CC BY
129
УДК 616.896-036.22.312(045)
КОМОРБИДНОСТЬ РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА И ЭПИЛЕПСИИ © Скоробогатова В.А, Маслова Н.Н.
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
Резюме
Цель. Анализ основных теоретических концепций коморбидности расстройств аутистического спектра (РАС) и эпилепсии. Выявление внешних и внутренних факторов, влияющих на ассоциацию между аутизмом и эпилепсией, проанализировать взаимное влияние двух заболеваний на степень когнитивных расстройств и особенности клинического течения в целом.
Методика. Для данного исследования использовался обзор современной зарубежной и отечественной литературы по данной теме.
Результаты. Приведенное исследование выявило основные пути развития обоих заболеваний, генетические предпосылки для развития как РАС, так и эпилепсии. Произведена оценка терапии антиэпилептическими препараратами (АЭП), выявлены общие закономерности, влияющие на совместное течение обоих заболеваний, и их общие ЭЭГ-характеристики.
Заключение. Выводом из всех генетических исследований может быть огромное разнообразие генетических локусов, которые ответственны за развитие похожих фенотипов. Давно открытая связь между более низким уровнем IQ и тяжестью de novo мутации предполагает, что, если эпилепсия и РАС являются коморбидными состояниями, нарушение кортикальных нейронных цепочек будет гораздо более выраженным, что говорит о более тяжелом течении обоих заболеваний. С точки зрения перспектив лечения, то, что различные генетические мутации связаны с одним и тем же набором нейронных функций и с дисфункцией вставочных нейронов коры, может быть полезно для определения целей дальнейшей терапии. Исследования не дают четкого ответа на вопрос, помогает ли лечение эпилепсии при РАС улучшить поведенческие и когнитивные функции в случае коморбидности этих заболеваний, так как нормализация ЭЭГ и исчезновение патологических паттернов не всегда ассоциируются с положительной динамикой клинической картины.
Ключевые слова: расстройства аутистического спектра, эпилепсия, генетические заболевания, ЭЭГ, туберозный склероз, нейрофиброматоз, эпилептическая энцефалопатия
AUTISM SPECTRUM DISORDER COMORBIDITY WITH EPILEPSY Skorobogatova V.A., Maslova N.N.
Smolensk State Medical University, 28, Krupskoj St., 214019, Smolensk, Russia
Abstract
Objective. To analyze the main theoretical concepts of autism spectrum disorder (ASD) comorbidity with epilepsy. To identify the main external and internal factors influencing the possible links between autism and epilepsy, to analyze the mutual influence of two diseases on the disruption of cognitive development and the clinical outcomes.
Methodology. For this research, various foreign and domestic literature on relevant topic was observed and analyzed.
Results. The study revealed the common development paths of both diseases. The genetic preconditions of either ASD or epilepsy were discussed as well. The effectiveness of treatment with antiepileptic drugs (AEDs) was evaluated. The common regularities influencing the clinical course of both diseases and their common EEG-features were identified.
Conclusion. The conclusion of all genetic studies is that there is a great diversity and heterogeneity of genetic loci which may be responsible for development of similar phenotypes. Considering the acknowledged connection between the lower IQ level and the severity of de novo mutation, we can suggest that the disruption of cortical neuron circuits will be more profound in the presence of epilepsy and ASD in one patient. From the point of treatment perspective, the fact that the different genetic mutations are associated with certain neuron functions and cortical interneurons dysfunction can be useful
for determination of future treatment strategy. The modern studies do not answer the question whether the treatment of epilepsy might improve the cognitive and behavioral outcomes for the patients with comorbid ASD as the EEG-normalization and the absence of pathological patterns are not always associated with the good clinical dynamics.
Keywords: autism spectrum disorders, epilepsy, genetic disorders, EEG, tuberous sclerosis, neurofibromatosis, epileptic encephalopathy
Введение
Расстройства аутистистического спектра (РАС) - это этиологически и клинически гетерогенная группа нейродегенеративных заболеваний, патофизиология которых до конца не изучена. Заболевание характеризуется нарушением социального взаимодействия и стереотипными формами поведения. Нарушения социального взаимодействия проявляются в дефиците социально-эмоциональной взаимности (в частности, невозможность поддерживать разговор и соотносить свое поведение с общепринятыми социальными нормами), невербальном коммуникативном дефиците (не связанная с происходящим речь, невозможность зрительного контакта, бедность мимики), дефиците развития, понимания и поддержания отношений с другими людьми [11]. Частота встречаемости заболевания за последние 40 лет возросла в 55 раз. В России официальной статистики раннего детского аутизма пока не ведется, а по достижении взрослого возраста РАС часто ошибочно диагностируется как шизофрения. Взгляды на этиологию аутизма неоднозначны, но основную роль, видимо, играет генетическая предрасположенность. Расстройства аутистического спектра часто выявляются как в самостоятельной форме, так и при других генетических заболеваниях (синдром Дауна, синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Мартина-Белл). Большую роль в развитии аутизма играют органическое поражение мозга, травмы различного генеза, нарушения закладки и созревания мозговых структур в ходе эмбриогенеза [2, 6]. Распространенность эпилепсии среди детей составляет 2-3% по сравнению с 10-30% у детей с аутизмом [20].
Целью настоящего обзора является изучение возможной связи между эпилепсией и расстройствами аутистического спектра.
