CC BY
52
РУС ЖУР
RUSSIAN С
lOURNALof CHILD (N
1 С
NEUROLOGY том IS / VOL. 15
(N
Клинико-электроэнцефалографическая характеристика нейродегенерации с накоплением железа в мозге 5-го типа у детей на примере 5 случаев
Н.Ю. Перунова1, М.Ю. Бобылова2, Т.М. Прыгунова3
1ОООМКДЦ«Альфа-ритм»; Россия, 620102 Екатеринбург, ул. Белореченская, 21; 2ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 108840 Москва, Троицк, ул. Нагорная, 5; 3ГБУЗ НО «Нижегородская областная детская клиническая больница»; Россия, 603136 Нижний Новгород, ул. Ванеева, 211
Контакты: Мария Юрьевна Бобылова [email protected]
Нейродегенеративное заболевание с накоплением железа 5-го типа (OMIM: 300894) проявляется эпилепсией с дебютом в раннем детском возрасте, умственной отсталостью со стереотипиями, напоминающими синдром Ретта, двигательными нарушениями, которые в детском возрасте проходят под маской детского церебрального паралича, а с подросткового возраста усиливаются проявления паркинсонизма и развиваются осложнения в виде торсионной дистонии.
Представлены истории болезни 5пациенток в возрасте от 2,5 до 6лет. Родственных связей между семьями пациенток не выявлено. Формирование моторных навыков было нарушено у всех детей: передвигаются ползанием 4 пациентки из 5, самостоятельная ходьба отсутствует у всех пациенток. Речевое развитие с выраженными нарушениями в 100 % случаев — экспрессивная речь отсутствует, понимание речи снижено. В поведении отмечаются нарушение контакта, множественные стереотипии. Навыки самообслуживания не развиты.
В неврологическом статусе выявлены равномерный симметричный парез 3—4 балла (в 100 % случаев), повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу (40 % случаев), диффузная гипотония мышц в сочетании с атаксией (40 % случаев). У1 пациентки (с преобладанием в клинической картине аутистикоподобного поведения) двигательные нарушения отсутствуют. Магнитно-резонансная томография выявила неспецифические изменения в 100 % случаев (диффузная корково-подкорковая атрофия, вторичная гидроцефалия ex vacuo). У 1 пациентки при проведении повторной магнитно-резонансной томографии в возрасте 6лет выявлен гипоинтенсивный сигнал в черном веществе и бледных шарах в Т2-режиме.
Эпилепсия отмечается в 100 % случаев: синдром Веста (1 пациентка), синдром Леннокса—Гасто (1 случай), фокальная эпилепсия с асимметричными тоническими приступами (1 случай), фокальная эпилепсия с фебрильно-провоцируемыми генерализованными тонико-клоническими приступами (2 случая). Ремиссия более 1 года достигнута у 4 пациенток из 5. Выявлены следующие электроэнцефалографические паттерны до лечения: гипсаритмия с трансформацией в эпилепсию с паттерном продолженной спайк-волновой активности во сне (1 случай), мультирегиональная эпилептиформная активность с тенденцией к диффузному распространению и преобладанием в лобной области (3 случая), региональная эпилептиформная активность в лобно-центральной области (1 случай).
Стартовая терапия базовыми препаратами была высокоэффективной с достижением ремиссии в 3 случаях, в 1 случае ремиссия была достигнута на фоне гормональной терапии, в 1 случае отмечено сохранение приступов на фоне политерапии антиэпилептическими препаратами. На фоне лечения интериктальная эпилептиформная активность блокировалась полностью в 2 случаях, у остальных больных трансформировалась в доброкачественные эпилептиформные паттерны детства (3 случая).
Ключевые слова: редкое заболевание, наследственно-дегенеративное заболевание базальных ядер, тяжелая эпилепсия детства, доброкачественные эпилептиформные паттерны детства, накопление железа в бледном шаре и черном веществе, дистония— паркинсонизм, леводопа, генетическая деменция, синдром Ретта с накоплением железа в базальных ядрах, мутация в гене WDR45, признак «глаза тигра» на магнитно-резонансной томограмме
Для цитирования: Перунова Н.Ю., Бобылова М.Ю., Прыгунова Т.М. Клинико-электроэнцефалографическая характеристика нейродегенерации с накоплением железа в мозге 5-го типа у детей на примере 5 случаев. Русский журнал детской неврологии 2020;15(1):47—61.
DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-1-47-61
CLINICAL AND ELECTROENCEPHALOGRAPHIC CHARACTERISTICS OF NEuRODEGENERATION wITH BRAIN IRON ACCumuLATION TYPE 5 IN CHILDREN ON THE ExAMPLE OF 5 CASES
N. Yu. Perunova1, M. Yu. Bobylova2, T.M. Prygunova3
Medical Consultative and Diagnostic Center ""Alpha-rhythm "; 21 Belorechenskaya St., Yekaterinburg 620102, Russia; 2Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy; 5 Nagornaya St., Troitsk, Moscow 108840, Russia; 3Nizhny Novgorod Regional Children's Clinical Hospital; 211 Vanaeva St., Nizhniy Novgorod 603136, Russia
РУ ЖУ
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
СМ
с
СМ
Neurodegenerative disease with brain iron accumulation type 5 (OMIM: 300894) manifests itself with early-onset epilepsy, mental retardation with stereotypies that resemble Rett syndrome, and motor disorders under the mask of cerebral palsy in childhood; since adolescence, patients usually have aggravation of parkinsonism and develop complications, such as torsion dystonia.
We analyzed medical records of 5 female patients aged between 2.5 and 6 years. There were no family relationships between patients' families. All children had problems with their motor skills: 4 out of 5 patients could only crawl; none of them could walk independently. We also observed severe speech disorders in these patients: they had no expressive speech along with reduced understanding of speech. Their behavior was characterized by contact disorders and multiple stereotypies. All children had no self-service skills.
The assessment of neurological status demonstrated uniform symmetrical paresis (score 3—4; 100 % of cases), increased muscle tone of the extrapyramidal type (40 % of cases), and diffuse muscle hypotension with ataxia (40 % of cases). One patient (with autistic-like behavior) had no motor disorders.
Magnetic resonance imaging showed non-specific changes in 100 % of cases (diffuse cortical/subcortical atrophy, secondary hydrocephalus ex vacuo). One patient was found to have hypointense signal in the substantia nigra and globus pallidus on follow-up T2-weighted magnetic resonance images obtained at the age of 6 years.
Allpatients presented with epilepsy: West syndrome (n = 1), Lennox—Gastaut syndrome (n = 1), focal epilepsy with asymmetric tonic seizures (n = 1), and focal epilepsy with febrile generalized tonic-clonic seizures (n = 2). Remission for more than 1 year was achieved in 4 out of 5 patients. The following electroencephalographic patterns were identified before treatment initiation: hypsarrhythmia with transformation into epilepsy with a pattern of continued spike-and-wave activity during sleep (n = 1), multi-regional epileptiform activity with a tendency to diffuse spread and predominance in the frontal region (n = 3), and regional epileptiform activity in the frontocentral area (n = 1). The initial therapy with first-line drugs was highly effective and ensured remission in 3 patients; one patient had remission in response to hormone therapy; one patient continued to have seizures despite polytherapy with antiepileptic drugs. Interictal epileptiform activity was completely blocked by treatment in 2 cases; the rest of the patients had transformation of epilepsy into benign epileptiform discharges of childhood (n = 3).
