CC BY
119
УДК 616.853 - 056.7 - 053.2 + 616.831-073.97
СВЯЗЬ ЭПИЛЕПСИИ И РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА (литературный обзор) Скоробогатова В.А.
Научный руководитель — д.м.н., профессор Маслова Н.Н.
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28.
[email protected] - Скоробогатова Виктория.
Резюме. Роль эпилепсии в развитии расстройств аутистического спектра (РАС) не до конца изучена, но эпилепсия детского возраста часто выявляется у пациентов с ранним детским аутизмом и может прогрессировать в дальнейшем. Одновременное наличие двух заболеваний у ребенка изменяет клиническую картину и требует особых подходов к лечению. В статье представлен обзор исследований иностранных и российских авторов на тему возможной связи этих заболеваний.
Ключевые слова: расстройства аутистического спектра, эпилепсия, генетические заболевания, ЭЭГ
EPILEPSY - AUTISM CONNECTION Skorobogatova V.A.
Scientific advisor — professor Maslova N.N., Doctor of Medicine
Smolensk State Medical University, Russia, 214019, Smolensk, Krupskoy St.,28 Summary. The role of epilepsy in the development of autism spectrum disorders (ASD) is not studied completely, but epilepsy of early childhood is often found in patients with autism of early childhood and can progress in the future, while the presence of both disorders in one child changes the clinical picture and requires special methods of treatment.
An overview of clinical studies of russian andforeign authours is presented in this article. Key words: autism spectrum disorders, epilepsy, genetic disorders, EEG
Введение. Проблема аутизма является, несомненно, актуальной для современного общества. Расстройства аутистистического спектра - это этиологически и клинически гетерогенная группа нейродегенеративных заболеваний, патофизиология которых до конца не изучена. Заболевания характеризуются когнитивным и социальным дефицитом, проявляющимися в раннем детском возрасте. Основными симптомами являются задержка речевого развития, трудности социализации и коммуникации, эмоциональная обедненность. Степень выраженности двигательных расстройств зависит от формы заболевания и чаще проявляется диспраксией - нарушением последовательности координированных движений. В результате страдают мелкая моторика, пространственные
представления ребенка, равновесие. При корковой атаксии формируется шаткая походка.
Целью настоящего обзора является изучение возможной связи между эпилепсией и расстройствами
аутистического спектра.
Методика приведенных
исследований заключается в комплексном обследовании пациентов с одновременным наличием двух заболеваний с применением методов нейровизуализации, электроэнцефалографии и генетических исследований.
Результаты и их обсуждение. Взгляды на этиологию аутизма неоднозначны, но основную роль, видимо, играет генетическая предрасположенность. Расстройства аутистического спектра очень часто выявляются как в самостоятельной форме, так и встречаются при других генетических заболеваниях (синдром Дауна, синдром ломкой Х-хромосомы). Большую роль в развитии аутизма играют органическое поражение мозга, травмы различного генеза, нарушения закладки и созревания
мозговых структур в ходе эмбриогенеза [2,7].
Так, в ходе обследования взрослых мужчин с генетическим синдромом, вызванным сцепленной с Х-хромосомой мутацией в гене ZDHHC9, ассоциированной с аутизмом и эпилепсией, проведенного в
Кембриджском университете в 2016 г., на предварительном нейрорадиологическом исследовании были выявлены гипоплазия мозолистого тела и уменьшенный объем субкортикальных структур - таламуса и стриатума, что, возможно,
свидетельствовало о нарушении созревания мозга у обследуемых в эмбриогенезе [6].