Общие пути развития эпилепсии и аутизма
Метаанализ эпилепсии у детей с РАС с 1963 по 2006 гг. предполагает связь между умственной отсталостью и вероятным развитием эпилепсии, так как у детей, которым был выставлен диагноз РАС с сопутствующей умственной отсталостью эпилепсия наблюдалась в 21,4% случаев, тогда как у детей только с аутизмом она встречалась в 8% случаев. Похожие исследования также утверждают, что дети с аутизмом без сопутствующей неврологической патологии страдают эпилепсией лишь в 6% случаев. Следует отметить, что эпилепсия была более распространена среди пациентов с РАС, у которых наблюдались те или иные расстройства речи (в 45% случаев) [8]. Пациенты с аутизмом и сопутствующей неврологической патологией (в частности, церебральный паралич), а также с дефицитом восприятия устной речи имеют повышенный риск развития эпилепсии. Исследователи предположили, что ассоциация тяжелых расстройств восприятия речи с эпилепсией и аутизмом связана с дисфункцией височной доли [20].
Недавно были высказаны предположения о том, что пути развития обоих заболеваний могут быть схожи, включая в себя нарушения регуляции транскрипции генов, функционирования синаптических каналов и самой структуры синапсов. Общие нейропатологические механизмы включают в себя аномалии архитектуры кортикальных миниколонок и нарушения нейротрансмиссии гамма-аминомасляной кислоты - ОАБА (более вероятно ее недостаточное поступление в синаптическую щель при обоих заболеваниях). РАС и эпилепсия ассоциируются с нарушением баланса возбуждения и торможения в коре с преобладанием возбуждения [20].
Обратную зависимость между эпилепсией и РАС предположили в когортном исследовании 2016 года ученые из Швеции: они установили, что у больных с эпилепсией, у которых она проявилась в раннем детском возрасте, риск развития РАС был значительно выше, чем у обследуемых из контрольной группы [37]. Это связано с тем, что многие типы детской эпилепсии являются частью более широкой клинической картины наследственных нейродегенеративных заболеваний, которые в свою очередь ассоциируются с РАС. Эпилепсия, которая манифестирует во взрослом возрасте, как правило, имеет другую этиологию (опухоли ЦНС, инсульт, деменции) и отличается от детской
эпилепсии. Это могло бы объяснить сравнительно невысокий риск развития РАС у пациентов с эпилепсией старше 20 лет [37].
Дисфункция интернейронов коры при эпилепсии может быть ассоциирована с РАС. Интернейроны коры одни из самых многофункциональных клеток мозга, а их уникальное электрическое и биохимическое взаимодействие проявляется в выделении ОАБА и мощном ингибиторном влиянии на возбужденные нейроны [21].
Предполагалось, что общие механизмы эпилепсии и РАС могут заключаться в том, что при РАС, как и при эпилепсии, процессы возбуждения в коре преобладают над торможением. Сенсорные аномалии при РАС могут быть следствием этой кортикальной дисфункции и подтверждать эту теорию. Исследование восприятия сенсорной (зрительной, звуковой, тактильной) информации при РАС основывалось на оценке вызванных потенциалов. У индивидуумов с РАС, отмечавших у себя нарушение восприятия, в определенных исследованиях было выявлено усиление вызванных потенциалов. При синдроме Ретта «гигантские» соматосенсорные потенциалы регистрировались в одно время с началом судорог, при этом их амплитуда снижалась в дальнейшем наряду с уменьшением симптоматики эпилепсии [15]. При синдроме ломкой Х-хромосомы также наблюдались увеличенные амплитуды слуховых и зрительных потенциалов.
Преобладание процессов возбуждения в головном мозге может влиять на снижение способности к интеграции сенсорной информации в коре у больных с аутизмом. В частности, островковая доля ответственна за интеграцию сенсорной и вегетативной информации с отделами мозга, отвечающими за эмоциональные реакции и когнитивные функции. Аномальная функциональная активность островка у пациентов с аутизмом отмечалась во многих исследованиях и недавно была объяснена нарушением соотношения процессов возбуждения и торможения [16].
Возможно, это нарушение соотношения процессов возбуждения и торможения в коре у пациентов с РАС может быть объяснено дисфункцией интернейронов коры. Как было доказано много лет назад, их дисфункция играет большую роль в механизмах эпилептогенеза. Кроме того, дисфункция вставочных нейронов коры начинает рассматриваться многими учеными как один из главных механизмов, лежащих в основе развития РАС. Интернейроны коры - это морфологически гетерогенные клетки с разными физиологическими функциями и различной способностью к передаче импульсов, но все они могут выделять GABA. Все интернейроны можно разделить на несколько групп в зависимости от их молекулярных маркеров: PV-нейроны, SST-нейроны, У1Р-нейроны, NOS-нейроны, рилин- и калретинин-нейроны. Самые многочисленные из них РУ-нейроны. Доказательства предполагают, что именно РУ-нейроны отвечают за генерацию гамма-волн. Через их влияние на частоту гамма-колебаний мозга РУ-нейроны и другие вставочные нейроны коры могут модулировать выходную активность пирамидных нейронов и, как следствие, поведенческую функцию [39].
Предполагается, что эпилепсия и РАС могут быть ассоциированы с одними генами. Так, генетическая основа трех основных синдромных форм РАС, которые ассоциированы с эпилепсией, была установлена много лет назад. К ним относятся синдром ломкой Х-хромосомы (обусловлен нарушением кодирования ломкого X протеина, влияющего на задержку в интеллектуальном развитии), туберозный склероз и синдром Ретта. Недавно были открыты генетические причины и других менее распространенных синдромальных форм РАС и эпилепсии. Так, рецессивная мутация в гене С№ТКАР2 приводит к развитию синдрома кортикальной дисплазии и фокальной эпилепсии. CNTNAP2 кодирует белок CASPR2, отвечающий за деятельность потенциал-зависимых калиевых каналов в перехватах Ранвье и межсинаптическую передачу. Впервые синдром кортикальной дисплазии и фокальной эпилепсии был описан у детей племени Амишей с клинической симптоматикой фокальных приступов и эпилептиформными изменениями на ЭЭГ в лобно-височных областях. Однако, вариации числа копий гена CNTNAP2 были обнаружены и при других заболеваниях - синдроме Ландау-Клеффнера и синдроме церебральной потери соли, служа доказательством фенотипической гетерогенности в моногенном заболевании. В подтверждение этой теории говорит то, что другой ген, ассоциируемый с развитием РАС-8ИАКК3 - также связан с этими синдромами [21].