Key words: rare disease, hereditary degenerative basal ganglia disease, severe childhood epilepsy, benign epileptiform discharges of childhood, iron accumulation in the globus pallidus and substantia nigra, dystonia—parkinsonism, levodopa, hereditary dementia, Rett syndrome with iron accumulation in the basal ganglia, mutation in the WDR45 gene, eye-of-the-tiger sign on magnetic resonance images
For citation: Perunova N. Yu., Bobylova M. Yu., Prygunova T.M. Clinical and electroencephalographic characteristics of neurodegeneration with brain iron accumulation type 5 in children on the example of 5 cases. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2020;15(1):47-61. (In Russ.).
Определение
Нейродегенерация с накоплением железа в мозге 5-го типа (ННЖМ-5) — Х-сцепленное нейродегенера-тивное заболевание, характеризующееся труднокура-бельной эпилепсией и глобальной задержкой развития в раннем детстве с последующим медленным темпом улучшения двигательных и когнитивных функций до подросткового периода и постепенным ухудшением состояния во взрослом возрасте, с развитием прогрессирующей дистонии, паркинсонизма и деменции. Патогномоничный симптом по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) — накопление железа в черном веществе и, в меньшей степени, в бледном шаре [4, 14].
История изучения
Неврологам хорошо известно редкое наследственно-дегенеративное заболевание базальных ядер — болезнь Галлервордена—Шпатца, связанная с накоплением железа в нервной системе, и ее патогномоничный симптом по данным МРТ — «глаза тигра». По мере развития точности генетической диагностики оказалось, что существует целая группа генетически, патогенетически и клинически разнородных заболеваний, которые объединяют отложение железа в веществе мозга и связанная с этим клиника (деменция, дисто-
ния, паркинсонизм, эпилепсия, временное улучшение на фоне приема леводопы). Клиническая картина ННЖМ-5 была описана в 2009 г. под названием SENDA (Static Encephalopathy of childhood with Neurodegeneration in Adulthood — непрогрессирующая детская энцефалопатия с нейродегенерацией во взрослом возрасте) [5]. Связь с геном WDR45 установлена в 2012 г. [19]. Первое детальное описание клинической картины 5 пациенток из Японии представлено H. Saitsu и соавт. [18]. У больных японок в возрасте 28—50 лет были обнаружены 5 различных мутаций WDR45de novo. Пациентки начали ходить в 1,5—3,0 года, речь отсутствовала либо отмечались единичные слова. Регресс начался с 23—30 лет с деменции, затем развились дистония, паркинсонизм (акинетико-ри-гидная форма), при обследовании 4 женщины были лежачими, 1 пациентка пользовалась инвалидным креслом; у 3 отмечены расстройства поведения. МРТ головного мозга характеризовалась отложением железа в черном веществе (с «нимбом» гиперинтенсивности в режиме Т1) и бледном шаре (без симптома «глаза тигра») в сочетании с нарастающей церебральной атрофией.
В нашей стране первая публикация, посвященная болезням накопления железа, принадлежит Е.Ю. Захаровой и Г.Е. Руденской (2014). В нашей статье мы
РУС ЖУР
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
<N С <N
придерживаемся терминологии и сокращений согласно этой публикации [1].
Синонимы и номенклатура
Синонимы:
— нейродегенерация с накоплением железа в мозге (ННЖМ) (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, NBIA);
— BPAN (Beta-Propeller scaffold protein-Associated Neurodegeneration). Обозначает сокращенное название кодируемого белка;
— SENDA.
Код ННЖМ-5 согласно международной базе OMIM - 300894.
Генетика
Нейродегенерация с накоплением железа в мозге 5-го типа вызвана гетеро- или гемизиготной мутацией de novo в гене WDR45 на хромосоме Xp11. Болезнь имеет редкий тип наследования — Х-сцепленный доминантный. Встречается повсеместно. В настоящее время большинство описанных случаев составляют женщины, в подавляющем большинстве с мутацией WDR45 de novo. Межполовых различий в течении болезни не описано, что пока не нашло объяснения, поскольку обычно Х-сцепленные доминантные болезни летальны для мужчин. Известно 2 случая: с половым мозаицизмом и с передачей патогенной мутации WDR45 от фенотипически здоровой матери с Х-инак-тивацией. Больные женского пола не теряют фертиль-ности, пациенты мужского пола не оставляют потомства.
частота встречаемости
Суммарная частота всех случаев ННЖМ составляет 1—3 на 1 млн населения. ННЖМ-5 является чрезвычайно редким заболеванием — на период 2017 г. в литературе описано всего 45 случаев [4].
Классификация
Нейродегенерации с накоплением железа в мозге представляют собой нарушение обмена металлов, генетическая классификация приведена в табл. 1. С клинической точки зрения это заболевание относится к подкорковым дегенерациям [1].
Клинические проявления
Заболевание протекает в 2 стадии. Первая стадия приходится на детский возраст и характеризуется триадой проявлений, включающей замедленное развитие, эпилепсию, аутизм. Вторая стадия заболевания — регресс — начинается в 15—25 лет. На первый план выступает деменция с двигательными нарушениями (прогрессирующий паркинсонизм — дистония) [7, 12].
В детском возрасте клиническая картина ННЖМ-5 очень похожа на таковую при детском церебральном
параличе. Однако тяжесть двигательных и особенно психических нарушений не коррелирует с патологией перинатального периода и постгипоксическими изменениями по данным МРТ. У взрослых умственная отсталость с отсутствием речи постепенно трансформируется в деменцию. После 20—30 лет болезнь начинает неуклонно прогрессировать — нарастают экстрапирамидные нарушения (брадикинезия, ригидность мышц, тремор, дистония), при МРТ, помимо «глаз тигра», отмечается атрофия мозжечка и коры большого мозга.
Эпилепсия. По данным A. Gregory, M.A. Kurian (2017), эпилепсия дебютирует на 1-м году жизни, нередко с фебрильных судорог. Приступы часто полиморфные (абсансы, тонические, тонико-клонические, миоклонические), фокальные, эпилептические спазмы. Течение эпилепсии обычно фармакорезистентное. Синдром Веста трансформируется в синдром Леннок-са—Гасто. После пубертата приступы становятся легче [4].
Когнитивные нарушения. Глобальная задержка развития заметна с 1-го года жизни. Характерны бедный лепет в младенчестве, отсутствие экспрессивной речи, тяжелая умственная отсталость. Описан единственный случай, когда пациент говорил несколько слов [11]. Неясно, вызывает ли эпилепсия такую задержку развития или задержка является самостоятельным проявлением. Несомненно, что тяжелые полиморфные приступы усугубляют нарушения когнитивных функций [4]. Тем не менее в молодом возрасте (20—25 лет) больные начинают терять и те немногие навыки, которыми овладели, и у них развивается деменция.
Поведенческие нарушения (аутистикоподобное поведение). Поведение и стереотипии (моющие движения рук, бруксизм, нарушение сна) бывают похожи на таковые при синдроме Ретта [6, 7, 13]. У некоторых девочек даже наблюдается задержка дыхания, характерная для синдрома Ретта [20].
