CC BY
268
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК: ГБ1Б.831-002-092:Б12.017.11-03Б.1 Код специальности ВАК:
СИНДРОМ CLIPPERS: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Е.А. Руина1, А.А. Смирнов1, К.С. Комшина1, Е.В. Паршина2,
1ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия», 2ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н. А. Семашко»
Руина Екатерина Андреевна - e-mail: [email protected]
Синдром CLIPPERS - хроническое лимфоцитарное воспаление с поражением моста, контрастным усилением периваскулярных пространств в мосту по данным магнитно-резонансной томографии, отвечающее на терапию глюкокортикостероидными препаратами. В статье представлен подробный обзор литературных публикаций по данной теме. Рассмотрены этиология и патогенез, клинические проявления, картина магнитно-резонансной томографии CLIPPERS синдрома. Приведено собственное наблюдение синдрома CLIPPERS у мужчины 3Б лет.
Ключевые слова: хроническое лимфоцитарное воспаление в мосту, отвечающее на терапию глюкокортикостероидами, CLIPPERS.
CLIPPERS syndrome is a chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids. The article provides a detailed review of the literature resources. The modern views on etiology, pathogenesis of CLIPPERS syndrome, the clinical signs, the general characteristics of the picture on MRI have been considered in this article. We report a clinical case of a ЗБ-year-old patient with CLIPPERS syndrome.
Key words: ^ranic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids; CLIPPERS.
Введение
Синдром CLIPPERS (Chronic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids) - это хроническое лимфоцитарное воспаление с поражением моста, контрастным усилением периваскулярных пространств в мосту по данным магнитно-резонансной томографии, отвечающее на терапию глюкокортикостероидными препаратами.
Первое описание восьми случаев заболевания представлено в научной статье S. Pittock в 2010 году (Mayo Clinic College of Medicine, Соединенные Штаты Америки). В настоящее время в мире зарегистрировано около 50 случаев CLIPPERS-синдрома.
Этиология и патогенез синдрома CLIPPERS остаются неизвестными. В пользу иммунно-опосредованного воспалительного генеза заболевания говорят обнаружение при биопсии периваскулярных, Т-клеточных инфильтратов в очагах поражения, наличие контрастного усиления на магнитно-резонансной томографии и клинико-радиологиче-ский терапевтический ответ на иммуносупрессивную терапию. Одной из черт синдрома CLIPPERS является преимущественное вовлечение в процесс периваскулярного пространства моста и прилежащих областей головного мозга. Это объясняется наличием аутоантигенных эпитопов в периваскулярных тканях моста [1]. Учитывая анатомическое расположение малых интрааксиальных вен в стволе мозга, не исключается первичное воспаление в венозной системе.
Ствол мозга предрасположен к различным иммунным атакам, примером могут служить энцефалит Бикерстаффа, болезнь Бехчета, рассеянный склероз.
Эффекторами воспаления при CLIPPERS-синдроме являются Т-лимфоциты с превалированием CD4 клеток.
В ходе иммунного ответа представление антигенов происходит при участии главного комплекса гистосовместимо-сти класса II (МСН II). С помощью МСН II CD4 Т-лимфоциты распознают продукты протеинов экзогенного происхождения, в то время как МСН I представляет эндогенные пептиды CD8 Т-лимфоцитам. Таким образом, при синдроме CLIPPERS имеется больше данных о механизме Т-клеточного ответа на антигены окружающей среды, чем на внутриклеточные антигены (внутриклеточные инфекции, аномальные белки при опухолевом процессе). Триггерные факторы иммунно-опосредованного ответа остаются невыясненными. В литературе имеются единичные работы, указывающие на ассоциацию данного синдрома с вирусными гепатитами [2], применением цито-статической терапии при лимфоме Ходжкина [3], предшествующей заболеванию вакцинацией против гриппа [4]. В ряде случаев перед появлением неврологической симптоматики имела место вирусная инфекция с лихорадкой [5].
Наиболее частые симптомы в дебюте синдрома CLIPPERS - это атаксия и диплопия. Реже дебют представлен дизартрией, чувствительными расстройствами на лице. Встречаются такие проявления, как головокружение, тошнота, дизгевзия, тиннитус, нистагм, парестезии, чувствительные нарушения в конечностях, спастичность [6]. У некоторых больных описаны кожные проявления -индуцированный аннулярный эритроматоз [7]. Биопсия кожи выявляет лимфогистиоцитарный инфильтрат в дерме, подкожной клетчатке, расположенный перинев-рально [8].
В большинстве случаев клинические симптомы развиваются подостро (в течение 3 дней - 3 месяцев). При этом
они имеют тенденцию к быстрой прогрессии и утяжелению [5]. Тем не менее, по данным литературы, летальные исходы при CLIPPERS-синдроме встречаются редко, что, возможно, связано с проведением глюкокортикостероид-ной терапии.
Диагностика данного синдрома базируется на нейрови-зуализационных исследованиях. Магнитно-резонансная томография выявляет точечные и тяжистые очаги поражения в мосту, гипоинтенсивные при сканировании в режиме Т1, гиперинтенсивные в режимах Т2 и FLAIR [9]. При контрастном усилении очаги накапливают контраст. Такая специфическая МР-картина поражения моста носит название «соли с перцем». В дополнение к классической инфратенториальной локализации, описанной Pittock и его коллегами [10], в патологический процесс могут включаться и супратенториальные периваскулярные пространства. Также подобные очаги были найдены в мозжечке, среднем мозге, субкортикально-кортикальных областях обоих полушарий [11]. Размер и количество очагов уменьшаются по мере увеличения расстояния очага от варолие-ва моста [12]. Дополнительной находкой на магнитно-резонансной томографии можно считать лакунарные инфаркты, которые, как полагают некоторые исследователи, являются результатом распространения «периваску-лярной болезни» - периваскулярного инфильтрата, способствующего окклюзии лентикостриарных сосудов [6].