В группу обследуемых входили 7 взрослых мужчин (средний возраст 29 лет) с выявленной легкой степенью умственной отсталости (IQ составлял от 50 до 73) и диагностированным расстройством
аутистического спектра, у 5 из которых также наблюдалась развернутая клиническая картина эпилепсии с хорошо выраженными эпилептиформными
аномалиями на ЭЭГ. В продолжении исследования использовались различные методы нейровизуализации (магнито-резонансная томография — МРТ, МРТ-трактография) для уточнения специфики нейроанатомии обследуемых, в ходе чего были обнаружены билатеральные истончения коры в области височно-теменного стыка, теменной доли, нижней лобной доли, а также микроструктурные нарушения целостности кортикальных, субкортико-кортикальных и
межполушарных белых проекционных волокон. Таким образом, в ходе исследования были выявлены
морфологические аномалии, не
наблюдаемые у контрольной группы здоровых обследуемых. Что
примечательно, большое количество испытуемых страдали в детстве Роландической эпилепсией (вспышки эпилептиформной активности в
центральной височной доле с простыми фокальными приступами).
Предыдущие исследования
пациентов с Роландической эпилепсией
(РЕ) и попытки выяснить возможную связь с языковыми и когнитивными расстройствами выявили уменьшенную толщину коры в зонах мозга, граничащих с сильвиевой бороздой, отделяющей лобную и теменную доли от височной, а также изменения белого вещества в теменной и височной долях. Однако точной связи с когнитивными расстройствами
установлено не было ввиду этиологической гетерогенности РЕ [6].
Первые электроэнцефалографические исследования детей с аутизмом проводились в 1964 г., и сразу же были выявлены определенные
эпилептиформные аномалии. В исследовании 2012 г. на базе Второй медицинской школы г. Прага установлено, что приоритет в диагностике эпилептиформных аномалий у детей принадлежит регистрации ЭЭГ во время сна, тогда как ЭЭГ во время бодрствования не всегда отображает наличие аномалий. Данная методика также используется для дифференциальной диагностики между РАС и синдромом Ландау-Клеффнера — приобретенной эпилептиформной афазией с прогрессирующей потерей речи. В исследовании принимали участие дети с эпилептиформными аномалиями на ЭЭГ, как с аутистическим регрессом, так и без него. В ходе исследования не выявлено зависимости между эпилептиформной активностью на ЭЭГ и регрессом симптоматики аутизма [9].
Такие же результаты были получены и в ходе исследования, проведенного в университете Майами в 2010 г., при котором не было выявлено четкой взаимосвязи между регрессом заболевания и эпилепсией или эпилептиформными аномалиями на ЭЭГ, которые определялись у 60% исследуемых. Однако данное исследование показало, что судороги чаще выявлялись у детей с регрессом заболевания, наступившим после трехлетнего возраста, а также у исследуемых с изолированным регрессом речевых функций. У детей с изолированным регрессом речи наблюдались фокальные скачки
электрической активности на ЭЭГ. У них же отмечался электрический
эпилептический статус медленного сна, который часто встречается при синдроме Ландау-Клеффнера. Исследователи
предполагают, что дифференциальная диагностика РАС и синдрома Ландау-Клеффнера ввиду общих ЭЭГ-черт должна основываться на более позднем возрасте регресса РАС, изолированном регрессе речевого развития у детей и преимущественном обнаружении
эпилептиформных аномалий на ЭЭГ, зарегистрированной во время сна. При синдроме Ландау-Клеффнера регресс развития детей затрагивает не только сферу речи, а эпилептиформная активность регистрируется и в состоянии бодрствования (при этом
эпилептиформная активность во время сна все равно усилена по сравнению с бодрствованием) [13].
Однако же, как показывают отечественные исследования,
эпилептиформные аномалии на ЭЭГ как при РАС, так и при синдроме Ландау-Клеффнера, как правило, носят характер доброкачественных эпилептиформных изменений. На ЭЭГ при обоих заболеваниях могут регистрироваться комплексы острая-медленная волна. По результатам магнитной энцефалографии (МЭГ) эпилептиформная активность при синдроме Ландау-Клеффнера
регистрировалась в
интра/пересильвиарной области, тогда как при РАС эпилептиформная активность в 75% случаев выходила за пределы этой области. Следовательно, ЭЭГ не является специфичным методом диагностики, и в данном случае лучше полагаться на МЭГ [1, 3].