Двигательные нарушения в детском возрасте. Боль- я шинство детей с ННЖМ-5 не овладевают навыком s самостоятельной ходьбы. В редких случаях больной н ходит атактической походкой на широко расставлен- " ных ногах. Этот этап длится несколько лет, после чего 2 самостоятельная ходьба становится невозможной из-за ^ нарастания дистонии. В первые годы жизни может >а отмечаться умеренное повышение мышечного тонуса, я которое не требует медикаментозного лечения и хорошо отвечает на двигательную реабилитацию. Мелкая as моторика у пациентов нарушена. Характерна апраксия = рук, как при синдроме Ретта, т. e. физических ограничений для того, чтобы пользоваться руками, у ребенка „ может не быть, но ребенок не играет игрушками, ^ не может брать предмет или удерживать его в руке; при = этом непрерывные стереотипии в руках демонстрируют отсутствие пареза. Апраксия рук приводит к тяжелой ^ социальной дезадаптации, поскольку дети не умеют ас
РУ ЖУ
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
CS
с
CS
Таблица 1. Нейродегенерации с накоплением железа в мозге (цит. по Е. Ю. Захаровой, Г. Е. Руденской, 2014) Table 1. Neurodegeneration with brain iron accumulation (according to E. Yu. Zakharova, G.E. Rudenskaya, 2014)
Название (синоним) Ген Локус Наследование Доля среди всех ННЖМ, %
Name (synonym) Gene Locus Inheritance pattern Proportion among all NBIA, %
ННЖМ-1 (PKAN, болезнь Галлервордена— Шпатца) NBIA-1 (PKAN, Hallervorden—Spatz disease) PANK2 20p13 Аутосомно-рецессивное Autosomal recessive 35-50
ННЖМ-2 (PLAN) NBIA-2 (PLAN) #PLA2G6 22q12 Аутосомно-рецессивное Autosomal recessive 15-20
ННЖМ-3 (нейроферритинопатия) NBIA-3 (neuroferritinopathy) FTL 19q13 Аутосомно-доминантное Autosomal dominant <1
ННЖМ-4 (MPAN) NBIA-4 (MPAN) C19orf12 19q12 Аутосомно-рецессивное Autosomal recessive 6-10
ННЖМ-5 (SENDA, BPAN) NBIA-5 (SENDA, BPAN) WDR45 Xp11 Х-сцепленное доминантное X-linked dominant 1-2 (?)
Ацерулоплазминемия Aceruloplasminemia CP 3q23 Аутосомно-рецессивное Autosomal recessive <1
FAHN (SPG35) FA2H 16q23 Аутосомно-рецессивное Autosomal recessive <1
Болезнь Куфор—Ракеб (паркинсонизм 9) Kufor—Rakeb syndrome (Parkinson's disease 9) ATP13A2 1p36 Аутосомно-рецессивное Autosomal recessive <1
Болезнь Вудхауса—Сакати Woodhouse—Sakati syndrome CD rrF 2q22 Аутосомно-рецессивное Autosomal recessive <1
Примечание. ННЖМ — нейродегенерация с накоплением железа в мозгe. Note. NBIA — neurodegeneration with brain iron accumulation.
сами держать ложку, есть, раздеваться и т. д. Во взрослом возрасте появляются, а затем постепенно нарастают гиперкинезы и ригидность. Дистония обычно начинается с верхних конечностей. Также прогрессирует паркинсонизм, который проявляется выраженной брадикинезией, ригидностью, «перетаптыванием», и шаткостью. Тремор наблюдается не во всех случаях. а Дистония и паркинсонизм вначале хорошо отвечают = на терапию леводопой, но по мере течения заболева-" ния на фоне терапии появляются лекарственные дис-2 кинезии, требующие отмены терапии [4]. ^ Нарушения сна являются частой жалобой родите-
и= лей пациентов. Для детей с ННЖМ-5 характерны уко-я рочение средней продолжительности сна, нарушения фазы быстрого сна, гипер- или гипосомнолентность, » танцующие движения глаз при засыпании [7]. Элек-= троэнцефалография (ЭЭГ) сна может показывать нарастание индекса эпилептиформной активности, от-„ мечаются эпилептизированные паттерны сна. ^ Проблема со сном может сохраняться и у взрослых = больных (например, прерывистый сон) [12].
При офтальмологическом исследовании у пациентов ^ описаны билатеральная колобома сетчатки, высокая ас степень миопии, астигматизм, спонтанная отслойка
сетчатки (у 7 из 23 пациентов в группе SJ. НауАюк и соавт.) [7]. Двусторонняя атрофия зрительных нервов может сочетаться с нейросенсорной тугоухостью [17].
Нарушения приема пищи. Для детей раннего возраста характерны дисфагия (срыгивание, непереносимость определенной текстуры пищи, поперхивание) и аспирация. В некоторых случаях гастроэзофагеаль-ный рефлюкс требует хирургической коррекции. Хроническая аспирация приводит к ухудшению неврологического статуса (ускоряется распад когнитивных функций, нарастает дистония) и дефициту массы тела.
Данные МРТ. Для пациентов раннего возраста характерны неспецифическая гипомиелинизация и гипоплазия мозолистого тела. Характерное повышение сигнала от подкорковых ядер выявляется с возраста 5 лет и позднее [9, 17]; патогномонично в Т1-взвешенном изображении повышение сигнала вокруг гипоинтен-сивной центральной части черного вещества. В Т2-взве-шенном изображении — гипоинтенсивный сигнал в черном веществе и бледных шарах. Также наблюдается церебральная и мозжечковая атрофия [6, 10, 18].
Морфологические находки описаны у пациентки, скончавшейся от пневмонии в возрасте 27 лет. Выявлены атрофия мозжечка, утончение ножек мозжечка,
РУС ЖУР
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
<N С <N
серо-черное окрашивание черного вещества и, в меньшей степени, бледного шара. Черное вещество и бледный шар содержали отложения железа, аксоны их нейронов имели сферическую форму (как и в других случаях ННЖМ) [7]. Также отмечается уменьшение количества нейронов в большом мозге [15].
Дифференциальный диагноз
Клиническая картина ННЖМ-5 (фармакорези-стентная эпилепсия в детском возрасте, задержка развития, переходящая в умственную отсталость, нарушения поведения, двигательные расстройства) встречается при очень многих заболеваниях. Обычно такие дети долго наблюдаются с диагнозом детского церебрального паралича. Среди наследственных заболеваний дифференциальный диагноз включает синдромы Ретта и Ангельмана, эпилептические энцефалопатии. Эпилептические энцефалопатии, как и ННЖМ-5, сопровождаются несколькими видами эпилептичеcких приступов и когнитивным дефицитом. В дифференциальном диагнозе очень важна нейровизуализация. Однако изменения в базальных ядрах появляются только в школьном возрасте, а до этого при проведении МРТ специфических изменений не обнаруживают. Поэтому с другой стороны дифференциального ряда находятся различные наследственно-дегенеративные заболевания, сопровождающиеся гиперкинезами, прежде всего, дистонией и паркинсонизмом. В отличие от других видов накопления железа ННЖМ-5 характеризуется преимущественным поражением черного вещества (при остальных видах ННЖМ больше страдает бледный шар).
Диагностика
Диагноз устанавливается на основании молеку-лярно-генетического исследования (панель генов, секвенирование экзома или генома): для лиц женского пола критерием диагностики является выявление гетерозиготной мутации WDR45, для лиц мужского пола — также выявление гемизиготной мутации гена WDR45 или его частичной делеции [2]. Соматический мозаицизм, по-видимому, встречается крайне редко [3, 7, 21]. При выявлении мутации обязательно проводят подтверждение по методу Сэнгера таргетным анализом. Практически невозможно заподозрить у пациента ННЖМ-5 на основании клинической картины, чтобы назначить сразу таргетный анализ гена WDR45, поскольку существует целая группа заболеваний с де-менцией, дистонией — паркинсонизмом и эпилепсией. Но и секвенирование панели генов не всегда позволяет выявить мутацию, потому что ген WDR45 не всегда входит в панель в данной лаборатории. С этой точки зрения более информативно секвениро-вание всего генома. Этот метод помогает выявить даже мозаицизм.
