutation in exon 2 of the PRRT2 gene (chr16: 29825015G> GC) was identified.
Results. The authors presented a clinical case of an eight-year-old girl with benign familial infantile seizures. A sibling (younger brother of the patient) had similar symptoms. Another 5 people in this family suffered from the same focal seizures occurring between 2 and 24 months of life, which were stopped in childhood.
Conclusion. The example of a familial case of Watanabe — Vigevano syndrome demonstrates the clinical features, neurological status, course of epilepsy, electroencephalographic picture of patients and confirms the benign nature of the family variant of this disease.
Key words: epilepsy in children, benign familial infantile seizures, Watanabe — Vigevano syndrome, clinical case.
(For citation: Gamirova R.G., Sadrieva A.I., Gamirova R.R., Prusakov V.F. The case of the familial form of Watanabe - Vigevano syndrome. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 10, P. 112-116)
Введение
Синдром Ватанабе — Виджевано (доброкачественные семейные и несемейные инфантильные приступы) относится к доброкачественной возраст-зависимой генетической эпилепсии младенчества. В настоящее время два типа (семейные и несемейные) считаются одним синдромом, который связан с возрастом, обычно манифестирует между 2 и 24 месяцами. Эпилептические приступы возникают в группах здоровых детей и, как правило, имеют хороший прогноз.
Первое описание эпилептических припадков у 77 младенцев с благоприятным исходом было сделано Y. Fukuyama в 1963 году [1]. Автор описал приступы, которые внешне выглядели как генерализованные, какие-либо этиологические факторы судорог при этом не были выявлены. K. Watanabe [2] записал иктальную электроэнцефалограмму (ЭЭГ) у пациентов с подобной симптоматикой, выявив фокальное начало приступов. F. Vigevano с соавт. [3] наблюдали 5 младенцев с эпилепсией (приступы у пациентов позже полностью купировались) с наследованием по аутосомно-доминантному типу. В 1992 году авторы предложили название синдрома: «доброкачественные младенческие семейные судороги». S. Heron с соавт. в 2002 году [4] и позже S. Berkovic с соавт. [5] предложили ввести термин доброкачественные семейные неонатально-инфан-тильные судороги, описывающий семьи с началом в возрасте между неонатальной и инфантильной формами.
На сегодняшний день распространенность синдрома не уточнена. R. Caraballo и соавт. [6] считают, что это третий по частоте эпилептический синдром у младенцев после синдрома Веста и симптоматической фокальной эпилепсии, составляет
11,5% среди пациентов с эпилепсией в возрасте до 2 лет [7].
Генетические аспекты: исследования привели к идентификации маркеров на хромосоме 19q и хромосоме 16р12^12, которые ассоциированы с хореоатетозом. Подтвержденная генетическая гетерогенность была продемонстрирована открытием нового локуса на хромосоме 2q24 [8]. Во всех описанных «семейных» случаях заболевания доброкачественные инфантильные приступы наследовались по аутосомно-доминантному типу [9].
Мутация в гене Р^ЯТ2 (локализация на хромосоме — 1бр12^12), кодирующем богатый пролином трансмембранный белок 2, является причиной развития заболевания в 80% семейных случаев [10, 11].
Белок РЯЯТ2 — трансмембранный белок (широко представленный в коре головного мозга, гиппо-кампе и мозжечке), предположительная функция которого, заключается во влиянии на связывание синаптических пузырьков с плазматической мембраной через взаимодействие с SNAP25 (синапто-сомным белком 25) и t-SNARE (белком принимающей органеллы) клеток нервной системы [11].
Причинами возникновения синдрома Ватанабе — Виджевано так же могут быть мутации в других генах, в частности, KCNQ2, KCNQ3, SCNA2 и SCNA8 [12-14].
Патогенез эпилептических припадков достоверно не установлен. Результаты всех исследований, особенно инфекционных и метаболических тестов, а также нейровизуализации обследование, были нормальные. Истории беременности и родов ничем не примечательны. Семейные случаи включают родственников первой и второй степени родства, которые имеют доброкачественные инфантиль-
NEUROLOGY
ные судороги без последующего развития других форм эпилепсии. Частота встречаемости в этих семействах других идиопатических эпилепсий и фе-брильных приступов не отличается от таковой у населения в целом и сообщения о судорогах в не-онатальный период отсутствуют. Расстройство передается аутосомно-доминантным наследованием. Большая частота встречаемости среди женщин отмечалась по семейным формам, но эта распространенность не была подтверждена среди родственников.