Этиологическая связь эпилепсии, аутизма и нейрофиброматоза типа 1
Недавние исследования продемонстрировали высокую распространенность аутизма или наличие аутистических черт у больных с нейрофиброматозом типа 1 (№-1). Нейрофиброматоз 1 типа - это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующиеся разнообразными кофейными пятнами на коже, узелками Лиша (гемартомами на радужке глаза), поражением костной системы и развитием опухолей нервной системы (например, нейрофибромы и глиомы зрительного пути). Однако, в предыдущих исследованиях не были до конца исследованы особенности фенотипа аутизма у
пациентов с NF-1 и ассоциация аутистических черт с возможным диагнозом синдрома гиперактивности и дефицита внимания (СДВГ). В международном исследовании 2016 г., проводимом на базе клинических центров специально для пациентов с NF-1 на территории США, Великобритании, Бельгии и Австралии, принимали участие всего 531 пациент с диагнозом нейрофиброматоз тип 1 [27]. Средний возраст обследуемых составил 11 лет. В ходе исследования для постановки диагнозов РАС и СДВГ использовались специализированные шкалы: шкала социальной взаимности (SRS-2) и шкала Коннорса соответственно. Более 75 баллов по SRS-2 соответствует достоверному диагнозу РАС, более 65 баллов по шкале Коннорса соответствует симптомам СДВГ. В ходе исследования было установлено, что у 39,2% обследуемых с NF-1 показатели по шкале SRS-2, такие как оценка социального сознания, социального взаимодействия, социальной осведомленности и социальной мотивации, а также оценка повторяющихся поведенческих паттернов, превышали 60 баллов, что соответствует чертам аутизма. У 13,2% обследуемых оцениваемые показатели превышали 75 баллов, что соответствует достоверному диагнозу РАС. Что касается возможной ассоциации РАС с СДВГ, то, как и ожидалось, обследуемые со значениями по шкале Коннорса выше пороговых (всего 94 человека) демонстрировали статистически более высокие показатели по шкале SRS-2. Несмотря на это, более чем половина обследуемых с клиническими данными, предполагающими СДВГ, но с не подтвержденным по шкале Коннорса диагнозом демонстрировали показатели по шкале SRS-2 в пределах нормы (менее 60). Если обобщить, эти данные предполагают, что одновременное наличие РАС и СДВГ у пациентов с NF-1 можно рассматривать, как результат мутации, приводящей к развитию обоих типов симптомов. Таким образом, данное исследование подтверждает то, что разнообразные мутации, приводящие к развитию NF-1, могут функционировать в качестве локусов, ответственных за количественные характеристики РАС. Мутация в одном гене приводит к нейродегенеративному синдрому, включающему в себя фенотип РАС и СДВГ [27].
Этиологическая связь эпилепсии, аутизма и туберозного склероза
Другим генетическим заболеванием, ассоциируемым с РАС и эпилепсией, является туберозный склероз (ТС), характеризующийся системным ростом доброкачественных опухолей (туберсов) в головном мозге. Эпилепсия развивается у 90% пациентов с туберозным склерозом, а РАС диагностируют у 61% [14, 17]. В исследовании, проводимом на базе университета Джона Хопкинса в 2015 г., рассматриваются клинические случаи совместного течения РАС и эпилепсии у пациентов с ТС [14].
У пациента 1 к 3 годам жизни была диагностирована эпилепсия с фокальными моторными приступами, позже наблюдалась эволюция приступов с переходом в генерализованные тонико-клонические, для купирования которых применялась комбинированная терапия леветирацетамом и окскарбазепином. Данная терапия была успешной и привела к отсутствию эпилептических приступов на протяжении 4-х лет. В 3 года ему также был поставлен диагноз РАС. На момент обследования общий уровень его интеллекта оценивался как «ниже среднего», несмотря на это, пациент был ориентирован в окружающем пространстве и адаптирован к условиям окружающей среды. Однако он полностью не говорил и демонстрировал приступы немотивированной агрессии.
Пациент 2 - молодой мужчина 18 лет с диагнозом туберозный склероз. Первые фокальные приступы с сохраненным сознанием были зарегистрированы в 6 мес. и успешно купировались карбамазепином. В 14 лет больной перешел на комбинированную терапию ламотриджином и окскарбазепином с целью купирования фокальных приступов с нарушением сознания в ночное время. В 3 года выставлен диагноз СДВГ. У пациента 2 на момент исследования отмечались средние показатели когнитивного развития [14].
Пациент 3 - мальчик 13 лет с клинически выраженным туберозным склерозом без генетического подтверждения диагноза и с множественными туберсами в коре, выявленными на МРТ. В качестве комбинированной терапии с 4-х лет применялись фенорбарбитал и ламотриджин. С 6 лет у пациента не наблюдалось приступов эпилепсии. В 9 лет ему был выставлен диагноз РАС и тревожное расстройство. На момент обследования у пациента 2 была полностью утрачена способность к вербальному общению, и общий уровень его интеллекта находился на умеренно низком уровне.