терапевтическое ведение больных с нейродегенерацией с накоплением железа в мозге 5-го типа
В алгоритм ведения пациентов с ННЖМ-5, рекомендованный американскими специалистами по изучению данного заболевания (A. Gregory, M.A. Kurian, 2017) [4], включены:
— оценка неврологического статуса и уровня когнитивных функций (акцент на оценке двигательных функций, качестве речепроизношения и словарного запаса, процессах приема пищи (жевание, глотание) и сна);
— видео-ЭЭГ-мониторинг с целью выявления скрытых приступов, гипсаритмии, других эпилептиформ-ных паттернов, которые сами по себе являются показаниями для назначения антиэпилептических препаратов;
— систематическая лечебная физкультура, занятия с дефектологом (коррекция функций рук) и логопедом (коррекция дизартрии, дисфагии);
— регулярное наблюдение офтальмолога;
— консультация диетолога, нутрициолога;
— консультация клинического генетика.
лечение
Терапия ННЖМ-5 имеет ограниченные возможности. Надежды на лечение комплексонами (хелата-ми) железа пока не оправдались.
Лечение двигательных нарушений. В детском возрасте применяют Войта-терапию, Бобат-терапию, адаптивную физкультуру; после 3—5 лет показана социализация в специализированных детских центрах или образовательных учреждениях согласно индивидуальной программе реабилитации с учетом рекомендаций психолого-медико-педагогической комиссии, в тяжелых случаях — обеспечение реабилитации на дому, помощь социального педагога. Коррекция нарушений крупной моторики осуществляется с помощью лечебной физкультуры, цель которой в том, чтобы обучить пациента возможным способам самостоятельного передвижения и снизить риск поздних ортопедических осложнений (контрактур, сколиоза, вывиха тазобедренных суставов). Помимо лечебной физкультуры рекомендуется обеспечение больного средствами реабилитации (коляска, ходунки, стул для купания, стул для кормления, ортезы и пр.). В случаях выраженного гипертонуса или дистонии показано антиспастическое лечение (баклофен, сир-далуд, мидокалм, антипарксинсонические препараты), в тяжелых случаях — баклофеновая помпа. Мелкая моторика улучшается на занятиях лечебной физкультурой (например, Бобат-терапия), а также на занятиях с дефектологом. Цель занятий — развить навыки самообслуживания (кормление, одевание, гигиенические навыки).
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
<N С <N
У подростков и взрослых больных антипаркинсо-нические препараты, в том числе наком, назначают по мере необходимости. Вначале они дают хороший эффект, улучшая двигательную сферу, настроение, аппетит, социальную активность, но при длительном приеме вызывают флуктуацию симптомов в течение суток и поздние дискинезии [7]. При прогрессирова-нии когнитивного дефицита наком имеет более низкий риск побочных эффектов в виде психозов, чем агонисты дофамина. Амантадин снижает выраженность дискинезий, но также вызывает нарушения настроения и поведения, а именно галлюцинации и ажитацию (особенно в высоких дозах). Фармакотерапия спастичности и дистоний может включать клоназепам или другие бензодиазепины, оральный или интрате-кальный баклофен, инъекции ботулинического токсина. Тригексифенидил эффективен при дистониях, но может вызывать психические нарушения. Описан опыт глубокой электростимуляции бледного шара.
Лечение эпилепсии. Антиэпилептическая терапия в данном случае всегда требует индивидуального подбора и аккуратной титрации доз препаратов. Не существует единого алгоритма для лечения эпилепсии при ННЖМ-5. По данным литературы, применялись различные антиэпилептические препараты, кетоген-ная диета, стимуляция блуждающего нерва. У некоторых детей могут отмечаться исключительно редкие фебрильные судороги, которые не требуют фармакотерапии (если по данным ЭЭГ отсутствуют такие агрессивные паттерны, как WSCS или модифицированная гипсатритмия). У других, напротив, эпилепсия рефрактерная, с полиморфными приступами, лечение при которой может назначить только эпилептолог специализированного эпилептологического центра, нередко требуется коллегиальный подход детских врачей нескольких специальностей (эпилептолог, диетолог при назначении кетогенной диеты, нейрохирург при планировании хирургического лечения). В случае инфантильных спазмов методом выбора является гормонотерапия (пульс-терапия адренокортикотропным гормоном, преднизолон, гидрокортизон) или вигаба-трин [16]. Необходима просветительская беседа с родителями пациента, обучение их, как вести себя при приступе.
Для коррекции умственной отсталости рекомендованы программы раннего вмешательства (развивающие занятия с педагогами), а после 12 лет — включение программ альтернативной коммуникации (карточки РЕ^).
При нарушениях поведения применяют коррекци-онные занятия с педагогом, АВА-терапию, при неэффективности этих методов — медикаментозную терапию по согласованию с психиатром. Особенно важен этот аспект в детском возрасте при аутистикоподоб-ном поведении и в подростковом возрасте, когда появляется агрессивность. Отмечено, что медикаментоз-
ное лечение аутизма у детей улучшает и когнитивные навыки.
При дисфагии применяют метод Кастилио Мора-лес, проводят занятия с логопедом. Важно соблюдение техники безопасного приема пищи.
При дефиците массы тела применяют специальные смеси для кормления. При их неэффективности и хронической аспирации показана установка гастростомы. Данная паллиативная процедура снижает риск хронической аспирации и аспирационной пневмонии. Зон-довое питание может быть рекомендовано только на короткий период времени и не может исключить гастростомы, так как назогастральный зонд сам по себе является очагом хронической инфекции верхних дыхательных путей и не защищает от аспирационного синдрома. Одновременно необходимо контролировать осложнения гастроэзофагеального рефлюкса. Нет данных об эффективности фундаппликации при ННЖМ-5. Проводят симптоматическое лечение хронических запоров, которые вызваны малоподвижным образом жизни и хроническим приемом препаратов. Важно периодическое наблюдение пульмонолога для контроля бронхолегочных осложнений. В случаях, когда трудно бороться с секрецией, показана трахеостомия.
Собственные наблюдения
Мы представляем собственные наблюдения 5 пациенток с различными гетерозиготными мутациями de novo в гене WDR45 (OMIM: 300894). Заболевание диагностировано методом секвенирования и валиди-зировано по Сэнгеру. Типы мутаций представлены в табл. 2. Все пациентки находились под наблюдением в возрасте от 2,5 до 6 лет (средний возраст 5 лет), родились в Нижнем Новгороде, Перми, Екатеринбурге, Миассе, Нижней Туре. Родственных связей между семьями пациенток не выявлено.
Перинатальный анамнез отягощен у 3 пациенток, тем не менее все пациентки родились с признаками легкой гипоксии по шкале Апгар (табл. 3).
Формирование моторных навыков (табл. 4) было нарушено у всех пациенток: до 1 года все пациентки научились хорошо держать голову и неактивно переворачиваться с живота на спину и со спины на живот, а также брать игрушки. Этап ползания на четвереньках не сформировался у 1 пациентки, остальные начали ползать после 1,6 года. Самостоятельной ходьбы у наших пациенток не наблюдается: 4 девочки ходят с поддержкой, 1 пациентка не ходит, но может несколько шагов пройти на коленях (рис. 1).