В клинической картине все случаи данного заболевания объединяют следующие значимые клинические элементы:
1. Приступы носят фокальный характер, объединены в кластеры;
2. Подострое начало заболевания на первом году жизни;
3. Нет явных этиологических факторов;
4. Абсолютно нормальное психомоторное развитие [12].
Начало приступов при семейной и несемейной формах практически не отличается. При семейной форме начало приступов приходится приходится на 3-22 месяцев жизни (средний возраст 6,5 мес.), при несемейной форме — на 2-23 месяцев (средний возраст 9 мес.). Эпилептические приступы повторяются, в 50% случаев они носят серийный характер. Приступы наблюдаются ежедневно, как правило, в дневное время (при засыпании) в течение 1-3 дней и могут повторяться через 1-3 мес. Максимальная частота — 10-12 приступов в день. Эпилептические пароксизмы короткие, но в начале заболевания могут быть более длительными — до 3-5 мин каждый. Эпилептический статус в этих случаях не развивается.
Описание приступа: ребенок перестает двигаться, останавливает взор, реакция на окружающее снижается, могут наблюдаться простые автоматизмы. Происходит отклонение головы и глаз в сторону, отмечается диффузное повышение тонуса, цианоз, клонические подергивания, которые становятся двусторонними, развивается билатеральный (вторично-генерализованный) тонико-клонический приступ. Однако вторичная генерализация наступает не всегда. Вне приступа состояние ребенка нормальное. Неврологический статус, психоэмоциональный фон, когнитивные функции не изменены.
Электроэнцефалографическая интериктальная картина до и после приступа может оставаться нормальной. При вторичной генерализации приступа на иктальной ЭЭГ регистрируется фокальный разряд, характеризующийся рекрутинговым ритмом (с нарастающей амплитудой), распространяющийся по полушарию и охватывающий оба полушария Чередующаяся клиническая картина, подтвержденная записями у одного и того же больного судорог с наступлением, происходящих иногда в правом полушарии, иногда в левом. Согласно К. Watanabe [15], локализацией начала иктальных паттернов находится в височной области. По наблюдениям других авторов в семейных случаях приступы возникают в теменно-затылочной области, причем стороны варьируются от одного приступа к другому, в несемейных — в височных отделах головного мозга. Р Vigevano и соавт. [3] описали медленные волны и спайки в теменно-затылочных отведениях между отдельными приступами в кластере [16]. В исследовании проведенным М. Lispi с соавт. в 2001 году [17], при сравнении случаев с семей-
ными и несемейными доброкачественными инфантильными судорогами установлено, что место возникновения не является статистически значимым различием между двумя группами [18].
Целью настоящего исследования было описать семейный случай синдрома Ватанабе — Вид-жевано.
Материал и методы
В период с 2010 по 2018 гг. под нашим наблюдением находилась пациентка с характерной клинической картиной на базе ГАУЗ «ДГБ №8 г. Казани». Были изучены родословная, история болезни, данные амбулаторной карты, а также неоднократно в динамике проводился анализ клинического, электроэнцефалографического обследований больной. В качестве генетического диагностического метода была выбрана генетическая панель «Наследственные эпилепсии», где выявлена гетерозиготная мутация во 2 экзоне гена РЯКГ2 (с1гг16:298250^^С ^772994486, ^587778771, ^587778), приводящая к сдвигу рамки считывания, начиная с 217 кодо-на (р.Arg217fs ЫМ_001256442.1). Данная мутация описана в гетерозиготной форме у пациентов с доброкачественной семейной младенческой эпилепсией (ОМ1М: 605751).
Результаты
Описание клинического случая: пациентка Р., 8 лет.
В возрасте с 3 месяцев жизни (август 2010 года) во время кормления грудью уснула, проснулась, остановка взора, закатила глаза, слюнотечение и правого угла рта, тоническое напряжение, далее ритмичные подергивания конечностей с двух сторон до 3 минут. Длительный плач после приступа. На электроэнцефалограмме, проведенной на следующий день, эпилептиформной активности не выявлено (рис. 1).
Далее аналогичные приступы длительностью до 3-5 минут повторились еще 5 раз в течение месяца на фоне сна, либо после пробуждения. ЭЭГ сна (сентябрь 2010 года) зарегистрированы единичные региональные разряды из комплексов острая — медленная волна в правой центральной области амплитудой до 200 мкВ. На фоне приема назначенного препарата вальпроевой кислоты (депакина-сиропа в дозе 18-28 мг на кг в сут.) приступы купировались. ЭЭГ сна (октябрь 2014 года): основная активность головного мозга сохранна, соответствует возрасту. Эпилептиформной активности эпилептических припадков за время данного исследования не зарегистрировано. Магнитно-резонансная томография головного мозга патологии не выявила.