Определенный интерес представляет генетическое исследование,
проводившееся на базе университета Бари (Италия) [10]. В исследовании принимали участие единокровные члены семьи, некоторые из которой имели мутацию (делецию), связанную с кодирующим участком гена СКТКЛР2, который отвечает за транскрипцию белка,
принимающего участие в
межсинаптической передаче.
У наблюдаемых сестер (пациентка 1 и пациентка 2) были диагностированы РАС, эпилепсия и нарушения речи. До 3 лет пациентка 1 и до 1,5 лет пациентка 2 имели нормальное психомоторное развитие, однако при достижении этого возраста у них были диагностированы комплексные фокальные приступы и была выявлена характерная раскачивающаяся походка (формирование определенного моторного стереотипа). С течением времени судороги становились все более частыми, к ним присоединились дополнительные симптомы: дыхание с хрипами, потеря сознания, в некоторых случаях генерализованные тонико-клонические приступы с падением на пол. Судороги полностью купировались карбамазепином (1000 мг/сут). Однако у пациентки 2 лечение карбамазепином не привело к длительному улучшению состояния: оно давало лишь временное снижение частоты приступов. В дальнейшем было выяснено, что пациентка также не отвечает и на терапию другими антиконвульсантами (вальпроат,
ламотриджин, фенобарбитал, вигабатрин, топирамат). То есть приступы сохранялись, но урежались. У пациентки 1 была зарегистрирована ЭЭГ с нарушениями фоновой активности мозга без эпилептиформных аномалий. У пациентки же 2, наоборот, на ЭЭГ отображались широкие всплески тета-активности с псевдопериодическим трендом — впервые эти изменения были выявлены в 20 месяцев. Во время сна всплески тета-активности в основном регистрировались в области левого полушария в средней височной извилине. В 4 года пациентке проводилась еще одна ЭЭГ: в этот раз регистрировалась хорошо организованная фоновая активность с всплесками медленных волн (4-5 Гц), которым иногда предшествовали малые по амплитуде скачки в правых височных отведениях. В 14 лет у пациентки 2 были зарегистрированы 2 ЭЭГ во время сна с диффузными эпилептиформными
аномалиями в передних билатеральных
долях. МРТ-сканирование пациентки 1 не зарегистрировало морфологических
аномалий. Напротив, у пациентки 2 определялись гипоплазия червя мозжечка и его полушарий. У обеих пациенток диагностированы интеллектуальные
расстройства по шкале Векслера, а также расстройства аутистического спектра (DSM-5) [11]. Во всех случаях данного синдрома, обусловленного мутацией в гене CNTNAP2, у членов семьи были выявлены серьезные интеллектуальные нарушения с ранним развитием судорог (13-36 месяцев) и последующее прогрессирование речевых и поведенческих расстройств. У большинства пациентов были выявлены судороги, с трудом поддающиеся медикаментозному лечению. Не совсем ясно, являются ли нарушения речи и интеллектуального развития прямым следствием генетической мутации или же вторичным последствием судорог. Например, у одного из пациентов не было проблем с восприятием речи до того, как были зарегистрированы первые судороги в 20 месяцев. Однако в обследуемой семье мальчик не говорил еще до появления судорог, что все-таки говорит в пользу общей генетической этиологии и судорог, и расстройств речи. У сестер из описанного исследования дефекты речи были зафиксированы в одно время вместе с судорогами и прогрессировали вплоть до редкого использования отдельных слов. Следовательно, мутация гена CNTNAP2 приводит к нарушению развития отделов мозга, отвечающих за речь и ее восприятие [11].