Речевое развитие выраженно нарушено во всех случаях (табл. 5): экспрессивная речь отсутствует, понимание речи на примитивном бытовом уровне, дети не выполняют вербальные инструкции (лишь при подкреплении жестом и повторном многократном повторении просьбы, например «дай, пожалуйста»). В поведении
РУС ЖУР
RUSSIAN JOURNAL of
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
CS
с
CS
Таблица 2. Мутации в гене WDR45, выявленные у наблюдаемых нами пациенток Table 2. WDR45gene mutations detected in patients examined
Пациентка Patient Тип мутации
Кира К. Kira K. Гетерозиготная мутация в интроне 6 гена WDR45 (chrX:48934084C>T, rs1057521933), приводящая к нарушению сайта сплайсинга (c.436+5G>A, NM_001029896.1) Heterozygous mutation in intron 6 of the WDR45 gene (chrX:48934084C>T, rs1057521933) causing changes in the splice site (c.436+5G>A, NM_001029896.1)
Полина К. Polina K. Гетерозиготная мутация в экзоне 10 гена WDR45 (chrX:48932888G>GA), приводящая к сдвигу рамки считывания начиная с 294-го кодона (р^1п294йз, NM_001029896.1) Heterozygous frameshift mutation (starting from codon 294; р.Gln294fs, NM 001029896.1) in exon 10 of the WDR45gene (chrX:48932888G>GA)
Даша К. Dasha K. Гетерозиготная мутация в интроне 5 гена WDR45 (chrX:48934303C>T), приводящая к нарушению канонического сайта сплайсинга (a341+1G>A, NM_001029896.1) Heterozygous mutation in intron 5 of the WDR45 gene (chrX:48934303C>T) causing changes in the canonical splice site (o.341+1G>A, NM_001029896.1)
Вероника М. Veronika M. Гетерозиготная мутация в гене WDR45 (chrX:48935337CCCA>C, NM 001029896.1, c.197 199delTGG) Heterozygous mutation in the WDR45gene (chrX:48935337CCCA>C, NM_001029896.1, c.197_199delTGG)
Зейнаб Б. Zeynab B. Гетерозиготная мутация в экзоне 4 гена WDR45 (chrX:48935313G>C), приводящая к появлению сайта преждевременной терминации в 75-м кодоне (p.Ser75Ter, NM_001029896.1) Heterozygous mutation in exon 4 of the WDR45 gene (chrX:48935313G>C) creating the site of premature termination in codon 75 (p.Ser75Ter, NM_001029896.1)
Таблица 3. Перинатальный анамнез наблюдаемых нами пациенток Table 3. Perinatal history of patients examined
Перинатальный анамнез Perinatal history
Масса тела— рост—балл по шкале Апгар при рождении Weight-height-Apgar score at birth
Первая беременность
на фоне угрозы прерывания; 1-е роды путем экстренного кесарева сечения на 37-й неделе (преэклампсия
у матери) First pregnancy; threatened miscarriage; first delivery by emergency caesarean section at 37 weeks (preeclampsia in the mother)
2990-47-7/8
Вторая беременность на фоне угрозы прерывания, резус-конфликта;
2-е роды, самопроизвольные, в срок; гемолитическая болезнь новорожденных; заменное переливание крови Second pregnancy; threatened miscarriage; rhesus incompatibility; second delivery, spontaneous, on time; hemolytic disease of the newborn; blood transfusion
3000-49-6/7
Первая беременность методом экстракорпорального оплодотворения в 39 лет; 1-е роды, оперативные, на 38-й неделе, выписана домой в срок First pregnancy after in vitro fertilization at the age of 39 years; first delivery by caesarean section at 38 weeks, discharged from hospital on time
2800-50-6/7
Вторая беременность; 2-е роды в срок, выписана домой в срок Second pregnancy; second delivery
on time; discharged from hospital on time
Третья беременность; 2-е роды в срок, выписана домой в срок Third pregnancy; second delivery
on time; discharged from hospital on time
3100-51-7/8 3250-52-7/8
отмечаются снижение контакта, обилие стереотипий. Стереотипии включают различные действия с руками (тянет руки в рот, держит руки перед глазами, потряхивает кистями, а также патологические привычные действия (инфантильная мастурбация, яктация, брук-сизм)). Не сформирована сюжетно-ролевая игровая
деятельность. Игра носит простой манипулятивный характер, причем у 4 пациенток это облизывание, потряхивание игрушек. Навыки самообслуживания не развиты, контроль тазовых функций не сформирован. Таким образом, на первый план выступает грубая задержка психических функций с элементами аутизма
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
СМ
с
CM
Таблица 4. Формирование моторных навыков у наблюдаемых нами пациенток Table 4. Formation of motor skills in patients examined
Моторный навык Motor skill Кира К. Kira K. Полина К. Polina K. Даша К. Dasha K. Вероника М. Зейнаб Б. Zeynab B.
Способность удерживать голову Holding head up 4 мес 4 months 4 мес 4 months 5 мес 5 months 4 мес 4 months 3 мес 3 months
Способность переворачиваться Rolling over 5 мес 5 months 5 мес 5 months 6 мес 6 months 6 мес 6 months 5 мес 5 months
Способность садиться Sitting 2 года 2 years 2 года 2 years 18 мес 18 months 12 мес 12 months 9 мес 9 months
Способность ползать Crawling Не ползает (передвигается сидя) Can't crawl (moves while sitting) 8 мес (ползает по-пластунски) 8 months (belly crawl) 2,5 года 2.5 years 15 мес 15 months 11 мес 11 months
Самостоятельная ходьба Independent walking Не ходит (астазия—абазия) Can't walk (astasia—abasia) C 12 мес с поддержкой, атаксия Since 12 months with support; ataxia C 3,5 года с поддержкой Since 3.5 years with support С 2 лет с поддержкой Since 2 years with support С 18 мес с поддержкой Since 18 months with support
Таблица 5. Речевое развитие, социально-бытовая адаптация у наблюдаемых нами пациенток Table 5. Speech development and social adaptation in patients examined
Parameter
Экспрессивная речь
Expressive speech
Понимание обращенной речи Understanding of speech
Игровая деятельность
Playing activity
Стереотипии Stereotypy
Развитие на февраль 2019 г. Development at the time of February, 2019
Встает на колени, передвигается, частично понимает речь, появился лепет Kneels, moves, partially understands speech, babbles
Полина К.
Polina K.
Нет No
Ситуативное, на бытовом уровне Situational, everyday level
Стереотипная Stereotypical
Смотрит сквозь пальцы, тянет
руки в рот Looks through her fingers, puts her hands into her mouth
Встает у опоры, различает своих и чужих, ищет взглядом родителей Can stand up with some support, distinguishes
between family members and strangers, looks for her parents
Нет No
Ситуативное, на бытовом уровне Situational, everyday level
Стереотипная Stereotypical
Множественные, инфантильная мастурбация Multiple, infantile masturbation
Вероника М.
eronika M.
Нет No
Ситуативное, на бытовом
уровне Situational, everyday level
Предметная Object
Нет None
Встает у опоры,
активно ползает, играет игрушками, лепечет Can stand up with some support, actively crawls, plays with toys, babbles
Нет No
Zeynab B.
Нет No
Нет (сенсомоторная Нет (сенсомоторная
алалия) алалия)
No (sensorimotor alalia) No (sensorimotor alalia)
Стереотипная Stereotypical
Тянет руки в рот Puts her hands into her mouth
Двигательных нарушений нет. Не говорит и не понимает обращенную речь. Аутизм No motor disorders. Does not speak or understand the speech. Autism
Стереотипная Stereotypical
Множественные Multiple
Аутизм, не говорит и не понимает речь. Атаксия, миатониче-ский синдром. Ходит
с поддержкой Autism. Does not speak or understand the speech.
Ataxia, myotonic syndrome. Walks with support
РУС ЖУР
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
CS
с
CS
Рис. 1. Пациентка Кира К. Фотография публикуется с разрешения ее родителей
Fig. 1. Patient Kira K. This photo is published with the permission of her parents
среднетяжелой степени. Однако на фоне лечения эпилепсии и проводимых развивающих занятий у всех детей отмечается медленное улучшение в развитии: 4 пациентки научились ползать, вставать у опоры, стали интересоваться игрушками, у 2 девочек появился бедный необращенный лепет.