В связи с клинико-электроэнцефалографической ремиссией в сентябре 2013 года произведена отмена противоэпилептического препарата. Приступы больше не повторялись.
Перинатальный анамнез: Перинатальный анамнез: от 1 беременности, протекавшей на фоне водянки. Родилась доношенной. Вес при рожде-нии=4180 (крупный плод). Первичная слабость родовой деятельности. Родостимуляция окситоцином. По Апгар 8-9 баллов. Кефалогематома левой теменной области в неонатальный период.
Черепно-мозговую травму отрицают.
В неврологическом статусе: Голова обычной формы. Черепно-мозговые нервы — без асимметрии. Мышечный тонус умеренно повышен в сги-
Рисунок 1.
Пациентка Р., 2 стадия сна на ЭЭГ в 3 месяца жизни Figure 1.
Patient R., the 2nd stage of sleep on an EEG at 3 months of life
Рисунок 2.
Родословная исследуемой семьи Figure 2.
Family tree of the studied family
бателях стоп. Сухожильные рефлексы оживлены с рук и ног, без разницы сторон. Походка обычная. Координаторные пробы выполняет точно. Речь фразовая. Нервно-психическое развитие соответствует возрасту.
Формула развития — 2-6-12 мес.
Наследственный анамнез: схожая клиническая картина наблюдалась у сибса (мальчик, младший брат, 2,5 года), матери, двух теток, двоюродной сестры и деда по материнской линии. У всех, кроме сибса, приступы купировались в раннем детстве самостоятельно. Сибс принимает вальпроевую кислоту (конвулекс) в виде капель. Среди шести обследованных членов семьи (обследование включало неврологический осмотр, проведение ЭЭГ на момент заболевания), эпилепсия была клинически диагностирована у пяти из них (рис. 2). Дед за медицинской помощью никогда не обращался.
Анализ клинической картины, течения заболевания, родословной, клиники эпилепсии у родственников пацентки позволил заподозрить генетическую этиологию и аутосомно-доминантный тип наследования данного заболевания и впоследствии подтвердить с помощью генетического анализа — панели «Наследственные эпилепсии» — синдром Ватанабе — Виджевано.
Описание течения заболевания у сибса Р., 2,5 лет (младшего брата пациентки).
В возрасте 3,5 месяцев жизни родители пациента обратились с жалобами на утреннее состояние ребенка, которое описали следующим образом: утром проснулся, глаза широко открыты, смотрит в одну точку, сглатывающие движения, ритмичные подергивания рук и ног длительностью до 1 минуты. После приступа заплакал и обмяк. Второй приступ, аналогичный первому, но без гиперсаливации длительностью до 1 мин. отмечался спустя 5 дней. На ЭЭГ сна (март 2016 года) эпилептиформной активности не выявлено. На основании семейного анамнеза, клиники, семиологии приступов, данных параклинического осмотра, выставлен диагноз синдром Ватанабе — Виджевано (доброкачественные семейные инфантильные приступы). Был назначен препарат вальпроевой кислоты (конвулекс в каплях) в возрастной дозировке. Приступы на фоне приема лекарства не повторялись.
Перинатальный анамнез: от 3 беременности, протекавшей на фоне анемии, кандидозного кольпита. Родился доношенным. Вес при рождении 4550 (крупный плод). Оценка по шкале Апгар 8-9 баллов.
Нервно-психическое развитие: соответствует возрасту. Формула развития 2-6-12 мес.
Неврологический статус: Голова обычной формы. Черепно-мозговые нервы — без асимметрии. Мышечный тонус умеренно повышен в сгибателях стоп. Сухожильные рефлексы оживлены с рук ног, без разницы сторон. Походка обычная. Речь фразовая.
ЭЭГ сна (декабрь 2017 года): основная активность головного мозга сохранна. Легкие диффузные умеренные общемозговые изменения биоэлектрической активности головного мозга. Во сне зарегистрирована эпилептиформная активность низкого индекса в виде редких региональных разрядов из комплексов острая-медленная волна амплитудой до 100-150 мкВ то в левой, то в правой лобно-цен-тральной областях с периодическим бисинхронным распространением на обе лобно-центральные области (рис. 3). Эпилептических припадков за время
NEUROLOGY
Рисунок 3.
Пациент Р.(сибс), 2 года. Бисинхронный региональный разряд эпилептиформной активности в лобно-центральных областях на ЭЭГ во время сна Figure 3.
Patient R. (sibs), 2 years. Bisynchronous regional discharge of epileptiform activity in the frontal-central areas on the EEG during sleep
исследования не зафиксировано. Магнитно-резонансная томография головного мозга не проводилась.