Кортикальные туберсы, обнаруженные на МРТ, нарушают целостность волокон белого вещества и обусловливают развитие наблюдаемой неврологической и психиатрической симптоматики [10, 22]. На отставание детей с туберозным склерозом в когнитивном развитии, как отмечают авторы многочисленных исследований, влияют тип судорог и их продолжительность [22, 23]. У детей с нормальным интеллектуальным развитием при появлении первых приступов судорог в раннем детском возрасте, как правило, развивалась когнитивная неполноценность при отсутствии своевременного купирования этих приступов [19].
107
В приведенном исследовании у пациента 2 с фокальными приступами отмечаются средние показатели когнитивного развития при сохраненной речевой функции. У пациента 1 с генерализованными тонико-клоническими приступами показатели когнитивного развития ниже среднего, полностью утрачена способность к вербальному общению, отмечаются немотивированные приступы агрессии по отношению к членам семьи. Несмотря на это, у всех троих пациентов отмечались удовлетворительные показатели когнитивного развития, что, возможно, было обусловлено тем, что ранний контроль над эпилептическими приступами был достигнут во всех трех случаях [14].
ЭЭГ-особенности у детей с расстройствами аутистического спектра
Изменения фонового ритма активности мозга характерны для всех форм РАС: синдрома Каннера, синдрома Аспергера, синдрома Ретта и его атипичных психотических форм. Степень выраженности изменений на ЭЭГ при различных формах аутизма существенно различалась. При самых тяжелых формах аутизма - синдроме Каннера и атипичном психозе (IQ<70 в 75% случаев) наблюдались усиление спектральной активности тета-ритма, преобладание тета-активности на фоне ослабления альфа-ритма в затылочных отведениях. При высокофункциональном синдроме Аспергера, который не характеризуется отставанием в интеллектуальном развитии детей (напротив, IQ может быть даже выше функциональной нормы), отмечалось лишь спектральное усиление высокочастотных компонентов альфа-ритма. При инфантильном психозе, характеризующимся относительно благоприятным течением, ЭЭГ также была близка к функциональной возрастной норме: на ней никогда не регистрировалась спектрально усиленная тета-активность, и всегда прослеживался регулярный альфа-ритм в типичных для него затылочных отведениях. Это говорит о четко прослеживаемой закономерности между степенью тяжести аутизма по шкале CARS и аномалиями тета-ритма на ЭЭГ [4, 5, 34].
Эпилептиформные изменения на ЭЭГ пациентов с РАС были выявлены еще в 1964 г. В исследовании 2012 г. на базе Второй медицинской школы г. Праги принимали участие дети с эпилептиформными изменениями на ЭЭГ, как с аутистическим регрессом, так и без него. В ходе исследования не было выявлено четкой корреляции между эпилептиформной активностью на ЭЭГ и аутистическим регрессом, то есть видимым клиническим ухудшением поведенческой и когнитивной симптоматики [18].
В университете Майами были получены подобные результаты: не было выявлено взаимосвязи между аутистическим регрессом и эпилептиформными аномалиями на ЭЭГ, которые определялись у 60% исследуемых с РАС. Однако данное исследование выявило, что у детей с изолированным регрессом речи наблюдались более выраженные признаки эпилептической активности на ЭЭГ по сравнению с детьми, у которых наблюдался аутистический регресс. У пациентов с вербальной агнозией на ЭЭГ регистрировался электрический эпилептический статус медленного сна, ассоциируемый с синдромом Ландау-Клеффнера, а также наблюдалась развернутая клиническая картина эпилепсии с фокальными приступами. Таким образом, исследователи предполагают, что дифференциальная диагностика РАС и синдрома Ландау-Клеффнера должна основываться на изолированном регрессе речевого развития (вербальная агнозия), который проявляется после клинической манифестации судорог, и преимущественном обнаружении электрического эпилептического статуса медленного сна на ЭЭГ сна у детей с синдромом Ландау-Клеффнера. Необходимо отметить, что в случае РАС расстройства речевых функций, как правило, проявляются до 3-х лет, не приурочены к клиническому началу эпилепсии и сочетаются с нарушениями социального взаимодействия, а ЭЭГ-картина неспецифична [38].
Согласно данным отечественных исследований, на ЭЭГ при обоих заболеваниях регистрируются комплексы острая-медленная волна (доброкачественные изменения), и более специфичным методом диагностики вследствие этого является магнитная энцефалография (МЭГ) [1, 3].
Противоэпилептическая терапия при эпилептиформных аномалиях на ЭЭГ
Не представляет сомнений то, что при аутизме выявляются разнообразные эпилептиформные аномалии, но эпилептиформные признаки на ЭЭГ и эпилепсия не являются тождественными понятиями, так как аномалии на ЭЭГ могут быть клинически бессимптомны. В 2014 г. было впервые высказано предположение о том, что изолированные эпилептиформные разряды могут быть связаны с локальной гипервозбудимостью коры, патофизиологическим состоянием, характерным для аутизма. В 2006 г. термин «аутистический эпилептиформный регресс» был предложен итальянским психиатром Roberto Canitano и детским нейропсихиатром Michelle Zappella для характеристики детей с РАС, имеющих эпилептиформные аномалии на ЭЭГ, не проявляющиеся клинически. В ходе их исследования 176 из 889 детей с аутистическим
эпилептиформным регрессом получали классическую терапию препаратами вальпроевой кислоты, в результате чего 46,6% ЭЭГ полностью нормализовались, а на 17% были заметны улучшения. Ни одного ухудшения в ответ на применение вальпроевой кислоты выявлено не было. Несмотря на это, положительная динамика отмечалась только на ЭЭГ и нет достоверных данных о влиянии препаратов вальпроевой кислоты на поведенческий и когнитивный дефициты [9]. В 2010 г. R.E. Fry и соавторы также проводили обследование 22 детей с мультифокальными разрядами на ЭЭГ и атипичным когнитивным развитием. Из 20 пациентов, которым проводилась терапия антиконвульсантами, у 70% было зафиксировано значительное улучшение ЭЭГ в ходе клинических наблюдений [12].