Неврологический статус пациенток приведен в табл. 6. Основные изменения затрагивают двигательную и координаторную сферы. Во всех случаях отмечается преимущественно равномерный, симметричный парез от 3 до 4 баллов. Мышечный тонус повышен по экстрапирамидному типу у 2 пациенток, диффузная гипотония отмечается у 2 пациенток, у 1 пациентки тонус в норме. Патологические рефлексы не выражены. У 1 пациентки отмечается постоянный тремор. Атаксия наблюдается у 3 пациенток, причем во всех случаях она коррелирует с диффузной гипотонией. У 1 пациентки (с преобладанием в клинической картине аутизма) двигательные нарушения отсутствуют.
Особенности течения эпилепсии у пациенток приведены в табл. 7. Наиболее тяжело эпилепсия протекала у Киры К.: дебют в 3 мес с инфантильных спазмов, по данным ЭЭГ выявлена гипсаритмия. Назначен конвулекс — без эффекта, затем пульс-терапия декса-метазоном парентерально и топамакс, приступы купированы к 10 мес. Однако по данным ЭЭГ до 4 лет сохранялась продолженная спайк-волновая актив-
ность индексом от 50 до 90 % в разные возрастные периоды. К терапии добавляли леветирацетам — без эффекта. В 4 года назначен гидрокортизон (кортеф) по схеме, стартовая доза 8 мг/кг/сут, общая продолжительность терапии 1 год. Через 2 мес лечения по данным ЭЭГ полностью купирована эпилептиформ-ная активность. По мере снижения дозы гидрокортизона появилась, а после полной отмены несколько увеличилась представленность региональной эпилеп-тиформной активности в центральных отделах.
У пациентки Зейнаб Б. отмечалось 2 фебрильных эпилептических статуса (генерализованные тонико-клонические приступы) в возрасте с 2 до 3 лет. Интер-иктальная эпилептиформная активность была представлена единичными комплексами острая—медленная волна в вертексной области с распространением на правую центральную область. Эпилептические приступы не повторялись на фоне приема комбинации вальпроевой кислоты и леветирацетама. В настоящее время в связи с длительным отсутствием приступов девочка получает монотерапию кеппрой. По данным ЭЭГ эпилептиформная активность не регистрируется. Основная активность дезорганизована.
В остальных 3 случаях имеет место фокальная эпилепсия с асимметричными тоническими приступами (Полина К., Даша К., Вероника М.), атипичными аб-сансами (Даша К.), гипермоторными приступами (Даша К.), фебрильно-провоцируемыми вторично-генерализованными судорожными приступами (Вероника М.), исходящими из лобно-центральных отделов.
Выявлены следующие паттерны ЭЭГ до лечения: гипсаритмия с трансформацией в CSWS (Кира К.), мультирегиональная эпилептиформная активность с тенденцией к диффузному распространению и преобладанием в лобной области (Полина К., Даша К., Вероника М.), региональная эпилептиформная активность в передних отделах (Зейнаб Б.). Стартовая терапия базовыми препаратами (депакин, трилептал, то- я памакс) оказалась эффективна до 100 % и привела з к достижению ремиссии у 2 пациенток (Даша К., Ве- = роника М.). На фоне терапии по данным ЭЭГ инте- " риктальная эпилептиформная активность блокирова- 2 на полностью у 2 пациенток (Вероника М., Зейнаб Б.), ^ у 2 больных (Кира К., Даша К.) она трансформирова- ю лась в доброкачественные эпилептиформные паттерны я детства индексом до 80—90 %. У Полины К. регистрировалась диффузная медленно-волновая активность аэ в правой теменно-затылочно-задневисочной области = и лобных отделах с акцентом справа, а также периодическое неритмичное региональное дельта-замедление „ в левой теменно-задневисочной области с тенденцией ^ к диффузному распространению, мультирегиональная = эпилептиформная активность в левой лобной области и правой теменно-затылочно-задневисочной области, ^ индекс эпилептиформной активности — до 40 % (рис. 2). ас
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
СМ
с
CM
Таблица 6. Неврологический статус наблюдаемых нами пациенток Table 6. Neurological status of patients examined
Показатель Parameter Кира К. Kira K. Полина К. Даша К. Dasha K. Вероника М. Зейнаб Б.
Polina K. Veronika M. Zeynab B.
Высокая миопия, Дисфагия, Астигматизм, Без Черепные нервы дизартрия, гиперсалива- пшчжецюшм, особенно- _Без „ Cramal nerves гиперсаливация ция гиперсаливация стей особенностей High myopia, dysarthria, Dysphagia, Astigmatism, hypermetropia, Normal Normal hypersalivation hypersalivation hypersalivation
Чувствительность Не нарушена Не нарушена Не нарушена Не нарушена Не нарушена Sensitivity Normal Normal Normal Normal Normal
Двигательная сфера
Мышечный тонус Muscle tone Повышен по экстрапирамидному типу Increased, extrapyramidal type Диффузно снижен Diffusely reduced Повышен по экстрапирамидному типу Increased, extrapyramidal type Не изменен Normal Диффузно снижен Diffusely reduced
Сила мышц рук/ног Arm/leg muscle strength 3/3 4/3 3/3 4/4 3/3
Сухожильные рефлексы Tendon reflexes Низкие Decreased Повышены Increased Низкие Decreased Повышены Increased Повышены Increased
Патологические рефлексы Pathological reflexes Нет None Нет None Бабинского Babinski reflex Нет None Бабинского Babinski reflex
Гиперкинезы Hyperkinesis Тремор покоя, стато- кинетический, мелкоамплитудный Rest tremor, statokinetic, small-amplitude Нет None Нет None Нет None Нет None
Степень двигательных нарушений по GMFCS Grade of motor disorders (GMFCS) 4 3 3 Нет None 3
Степень нарушений функции руки по MACS Grade of manual activity impairments (MACS) 3 2 3 Нет None 3
! динаторная сфера
Статическая атаксия Static ataxia Нет None Нет None Умеренная Moderate Нет None Умеренная Moderate
Динамическая атаксия Dynamic ataxia Умеренная Moderate Умеренная Moderate Умеренная Moderate Легкая Mild Умеренная Moderate
Контроль тазовых функций Pelvic function control Не сформирован Non-developed Не сформирован Non-developed Не сформирован Non-developed Не сформирован Non-developed Не сформирован Non-developed
Примечание. GMFCS (Gross Motor Function Classification Scale) — шкала оценки глобальных моторных функций. MACS (Manual Ability Classification Scale) — шкала оценки функции руки.
Note. GMFCS — Gross Motor Function Classification Scale. MACS — Manual Ability Classification Scale.
На этом фоне у пациентки сохраняются фокальные приступы (асимметричные тонические), продолжается подбор антиэпилептической терапии. В ходе на-
блюдения в связи с нестабильностью изменений по данным ЭЭГ проводилась коррекция антиэпилептической терапии, назначались различные антиэпи-
РУС ЖУР
RUSSIAN
JOURNALof CHILD
NEUROLOGY
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
CS
с
CS
лептические препараты (депакин, топамакс, кеппра, трилептал) в монотерапии и комбинациях.
В настоящее время стойкая медикаментозная ремиссия сохраняется у Киры К. в течение 2 лет (мототерапия топамаксом), у Даши К. в течение 2 лет (зо-негран, трилептал, кеппра), у Вероники М. в течение 10 мес (мототерапия леветирацетамом), у Зейнаб Б. (монотерапия кеппрой).
Таблица 7. Течение эпилепсии у наблюдаемых нами пациенток Table 7. Course of epilepsy in patients examined
По данным МРТ (табл. 8) у наших пациенток выявлены неспецифические изменения в виде диффузной корково-подкорковой атрофии и вторичной гидроцефалии ex vacuo (Кира К., Даша К., Вероника М., Зейнаб Б.). У 1 пациентки (Полина К.) до 2 лет выявлялась задержка миелинизации, при динамическом исследовании после 2 лет — норма. Лишь у 1 пациентки (Кира К.) при проведении повторной МРТ в 6 лет
Даша К. Dasha K.