В настоящее время у мальчика отмечается клиническая ремиссия в течение более двух лет.
Заключение
Вышеописанный семейный случай, включающий истории болезни 7 пациентов из одной семьи в трех поколениях, имевших схожую клиническую картину дебюта и семиологии эпилептических приступов, течения заболевания, данных параклинического обследования, подтверждают доброкачественный характер семейного варианта синдрома Ватанабе — Виджевано.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Fukuyama Y. Borderline of epilepsy with special reference to febrile convulsions and so-called infantile convulsions // Clin. Psychiatry. — 1963. — Vol. 5. — P. 211-213.
2. Watanabe K., Yamamoto N., Negoro T. et al. Benign complex partial epilepsies in infancy // Pediatric neurology. — 1987. — Vol. 3, №4. — P. 208-211. DOI: 10.1016/0887-8994(87)90018-X
3. Vigevano F., Fusco L., Di Capua M. et al. Benign infantile familial convulsions // European journal of pediatrics. — 1992. — Vol. 151, №8. — P. 608-612. DOI: 10.1007/BF01957732
4. Heron S.E. et al. Sodium-channel defects in benign familial neonatal-infantile seizures // The Lancet. — 2002. — Vol. 360, №9336. — P. 851-852. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)09968-3
5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Benign familial neonatal infantile seizures: characterization of a new sodium channelopathy // Annals of neurology. — 2004. — Т. 55, №4. — P. 550-557. DOI: 10.1002/ana.20029
6. Caraballo R., Fejerman N. Benign familial and non familial infantile seizures // Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence. — Paris: John Libbey Eurotext, 2007. — P. 31-49.
7. Пивоварова А.М., Белоусова Е.Д. Доброкачественные эпилепсии младенчества // Вестник эпилептологии. — 2016. — №1. — С. 7-11.
8. Saadeldin I.Y., Housawi Y., Al Nemri A. et al. Benign familial and non-familial infantile seizures (Fukuyama — Watanabe — Vigevano syndrome): A study of 14 cases from Saudi Arabia // Brain and Development. — 2010. — Vol. 32, №5. — P. 378-384. DOI: 10.1016/j. braindev.2009.04.014
9. Echenne B., Humbertclaude V., Rivieret F. et al. Benign infantile epilepsy with autosomal dominant inheritance // Brain and Development. — 1994. — Vol. 16, №2. — P. 108-111. DOI: 10.1016/0387-7604(94)90044-2
10. Heron S.E., Grinton B.E., Kivity S. et al. PRRT2 mutations cause benign familial infantile epilepsy and infantile convulsions with choreoathetosis syndrome // The American Journal of Human Genetics. — 2012. — Vol. 90, №1. — P. 152-160. DOI: 10.1016/j. ajhg.2011.12.003
11. Lee H.Y. Huang Y., Bruneau N. et al. Mutations in the gene PRRT2 cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia with infantile convulsions // Cell reports. — 2012. — Vol. 1, №1. — P. 2-12. DOI: 10.1016/j.celrep.2011.11.001
12. Moshé S.L., Giorgi F.S. Benign infantile seizures // Current treatment options in neurology. — 2016. — Vol. 18, №5. — P. 25-31.
13. Gardella E., Becker F., Moller R.S. et al. Benign infantile seizures and paroxysmal dyskinesia caused by an SCN8A mutation // Annals of neurology. — 2016. — Vol. 79, №3. — P. 428-436. DOI: 10.1002/ana.24580
14. Castaldo P., del Giudice E.M., Coppola G. et al. Benign familial neonatal convulsions caused by altered gating of KCNQ2/ KCNQ3 potassium channels // Journal of Neuroscience. — 2002. — Vol. 22, №2. — P. RC199-RC199. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.22-02-j0003.2002
15. Watanabe K., Negoro T., Aso K. Benign partial epilepsy with secondarily generalized seizures in infancy // Epilepsia. — 1993. — Vol. 34, №4. — P. 635-638. DOI: 10.1111/j.1528-1157.1993. tb00440.x
16. Белоусова Е.Д. Доброкачественные эпилептические приступы в младенчестве // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2010. — Т. 55, №5. — С. 58-63
17. Vigevano F. Benign familial infantile seizures // Brain and Development. — 2005. — Vol. 27, №3. — P. 172-177. DOI: 10.1016/j. braindev.2003.12.012
18. Lispi M.L. Benign partial epilepsy in infancy: sporadic versus familial forms // Ann Neurol. — 2001. — Vol. 1. — P. 102.