Частые эпилептиформные разряды (ЭР) на протяжении длительного времени способны оказывать негативное влияние на интеллектуальные способности человека, даже если они клинически бессимптомны [32]. Однако, существует мнение, что снижение интеллекта может быть обусловлено этиологией ЭР, наличием судорог и возможными негативными эффектами лечения антиэпилептическими препаратами (АЭП), если они применяются. Таким образом, лечение бессимптомных ЭР на ЭЭГ целесообразно, несмотря на потенциальные побочные эффекты применения АЭП, только в том случае, если когнитивную дисфункцию и неврологический регресс нельзя объяснить коморбидными состояниями или другими этиологическими факторами. В этом случае в качестве основной причины когнитивных нарушений рассматривают наличие ЭР на ЭЭГ [32].
Большинство методов количественной оценки ЭЭГ были разработаны специально для оценки электрического эпилептического статуса сна [13, 28]. Для этого используются специальные показатели: процент спайк-волны (англ. spike-wave percentage - SWP) и частота спайков (англ. spike frequency - SF). Принципиальное отличие методов заключается в том, SWP оценивает процент фрагментов записи ЭЭГ, содержащих хотя бы один эпилептиформный разряд, а SF оценивает точное количество разрядов за определенный промежуток времени, чаще 100 сек. Таким образом, на практике два этих показателя существенно отличаются и дают разную оценку различным ЭЭГ, так как один фрагмент ЭЭГ может содержать несколько спайк-волн, что не будет учитывать показатель SWP [33].
Как показывают исследования, противоэпилептические препараты показали неодинаковую эффективность в отношении когнитивной симптоматики у пациентов с ЭР. Так, применение вальпроатов у группы детей с проблемами в обучении, поведенческими расстройствами и эпилептиформными разрядами на ЭЭГ не дало какого-либо клинического улучшения. Напротив, в ответ на прием препарата были зарегистрированы снижение концентрации внимания и более низкие показатели памяти [29, 30]. В другом исследовании дети с ЭР и проблемами в обучении на протяжении 10 нед. принимали другой противоэпилептический препарат принципиально иного механизма действия - леветирацетам. Клиническое улучшение в виде повышения показателей памяти согласно тесту WRAML2 отмечалось у 4 из 6 детей, но не отмечалось улучшений согласно тесту Векслера [26]. Следовательно, можно предполагать, что и в отношении когнитивной дисфункции при РАС с регистрируемыми ЭР на ЭЭГ прием противоэпилептических препаратов не доказал свою эффективность, так как регресс клинической симптоматики вполне может быть обусловлен естественным течением заболевания и применением другой фармакотерапии (атипичные и типичные нейролептики, ноотропы), а не связан с применением АЭП и улучшениями на ЭЭГ.
Взаимоотношение эпилептических энцефалопатий и расстройств аутистического спектра
Определенный интерес представляет взаимоотношение РАС и эпилептических энцефалопатий. Установлено, что эпилепсия, как правило, развивается у пациентов с РАС, отягощенных умственной отсталостью, и, чем выше степень когнитивных расстройств, тем выше вероятность развития эпилепсии. Эпилептические энцефалопатии представляют собой особенно тяжелую форму эпилепсии, ассоциируемую с выраженным когнитивным и поведенческим дефицитом, включающим в себя типичные черты РАС: повторяющиеся поведенческие паттерны и нарушение социального взаимодействия. В настоящее время более широко исследованы генетические причины возникновения эпилептических энцефалопатий, которые пересекаются с генетическими причинами возникновения РАС. Однако, до сих пор остается не выясненным, вносит ли эпилептиформная активность определенный вклад в развитие симптоматики РАС [35]. Существует мнение, что эпилептиформная активность может нарушать развитие мозга вследствие многих механизмов, таких как нарушение функции самих нейронов и нейротрансмиттерных систем.
Моногенные эпилептические энцефалопатии объединяют несколько эпилептических синдромов, характеризующихся типичной ЭЭГ-картиной и тяжелыми клиническими проявлениями, которые могут проявиться в различном возрасте. Некоторые из этих синдромов манифестируют еще у
109
новорожденных и плохо отвечают на терапию: к ним относятся ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия, ранняя миоклоническая энцефалопатия, младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами. Другие формы, к которым относятся синдром Драве и инфантильные спазмы, приводят к судорогам позже в младенчестве. Синдром Леннокса-Гасто характеризуется различными типами приступов, проявляющимися в возрасте от 1 до 8 лет. Спектр эпилептических синдромов, проявляющихся афазией, который включает в себя синдром Ландау-Клеффнера и эпилепсию с электрическим эпилептическим статусом медленного сна, приводит к регрессу развития. Различные дефекты одиночных генов ассоциируются с эпилептической энцефалопатией, что отражает гетерогенность данной группы заболеваний в целом [35].
Самая низкая распространенность аутистических черт (6%) отмечалась среди пациентов с ОКЖ2А-связанным комплексом расстройств, при котором поражаются NMDA-рецепторы, что проявляется эпилепсией и афазией [24]. При этом при мутациях в гене CDKL5 у 100% пациентов наряду с эпилепсией отмечались аутистические черты [40].