У больных с аутизмом на ЭЭГ были выявлены определенные изменения при всех формах аутизма: синдроме Каннера, детском атипичном психозе, синдроме Ретта, синдроме Аспергера, детском инфантильном психозе. При этом необходимо отметить, что степень выраженности этих изменений при различных формах аутизма была различной. При самых тяжелых формах аутизма - синдроме Каннера и атипичном психозе наблюдались задержка в
формировании основного альфа-ритма и аномальное усиление спектральной
активности тета-ритма соответственно. Следует отметить, что тета-ритм не является аномалией на ЭЭГ для детей и регистрируется практически у всех здоровых детей, достигая своего максимума в 4-6 лет. Особое внимание следует обратить именно на аномалии этого ритма при атипичном психозе: усиление спектральной активности тета-ритма, преобладание тета-активности на фоне ослабления альфа-ритма в затылочных отведениях. При этом ослабление альфа-ритма и усиление спектральной активности тета-ритма свидетельствовало об обострении психоза, а более выраженный альфа-ритм -наоборот, о благоприятном течении заболевания. При высокофункциональном синдроме Аспергера, который не характеризуется отставанием в
интеллектуальном развитии детей (напротив, IQ может быть даже выше функциональной нормы) ЭЭГ была близка к норме: отмечалось лишь спектральное усиление высокочастотных компонентов альфа-ритма. При инфантильном психозе, который имеет относительно
благоприятное течение, ЭЭГ также была близка к норме: на ней никогда не прослеживалась усиленная тета-активность, и всегда прослеживался регулярный альфа-ритм в основном в затылочных отведениях. Однако, на фоне обострения психоза отмечалось достоверное усиление бета-активности. Это говорит о четко прослеживаемой прямой зависимости между степенью тяжести аутизма по шкале CARS и выраженностью тета-ритма на ЭЭГ [4, 5, 12].
Таким образом, не представляет сомнений то, что при аутизме выявляются разнообразные эпилептиформные
аномалии, при этом между эпилептиформными признаками на ЭЭГ и эпилепсией нельзя ставить знак равенства. Развернутая картина эпилепсии отмечалась только у 30% исследуемых, тогда как эпилептиформные аномалии на ЭЭГ — у 80%. Так, еще в 1979 г. F. Findi и соавторы опубликовали исследование, в котором описывался клинический случай
8-летнего мальчика, чье поведение не укладывалось в рамки классического аутизма или гипервозбудимости, а варьировало между этими двумя состояниями. На ЭЭГ отображался паттерн из 5 разрядов острых волн длительностью от 1 сек до 20 минут преимущественно в височном и теменном отведениях. При этом эпилепсия клинически не проявлялась. Примечательно, что данные разряды регистрировались на ЭЭГ особенно часто в те периоды, когда мальчика подолгу оставляли одного, и их частота уменьшалась, когда мальчик контактировал с другими детьми. Уже в 2014 г. было высказано предположение о том, что изолированные эпилептиформные разряды могут быть связаны с локальной гипервозбудимостью коры. В 2006 г. итальянский психиатр Roberto Canitano и детский нейропсихиатр Michelle Zappella предложили термин «аутистический эпилептиформный регресс» для детей с РАС, не страдающих эпилепсией, но имеющих эпилептиформные аномалии на ЭЭГ. В ходе их исследования 176 из 889 детей с эпилептиформными аномалиями получали классическую терапию эпилепсии вальпроевой кислотой. Как показали последующие
нейрофизиологические исследования, в результате этого лечения 46,6% ЭЭГ полностью нормализовались, а на 17% были заметны улучшения. Ни одного ухудшения в ответ на применение вальпроевой кислоты выявлено не было. Стоит отметить, что улучшения выявлялись только на ЭЭГ и нет достоверных данных о клинических улучшениях [7]. В 2010 г. R.E. Fry и соавторы проводили исследование, в котором принимали участие 22 ребенка с атипичным когнитивным развитием, не реагировавших на стандартную образовательную терапию, у которых отмечались мультифокальные разряды на ЭЭГ. Из 20 пациентов, которым проводилась терапия антиконвульсантами, у 70% было зафиксировано значительное улучшение в ходе клинических наблюдений [8].