Zeynab B.
Возраст дебюта 3 мес Age at onset 3 months
14 мес 14 months
2O мес 2O months
2 года 2 мес 2 years 2 months
2 года 2 мес 2 years 2 months
Приступы в дебюте Seizures
at the disease onset
Инфантильные спазмы Infantile
spasms
Экстензорные спазмы Extensor spasms
«Замирания» Absence seizures
Фебрильно-про-
воцируемые вторично-генерализованные судорожные приступы (4 эпизода) Febrile secondary-
generalized convulsive seizures (4 episodes)
2 фебрильных эпилептических статуса Two episodes of febrile status epilepticus
Электроэнце-фалографиче-ские показатели при дебюте Electroence-phalographic parameters at the disease onset
Гипс-аритмия Hypsarrhy-thmia
F4-C4-P4, F3-C3-P3, D >S
Мультирегиональная эпилептиформ-ная активность с преобладанием в лобной области
Multi-regional epileptiform activity registered primarily in the frontal area
Диффузная эпилептиформ-ная активность с преобладанием в лобной области Diffuse epileptiform activity registered
primarily in the frontal area
Дезорганизованная биоэлектрическая активность. Единичные комплексы острая — медленная волна в вертексной области с периодическим распространением на правую центральную область Disorganized bioelectric activity. Rare sharp-and-slow-wave complexes in the vertex area with periodic spread to the right central
Стартовая антиэпилептическая терапия Initial antiepileptic therapy
Течение Course
Топамакс (SO %)
Topamax
(SO %)
Приступы купированы к 1 году Seizures were stopped by the age of 1 year
Депакин хроносфера (100 %) Depakine chronosphere (100 %)
Фокальные, асимметричные тонические приступы Focal, asymmetric, tonic seizures
Депакин + трилеп-тал (100 %) Depakine + trileptal (100 %)
Фокальные тонические, гипермоторные Focal, tonic, hypermotor seizures
Депакин хроносфера (100 %) Depakine chronosphere (100 %)
Фебрильно-про-
воцируемые вторично-генерализованные судорожные приступы Febrile secondary-
generalized convulsive seizures
Депакин + кеппра (100 %) Depakine + keppra (100 %)
area
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
CS
с
CS
Окончание табл. 7 End of the table 7
Показатель Parameter Кира К. Kira K. Полина К. Polina K. Даша К. Dasha K.
Вероника М. ron
Зейнаб Б.
Zeynab B.
Динамика электроэнце-фалографиче-ских показателей
Dynamics of electroence-phalographic parameters
CSWS
Коррекция схемы антиэпилептической терапии Correction of treatment regimen
Топамакс + депакин + гидрокортизон Topamax + depakine + hydrocortisone
Диффузная медленновол-
новая активность. Региональная эпилепти-формная активность в P-O-T справа, F1-F2 с билатеральным распространением (D >S). Периодическое неритмичное региональное дельта-замедление в левой теменно-задневи-сочной области. Индекс эпилептиформной активности до 40 % Diffuse slow-wave activity. Regional epileptiform activity in the P-O-T (right) and F1-F2 with bilateral spread (D >S). Periodic non-rhythmic regional
delta slowing in the left parietal-posterior temporal area. Epileptiform activity index is up to 40 %
Депакин, кеппра, топа-макс
Depakine, keppra, topamax
Мультирегиональная эпилептиформ-
ная активность высокого индекса (до 80 %) Multi-regional high-index epileptiform activity (up to 80 %)
Интериктальной эпилептиформ-ной активности нет No interictal epileptiform activity
Дезорганизация биоэлектрической
активности. Эпилептиформная активность отсутствует
Disorganized bioelectric
activity. No epileptiform activity
Зонегран, трилеп-тал, кеппра Zonegran, trileptal, keppra
Леветирацетам (монотерапия) Levetiracetam (monotherapy)
Леветирацетам Levetiracetam
Ремиссия 2 года Нет 2 года 10 мес 3 года
Remission 2 years None 2 years 10 months 3 years
была выявлена классическая для болезни Галлервор-дена—Шпатца картина (рис. 3, 4).
Обсуждение
Н. Saitsu и соавт. (2013) [18], которые описали взрослых больных женского пола 28—50 лет, указывают, что их пациентки ходили с возраста 1,5—3,0 года, речь отсутствовала либо были единичные слова. У наших пациенток самостоятельная ходьба сформирована только в 1 случае, остальные девочки самостоятельно передвигаются ползанием. Гиперкинезов не наблюдается. Клиническая картина заболевания у детей очень похожа на таковую при детском церебральном параличе. С этим диагнозом они и наблюдались до получения генетического анализа. У всех девочек дебютировала эпилепсия. Всем проведена МРТ головного мозга. Несоответствие данных перинатального анамнеза и тяжести двигательных нарушений с негрубыми изменениями по данным МРТ явилось показанием к генетическому исследованию. Мутация в гене WDR45
выявлялась у ребенка и его родителей с помощью расширенного хромосомного микроматричного анализа с последующим секвенированием по Сэнгеру.
A. Gregory и соавт. (2017) приводят данные о дебюте эпилепсии преимущественно на 1-м году жизни и отмечают ее фармакорезистентное течение. У наших же пациенток дебют эпилепсии пришелся на возраст до 1 года только в 1 случае, у остальных 4 девочек приступы возникли после 1 года: в период от 1 до 2 лет — у 3 пациенток, в 2 года 2 мес — у 1. У пациентки с синдром Веста отмечались инфантильные спазмы и гипсаритмия. У остальных пациенток отмечались фокальные моторные, асимметричные тонические, гипермоторные, генерализованные тонико-клониче-ские приступы, статус генерализованных тонико-кло-нических приступов. У 1 пациентки эпилепсия приобрела резистентный характер. В 2 случаях приступы были фебрильно-провоцируемыми. Несмотря на относительно тяжелое течение эпилепсии (частые тяжелые приступы), у 4 пациенток из 5 удалось купировать
РУС ЖУР
RUSSIAN JOURNAL o
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
<N С <N
Рис. 2. Пациентка Полина К. Электроэнцефалография. Регистрируется диффузная медленноволновая активность в правой теменно-затылочно-задневисочной области и лобных отделах с акцентом справа, а также периодическое неритмичное региональное дельта-замедление в левой те-менно-задневисочной области с тенденцией к диффузному распространению, мультирегиональная эпилептиформная активность в левой лобной области и правой теменно-затылочно-задневисочной области, индекс эпилептиформной активности до 40 %
Fig. 2. Patient Polina K. Electroencephalogram. Diffuse slow-wave activity is registered in the right parietal-occipital-posterior temporal area andfrontal areas (primarily on the right); periodic non-rhythmic regional delta slowing is registered in the left parietal-posterior temporal area with a tendency to diffuse spreading; multi-regional epileptiform activity is registered in the leftfrontal area and right parietal-occipital-posterior temporal area; epileptiform activity index is up to 40 %
приступы 2 препаратами, а позже перейти на монотерапию и сохранять ремиссию. А. Gregory и соавт. (2017) подчеркивают, что когнитивные функции лучше у больных с купированной эпилепсией [4]. Мы
также отмечаем, что по мере исчезновения эпилептических приступов и улучшения показателей ЭЭГ отмечается некоторый (очень небольшой) прогресс в развитии детей. Так, у пациентки с синдромом Веста
РУ ЖУ
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
ТОМ 1S / VOL. 1S
1
с см с
CM
Таблица 8. Данные магнитно-резонансной томографии у наблюдаемых нами пациенток Table 8. Results of magnetic resonance imaging in patients examined
Магнитно-резонансная томогра-
Первая (в возрасте 12—22 мес) First (at the age of 12—22 months)
Кира К. Kira K.