К аутистическим чертам, описываемым при моногенных эпилептических энцефалопатиях, относятся стереотипные формы поведения, к которым можно отнести как моторные стереотипы (раскачивание туловища, похлопывание в ладоши и др.), так и стереотипы с когнитивным компонентом (персеверации и навязчивые идеи). Несмотря на то, что лишь выявления моторных стереотипов недостаточно для постановки диагноза РАС, описание различных типов повторяющихся форм поведения имеет определенную научную ценность [37].
При инфантильных спазмах (синдром Веста) - одной из самых частых причин эпилептической энцефалопатии - причина развития спазмов позволяет предположить развитие РАС. При данном синдроме отмечается высоковольтный ЭЭГ-паттерн гипсаритмия, в клинической картине преобладают генерализованные миоклонические или тонические приступы с флексорно-экстензорными движениями. При обследовании 95 детей с эпилептическими приступами, проявившимися в младенчестве, диагноз РАС был ассоциирован с инфантильными спазмами после установления типа судорог. Средний возраст обследуемых составлял 11 лет и 2 мес. Из 13 пациентов с диагнозом РАС у 6-х отмечались инфантильные спазмы, у 4-х ментальный возраст (уровень интеллектуального развития индивида) составлял менее 24 мес. В данном исследовании диагнозы РАС и умственная отсталость были связаны между собой, так как лишь у одного пациента с РАС не отмечалось умственной отсталости. Однако, когда анализировались случаи только детей с ментальным возрастом более 24 мес., риск развития РАС у пациентов с симптоматическими судорогами и инфантильными спазмами существенно возрастал, что говорит о том, что степень отставания в умственном развитии все же не является основным фактором, от которого зависит риск развития РАС у детей с младенческими формами эпилепсиями [31].
Своевременное лечение спазмов не влияет на развитие РАС. Среди младенцев с впервые диагностированными инфантильными спазмами, которым сразу же после подтверждения диагноза проводилось лечение АЭП по стандартному протоколу, РАС было диагностировано у 23%. Данная цифра укладывается в рамки средней распространенности РАС у пациентов с синдромом Веста (935%), что может свидетельствовать о том, что ранее начало противоэпилептической терапии никак не повлияло на риск развития РАС [7].
У детей с инфантильными спазмами и РАС эпилептиформные аномалии персистируют на ЭЭГ, несмотря на проводимую терапию. Такие электрофизиологические аномалии, как фокальные, мультифокальные и генерализованные спайки в проводимом исследовании были ассоциированы с диагнозом РАС. При позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у этих детей в височных, лобных и теменных долях был зафиксирован гипометаболизм. При этом нормальная ЭЭГ была зарегистрирована при наблюдении после 6-месячного лечения у группы обследуемых с синдромом Веста без сопутствующего диагноза РАС. Только у 21,2% детей наблюдалась эпилептическая активность на ЭЭГ по сравнению с 90% у детей в подгруппе с РАС и инфантильными спазмами.
У пациентов с сопутствующим диагнозом РАС также отмечались худшие показатели когнитивного развития. Они не демонстрировали прироста показателей цифрового интеллекта (англ. DQ - digital intelligence) в промежутках между обследованиями по сравнению с детьми с изолированным синдромом Веста, у которых отмечался прирост цифрового интеллекта в 11 пунктов между каждым обследованием (в 6, 24 и 60 мес. соответственно). Это может быть связано с тем, что диагноз РАС в данном исследовании был выставлен только детям с симптоматическими или структурными инфантильными спазмами. У всех пациентов с развившимся РАС в данном когортном исследовании была идентифицирована определенная структурная патология, обусловившая развитие эпилепсии и РАС: туберозный склероз, нейрофиброматоз или нарушения церебрального генеза. Каждая из них приводила к нарушению синтеза синаптических белков. В основе нарушения синаптической передачи и развития РАС также лежит делеция 11q [25]. Другие
клинические факторы риска включают в себя хроническую фронтотемпоральную эпилептическую активность и принадлежность к не белой расе [7].
В случаях эпилептической энцефалопатии, не обусловленной синдромом Веста, тяжесть эпилепсии не влияла на поведенческие исходы заболевания. Примером может служить энцефалопатия, связанная с нарушением синтеза гена STXBP1. Этот ген кодирует синтез синтаксин-связывающего протеина, регулирующего высвобождение синаптических везикул. Дефекты этого гена проявляются эпилепсией с развитием энцефалопатии, аутистическими чертами и моторными аномалиями (гипотония, атаксия, спастичность, дискинезия, дистония, тремор). Stamberger et al. анализировали взаимоотношение между когнитивными проявлениями и тяжестью эпилепсии у 147 пациентов с STXBP1-связанной энцефалопатией [36]. Авторы не выявили связи между уровнем когнитивного развития обследуемых и возрастом манифестации судорог или длительностью периода от момента появления судорог до их прекращения.
Синдром Драве может служить другим примером, при котором уровень когнитивного развития не отражает тяжесть судорог. Данный синдром характеризуется миоклоническими младенческими приступами, часто сочетающимися с лихорадкой, которые могут переходить в другие типы судорожных приступов. Мутации гена SCN1A, которые являются причиной спорадических случаев РАС, частая причина развития синдрома Драве. При когортном исследовании 67 пациентов с синдром Драве их уровень IQ и DQ не коррелировал с тяжестью эпилепсии.
Эти исследования подтверждают, что среди эпилептических энцефалопатий генетический дефект является доминантным фактором, определяющим тяжесть проявлений в когнитивной сфере, а вовсе не тяжесть самой эпилепсии [35].