Выводы. Аберрантные паттерны, свидетельствующие о нарушениях связанной работы различных отделов мозга (и возможная гиперреактивность коры) могут рассматриваться как главный нейрональный механизм, который лежит в основе социальных взаимодействий при аутизме. Так как эффективная интеграция информации между различными отделами мозга критически необходима для его нормального функционирования, и она невозможна при РАС, нарушения данной связанности впоследствии приводят к когнитивным и поведенческим
расстройствам. Ввиду гетерогенности РАС и многообразия современных методик исследования, множество клинических находок ассоциируются с РАС. Частая встречаемость эпилепсии при РАС (ни при одном другом психиатрическом расстройстве эпилептиформная активность не выявляется настолько часто) позволяет предположить общие
патофизиологические механизмы этих двух заболеваний - в частности, то, что за них ответственны гипервозбудимые участки коры. В заключение следует отметить, что неизвестно, достаточно ли эффективна современная терапия антиконвульсантами в отношении гипервозбудимости нейронов коры, которая клинически не проявляется судорогами, а только эпилептиформными изменениями на ЭЭГ, и способна ли она нормализовать деятельность этих нейронов [10].
Литература
1. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А. Эпилепсия и аутизм. // Вестник эпилептологии. -2012. - №12. - С.12-21.
2. Малинина Е.В., Супрун С.А., Забозлаева И.В. Аутизм, эпилептиформная активность и эпилепсия. // Доктор.Ру. - 2012. - №5. - С.70-74.
3. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия: атлас электро-клинической диагностики. -М.: Альварес Паблишинг, 2004. - С.337-340.
4. Симашкова Н.В., Клюшник Т.П. Клинико-биологические аспекты расстройств аутистического спектра. - Гэотар-Медиа, 2016. - С.50-62.
5. Якупова Л.П., Симашкова Н.В. Связь нарушений ЭЭГ с клиническими особенностями расстройств аутистического спектра. // Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. - 2016. - №2. - С. 134-137.
6. Bathelt J., Astle D.E., Barnes J., Baker K., Raymond L. Structural brain abnormalities in a single gene disorder associated with epilepsy, language impairment and intellectual disability. // Elsevier. - 2016. -V.12. - Р.655-665.
7. Boutros Nash N., Renee Lajiness-O'Neill, Zillgitt Andrew et al. EEG changes associated with autistic spectrum disorders. // Neuropsychiatric Electrophysiology. - 2015. - N3. - Р.8-20.
8. Frye R.E., Butler I., Strickland D. et al. Electroencephalogram discharges in atypical cognitive development. // J Child Neurol. -2010. - N5. - Р.556-566.
9. Hrdlicka M. EEG abnormalities, epilepsy and regression in autism: a review. // Neuroendocrinol. Lett. -2008. - V.29. - N4. - Р.405-409.
10. Rodenas-Cuadrano P., Joses Ho, Vernes S.C. Shining a light on CNTNAP2: complex functions to complex disorders. // European journal of human genetics. - 2013. - V.22. - N2. - Р.1-8.
11. Rodenas-Cuadrano P., Petrafusa N., Francavilla T., La Neve A. et al. Characterisation of CASPR2 deficiency disorder - a syndrome involving autism, epilepsy and language impairment. // BMC Medical Genetics. - 2016. - V.17. - Р.1-6.
12. Schopler E., Reichler R., De Vellis R., Daly K. Toward objective classification of childhood autism: Childhood Autism Rating Scale (CARS). // J. Autism Devel. Dis. - l980. - N10. - P.9l-l03.
13. Tuchman R., Cuccaro M., Alessandri M. Autism and epilepsy: Historical perspective. // Elsevier Brain&Development. - 2010. - V.32. - Р.709-718. - - - - -