Полина К.
Даша К. Dasha K.
Вентрикуломегалия Ventriculomegaly
Задержка миелинизации Delayed myelination
Корковая атрофия левой височной области, расширение субарахноидального пространства в той же области Cortical atrophy of the left temporal area; dilated subarachnoid space in the same area
Корково-под-корковая атрофия Cortical/subcortical atrophy
Зейнаб Б.
Zeynab B.
Атрофия лобных
и теменных долей, мозолистого тела. Заместительная гидроцефалия
Atrophy of the frontal and parietal lobes, and corpus callosum. Substitutive hydrocephalus
Вторая «Глаза тигра» Норма Без динамики
Second Eye-of-the-tiger sign Normal Without dynamics
Рис. 3. Пациентка Кира К. Магнитно-резонансная томография, Т2-режим. Гипоинтенсивность бледных шаров = Fig. 3. Patient Kira K. T2-weighted magnetic resonance image. Hypointense globus pallidus
после гормональной терапии в 4 года впервые появил-„ ся интерес к игрушкам, девочка стала сама садиться ^ и сидеть. Тем не менее грубый когнитивный дефицит = в сочетании с аутистикоподобным синдромом, постоянные стереотипии отмечаются у всех пациенток в на-^ шей группе. Аналогичное поведение отмечают и друзе гие авторы [6, 7, 9, 13, 20]. Изменения по данным МРТ
Рис. 4. Пациентка Кира К. Магнитно-резонансная томография, Т2-режим. Гипоинтенсивность черного вещества Fig. 4. Patient Kira K. T2-weighted magnetic resonance image. Hypointense substantia nigra
у наших пациенток полностью совпадают с данными литературы [6, 8, 9, 17, 18]. Мы не нашли в зарубежной и отечественной литературе подробного описания эпилепсии у детей с ННЖМ-5, а также течения заболевания в детском возрасте, поскольку большинство публикаций представляют собой ретроспективный обзор.
РУС ЖУР
RUSSIAN JOURNAL of
ТОМ 15 / VOL. 15
1
с
<N С <N
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Захарова Е.Ю., Руденская Г.Е. Новая форма наследственной нейродегенера-ции с накоплением железа в мозге: клинические и молекулярно-генетиче-ские характеристики. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(1):4—12. [Zakharova E.Yu., Rudenskaya G.E. New form of neurodegeneration with brain iron accumulation: clinical and genetic characteristics. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii
im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2014;114(1):4-12. (In Russ.)].
2. Abidi A., Mignon-Ravix C., Cacciagli P. et al. Early-onset epileptic encephalopathy as the initial clinical presentation
of WDR45 deletion in a male patient. Eur J Hum Genet 2016;24:615-8.
3. Dufke A., Grasshoff U., Dufke C. et al. NGS based whole X-exome analysis reveals a familial WDR45 missense mutation in 3 males with intellectual disability and brain iron accumulation. Abstract P08.53-S. European Society of Human Genetics Conference, 2014, Milan.
4. Gregory A., Kurian M.A., Haack T. et al. Beta-propeller protein-associated neurodegeneration. In: GeneReviews®. Seattle: University of Washington, 1993-2019. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK424403/.
5. Gregory A., Polster B.J., Hayflick S.J. Clinical and genetic delineation of neurodegeneration with brain iron accumulation. J Med Genet 2009;46:73-80.
6. Haack T.B., Hogarth P., Kruer M.C. et al. Exome sequencing reveals de novo WDR45 mutations causing a phenotypically distinct, X-linked dominant form
of NBIA. Am J Hum Genet
2012;91:1144-9.
DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.10.019.
7. Hayflick S.J., Kruer M.C., Gregory A. et al. p-propeller protein-associated neurodegeneration: a new X-linked dominant disorder with brain iron accumulation. Brain 2013;136:1708-17.
DOI: 10.1093/brain/awt095.
8. Ichinose Y., Miwa M., Onohara A. et al. Characteristic MRI findings in betapropeller protein-associated neurodegeneration (BPAN). Neurol
Clin Pract 2014;4:175-7.
9. Khalifa M., Naffaa L. Exome sequencing reveals a novel WDR45 frameshift mutation and inherited POLR3A heterozygous variants in a female with a complex pheno-type and mixed brain MRI findings.
Eur J Med Genet 2015;58:381-6. DOI: 10.1016/j.ejmg.2015.05.009.
10. Kruer M.C., Boddaert N., Schneider S.A. et al. Neuroimaging features of neurodegeneration with brain iron accumulation. AJNR Am J Neuroradiol 2012;33: 407-14. DOI: 10.3174/ajnr.A2677.
11. Long M., Abdeen N., Geraghty M.T. et al. Novel WDR45 mutation and pathogno-monic BPAN imaging in a young female with mild cognitive delay. Pediatrics 2015;136:e714-7.
DOI: 10.1542/peds.2015-0750.
12. Nishioka K., Oyama G., Yoshino H. et al. High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. Neurobiol Aging 2015;36:2004.e9-15. DOI: 10.1016/ j.neurobiolaging.2015.01.020.
13. Ohba C., Nabatame S., Iijima Y. et al. De novo WDR45 mutation in a patient showing clinically Rett syndrome with childhood iron deposition in brain.
J Hum Genet 2014;59:292-5. DOI: 10.1038/jhg.2014.18.
14. OMIM: Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation 5, NBIA5. Available at: http://omim.org/entry/300894.
15. Paudel R., Li A., Wiethoff S. et al. Neuropathology of Beta-propeller protein associated neurodegeneration (BPAN): a new tauopathy. Acta Neuropathol Commun 2015;3:39. DOI: 10.1186/s40478-015-0221-3.
16. Pellock J.M., Hrachovy R., Shinnar S. et al. Infantile spasms: a U.S. consensus report. Epilepsia 2010;51:2175-89. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02657.x.
17. Rathore G.S., Schaaf C.P., Stocco A.J. Novel mutation of the WDR45 gene causing beta-propeller protein-associated neurodegeneration. Mov Disord 2014;29:574-5. DOI: 10.1002/mds.25868.
18. Saitsu H., Nishimura T., Muramatsu K. et al. De novo mutations in the autophagy gene WDR45 cause static encephalopathy of childhood with neurodegeneration
in adulthood. Nature Genet 2013;45:445-9. DOI: 10.1038/ng.2562.
19. Schneider S.A., Bhatia K.P. Excess iron harms the brain: the syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). J Neural Transm 2013;120:695-703. DOI: 10.1007/s00702-012-0922-8.
20. Verhoeven W.M., Egger J.I., Koolen D.A. et al. Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN), a rare form of NBIA: novel mutations and neuropsychiatry phenotype in three adult patients. Parkinsonism Relat Disord 2014;20:332-6. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2013.11.019.
21. Zarate Y.A., Jones J.R., Jones M.A. et al. Lessons from a pair of siblings with BPAN. Eur J Hum Genet 2016;24:1080-3. DOI: 10.1038/ejhg.2015.242.
Благодарность. Авторы выражают благодарность коллегам и родителям пациенток за помощь при подготовке материалов данной статьи. Acknowledgment. The authors are grateful to their colleagues and patients' parents for their help in preparing the materials of this article.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Информированное согласие. Родители пациенток подписали информированное согласие на публикацию их данных. Informed consent. There is given the parental informed consent to the publication of child's data.
Статья поступила: 22.04.2019. Принята к публикации: 08.01.2020. Article submitted: 22.04.2019. Accepted for publication: 08.01.2020.