Заключение
Таким образом, выводом из всех генетических исследований может быть огромное разнообразие генетических локусов, которые ответственны за развитие похожих фенотипов. Дисфункция вставочных нейронов коры может развиваться при генетических заболеваниях, обусловленных мутациями в различных локусах, и может служить точкой соприкосновения между генетическими и неврологическими исследованиями. Давно открытая связь между более низким уровнем IQ и тяжестью de novo мутации предполагает, что, если эпилепсия и РАС являются коморбидными состояними, нарушение кортикальных нейронных цепочек будет гораздо более выраженным, что говорит о более тяжелом течении обоих заболеваний.
С точки зрения перспектив лечения, то, что различные генетические мутации связаны с одним и тем же набором нейронных функций и с дисфункцией вставочных нейронов коры, может быть полезно для определения целей дальнейшей терапии. Проведение экспериментов на животных дает надежду на то, что повреждение нейронных цепочек в результате продолжительных судорог может быть обратимым. Исследования не дают четкого ответа на вопрос, помогает ли лечение эпилепсии при РАС улучшить поведенческие и когнитивные функции в случае коморбидности этих заболеваний, так как нормализация ЭЭГ и исчезновение патологических паттернов не всегда ассоциируются с положительной динамикой клинической картины. Так как эффективная интеграция информации между различными отделами мозга критически необходима для его нормального функционирования, и она затруднена при РАС (возможно, ввиду патологии островковой доли и дисбаланса между возбуждением и торможением), нарушения данной связанности впоследствии приводят к когнитивным и социальным поведенческим расстройствам.
В настоящее время множество клинических находок и генетических заболеваний ассоциируются с РАС. Частая встречаемость эпилепсии при РАС (ни при одном другом психиатрическом расстройстве эпилептиформная активность не выявляется настолько часто) позволяет предположить общие патофизиологические механизмы этих двух заболеваний, в частности, наличие гипервозбудимых участков коры, что может быть связано с дисфункцией интернейронов.
Литература (references)
1. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А. Эпилепсия и аутизм // Вестник эпилептологии. - 2012. -N12. - С. 12-21. [Voronkova K.V, Pilaeva O.A., Holin A.A. Vestnik epileptologii. Herald of epileptology. -2012. - N12. - P. 12-21. (in Russian)]
2. Малинина Е.В., Супрун С.А., Забозлаева И.В. Аутизм, эпилептиформная активность и эпилепсия // Доктор.Ру. - 2012. - N5. - С. 50-74. [Malinina E.V., Suprun S.A., Zabozlaeva I.V. Doctor Ru. Doctor Ru. -2012. - N5. - P. 70-74. (in Russian)]
3. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия // Атлас электро-клинической диагностики. - М.: Альварес Паблишинг, 2004. - 440 с. [Muhin K.U., Petruhin A.S., Gluhova L.U. Epilepsia: atlas electro-clinicheskoj diagnostiki. Epilepsy: atlas of electro-clinical diagnostics. - Moscow: Alvaes Publishing, 2004. -440 p. (in Russian)]
4. Симашкова Н.В., Клюшник Т.П. Клинико-биологические аспекты расстройств аутистического спектра. -Гэотар-Медиа, 2016. - 288 с. [Simashkova N.V, Klushnik T.P. Clinico-biologicheskVje aspekti rasstrojstv autisticheskogo spektra. Clinico-biological aspects of autism spectrum disorders. - Gaotar-Media, 2016. - 288 p. (in Russian)]
5. Якупова Л.П., Симашкова Н.В. Связь нарушений ЭЭГ с клиническими особенностями расстройств аутистического спектра // Вестник Совета молодых учёных и специалистов Xtkz,bycrjq области. - 2016. -N2. - С. 134-137. [Iakupova L.P., Simashkova N.V. Vestnik Soveta molodich ucheanich i specialistov Chelyabinskoj oblasti. The Herald of Council of young schientists and specialists of Chelyabinsk region. -2016. - N2. - P. 134-137. (in Russian)]
6. Bathelt J., Astle D.E., Barnes J. et al. Structural brain abnormalities in a single gene disorder associated with epilepsy, language impairment and intellectual disability // Elsevier. - 2016. - V.12. - P. 655-665.
7. Bitton J.. Does treatment have an impact on incidence and risk factors for autism spectrum disorders in children with infantile spasms? // Epilepsy. - 2015. - V.56, N6. - P. 856-863.
8. Bolton P.F., Carcani-Rathwell I., Hutton J. et al. Epilepsy in autism: features and correlates // British Journal of Psychiatry. - 2011. - V.198. - P. 289-294.
9. Boutros Nash N., Renee Lajiness-O'Neill, Zillgitt Andrew et al. EEG changes associated with autistic spectrum disorders // Neuropsychiatry Electrophysiology. - 2015. - V.3. - P. 8-20.
10. Chu-Shore C.J., Major P., Camposano S. et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex // Epilepsia. - 2010. - V51. - P. 1236-1241.
11. Diagnostic and statistical manual of psychiatric disorders (DSM-5.) American psychiatric association. 2013.
12. Frye R.E., Butler I., Strickland D. et al. Electroencephalogram discharges in atypical cognitive development // Journal of Child Neurology. - 2010. - V.5. - P. 556-566.
13. Galanopoulou AS, Bojko A, Lado F. et al. The spectrum of neuropsychiatry abnormalities associated with electrical status epilepticus in sleep // Brain Development. - 2000. - V.22. - P. 279-295.
14. Gibson T.T. Autism phenotypes in Tuberous Sclerosis Complex: diagnostic and treatment consideration // Journal of Child Neurology. - 2015. - V.16. - P. 1-6.
15. Glaze D.J. Neurophysiology of Rett syndrome // Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews. - 2002. - V.8. - P. 66-71.
16. Gogolla N., Takesian A.E., Feng G. et al. Sensory integration in mouse insular cortex reflects GABA circuit maturation // Neuron - 2014. - V83. - P. 894-905.
17. Gomez M., Sampson J.R., Whittemore V.H. eds. Tuberous Sclerosis Complex. - Oxford University Press, 1999.
18. Hrdlicka M. EEG abnormalities, epilepsy and regression in autism: a review // Neuroendocrinology Lett. -
2008. - V29, N4. - P. 405-409.
19. Humphrey A., MacLean C., Ploubidis G.B. et al. Intellectual development before and after the onset of infantile spasms: a controlled prospective longitudinal study in tuberous sclerosis // Epilepsia. - 2014. - V.55. - P. 108116.
20. Hung KL. Epilepsy Comorbidity of Autism in Children // Epilepsy Journal. - 2016. - V.2, N3. - P. 22.
21. Jacob J. Cortical interneuron dysfunction in epilepsy associated with autism spectrum disorders // Epilepsia. -2016. - V57, N2. - P. 182-193.
22. Jansen F.E., Vincken K.L., Algra A. et al. Cognitive impairment in tuberous sclerosis complex is a multifactorial condition // Neurology. - 2008. - V.70. - P. 916-923.
23. Kaczorowska M., Jurkiewicz E., Domanska-Pakiela D. et al. Cerebral tuber count and its impact on mental outcome of patients with tuberous sclerosis complex // Epilepsia. - 2011. - V52. - P. 22-27.
24. Lesca G., Rudolf G., Bruneau N. et al. GRIN2A mutations in acquired epileptic aphasia and related childhood focal epilepsies and encephalopathies with speech and language dysfunction // Natural Genetics. - 2013. - V 45. - P. 1-6.
25. Minhas H.M., Pescosolido M.F., Schwede M. et al. An unbalanced translocation involving loss of 10q26.2 and gain of 11q25 in a pedigree with autism spectrum disorder and cerebellar juvenile pilocytic astrocytoma // American Journal of Medical Jenetics. - 2013. - V 161. - P. 787-791.
26. Mintz M., Legoff D., Scornaienchi J. et al. The underrecognized epilepsy spectrum: the effects of levetiracetam on neuropsychological functioning in relation to subclinical spike production // Journal of Child Neurology. -
2009. - V.24, N4. - P. 807-815.
27. Morris S.M., Acosta M.T. Disease Burden and Symptom Structure of Autism in Neurofibromatosis Type 1: A Study of the International NF1-ASD Consortium Team (INFACT) // Journal of American medical association psychiatry. - 2016. - V.73, N12. - P. 1276-1284.
28. Patry G., Lyagoubi S., Tassinari C.A. Subclinical "electrical status epilepticus" induced by sleep in children. A clinical and electroencephalographs study of six cases // Archives of Neurology. - 1971. - V24. - P. 242-252.
29. Rasalam A.D., Hailey H., Williams J.H. et al. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder // Developmental Medical Child Neurology. - 2005. - V47, N8. - P. 551-555.
30. Ronen G.M., Richards J.E., Cunningham C. et al. Can sodium valproate improve learning in children with epileptiform bursts but without clinical seizures? // Developmental Medical Child Neurology. - 2000. - V.42. -P. 751-755.
31. Saemundsen E., Ludvigsson P., Rafnsson V.. Risk of autism spectrum disorders after infantile spasms: a population-based study nested in a cohort with seizures in the first year of life // Epilepsia. - 2008. - V49, N18. - P. 65-70.
32. Sanchez Fernandez I, Loddenkemper T, Galanopoulou AS, Moshe SL. Should epileptiform discharges be treated? // Epilepsia. - 2015. - V.56, N10. - P. 1492-1504.
33. Sánchez Fernández I., Peters J.M., Hadjiloizou S. et al. Clinical staging and electroencephalographs evolution of continuous spikes and waves during sleep // Epilepsia. - 2012. - V53. - P. 1185-1195.
34. Schopler E., Reichler R., De Vellis R., Daly K. Toward objective classification of childhood autism: Childhood Autism Rating Scale (CARS) // Journal Autism Development. - 1980. - V10. - P. 91-103.
35. Siddharth S., Mystafa S. Autism spectrum disorder and epileptic encephalopathy: common causes, many questions // Journal of Neurodevelopmental Disorders. - 2017. - V23. - P. 1-9.
36. Starnberger H., Nikanorova M., Willemsen M.H. et al. STXBP1 encephalopathy: a neurodevelopmental disorder including epilepsy // Neurology. - 2016. - N.86. - P. 954-962.
37. Sundelin H.E., Larsson H., Lichtenstein P. et al. Autism and epilepsy: A population-based nationwide cohort study // Neurology. - V87, N2. - P. 192-197.
38. Tuchman R., Cuccaro M., Alessandri M. Autism and epilepsy: Historical perspective // Elsevier Brain&Development. - 2010. - V.32. - P. 709-718.
39. Womelsdorf T., Valiante T.A., Sahin N.T. et al. Dynamic circuit motifs underlying rhythmic gain control, gating and integration // Nature Neuroscience. - 2014. - N17. - P. 1031-1039.
40. Zhao Y., Zhang X., Bao X. et al. Clinical features and gene mutational spectrum of CDKL5-related diseases in a cohort of Chinese patients // BMC Medical Genetics. - 2014. - N15. - P. 502-505.
Информация об авторах
Маслова Наталья Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: maslovasm@yahoo.com
Скоробогатова Виктория Анатольевна - студентка 5 курса лечебного факультета, ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: barabulatina@gmail.com.