Для диагностики синдрома CLIPPERS рекомендовано исследование ликвора, где обнаруживается повышенный титр антител против миелинового олигодендроцитарного гликопротеина (анти-МОГ-АТ), р-2 микроглобулина, общего белка, небольшой лимфоцитарный плеоцитоз. Рост уровня р-2 микроглобулина в цереброспинальной жидкости часто свидетельствует о вовлечении центральной нервной системы при лейкемии или лимфоме, но следует учитывать, что его повышение происходит и при CLIPPERS-синдроме [12]. В качестве дифференциальной диагностики с инфекционными, онкологическими заболеваниями, болезнями соединительной ткани используются микроскопическое, культуральное исследования ликвора, полимеразная цепная реакция, проточная цито-метрия, определение уровня ангиотензин-превращающе-го фермента, антитела к кардиолипину, к P-2-гликопротеину, антинейтрофильные цитоплазмати-ческие антитела, антитела к аквапорину - 4, антинуклеар-ные антитела, в том числе антитела к двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) [13].
При проведении биопсии выявляются изменения в сосудах малого диаметра в белом веществе мозга в виде периваскулярного и внутристеночного воспалительного процесса, скопление преимущественно CD4 Т-лимфоцитов без цитологической атипии. Имеются единичные описания мультифокального гиалиноза малых сосудов в белом веществе у пациента с синдромом CLIPPERS, не страдавшего гипертонической болезнью, с отсутствием отложения PAS-положительных веществ (гликогена, гликопроте-инов, гликозаминогликанов) в сосудах [6]. Периваскулярные инфильтраты в центральной нервной системе обнаруживаются не только при CLIPPERS-синдроме, но и при первичной лимфоме головного мозга, лимфогранулематозе [14]. Пациенты с синдромом CLIPPERS в течение
первого года должны наблюдаться на предмет исключения лимфопролиферативных заболеваний.
В лечении синдрома CLIPPERS применяется кортикосте-роидная терапия. Проводится пульс-терапия метилпред-низолоном в дозе 1 г ежедневно в течение 1 недели с переходом на таблетированный прием. При неэффективности используется метотрексат 10 мг 1 раз в неделю [5]. Кроме того, есть опыт применения интерферона р 1А в лечении синдрома CLIPPERS [15]. В литературе описываются единичные случаи эффективного лечения синдрома CLIPPERS гидроксихлорохином [16], а также комбинацией противотуберкулезных препаратов, без назначения глюкокорти-костероидной терапии [17].
Клиническое наблюдение
Пациент Б., 38 лет, работал разнорабочим в пищевой промышленности. Работа была связана с физическими нагрузками. Первыми признаками заболевания были изменение походки в виде шаткости, периодические головокружения несистемного характера, возникшие в 2009 году. Заболевание развивалось постепенно, острых эпизодов ухудшения самочувствия не отмечал. За медицинской помощью не обращался, продолжал работать, однако пациента не раз останавливали сотрудники милиции, подозревая его в употреблении алкоголя. С февраля 2014 года пациент стал поперхиваться твердой пищей, отмечал затекание жидкой пищи в нос, появилось постоянное покашливание. Походка ухудшалась, передвигался без посторонней помощи, однако несколько раз падал. В июле 2014 появилось онемение правой половины лица, двоение в глазах при взгляде в стороны, нарушение речи в виде нечеткости, носового оттенка голоса. С осени 2014 года у пациента возникли головные боли с локализацией в затылочной области, усиливающиеся при наклонах, а также в утренние часы, боли сопровождались тошнотой и нарушением зрения. Обратился за медицинской помощью в ноябре 2014 года, было заподозрено демиелинизи-рующее заболевание центральной нервной системы.
Из анамнеза известно, что пациент проживал с женой, детей не имел. Родители больного здоровы. Старший брат умер в результате эпилептического статуса.
При поступлении предъявлял жалобы на двоение в глазах, нарушение речи, глотания, шаткость при ходьбе, головокружение, онемение правой половины лица и правых конечностей, периодические головные боли в области затылка.
При объективном обследовании на момент поступления выявлены стигмы дизэмбриогенеза - особенности строения лицевого скелета, готическое небо, глубокий прикус, аномалии строения зубов, низко посаженные уши, «вколоченные» пальцы на ногах, стопа Фридрайха. Проведено исследование неврологического статуса: пациент контактен, полностью ориентирован в месте, времени, собственной личности. Черепные нервы: зрение не нарушено, конвергенция сохранена, горизонтальный выраженный нистагм при взгляде вправо и влево, движения глазных яблок в полном объёме, диплопия при взгляде в стороны, точки выхода тройничного нерва безболезненны, лицо симметричное, слух сохранен, речь с носовым оттенком, фонация мягкого неба недостаточная, дисфа-гия. Глоточный и корнеальный рефлекс снижен с двух
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
сторон. Нижнечелюстной рефлекс не вызывается. Язык расположен по средней линии, гипотрофии и фасцикуля-ций не определяется. Сухожильные рефлексы с рук и ног симметричны, оживлены, положительные рефлексы орального автоматизма. Симптом Бабинского положителен с двух сторон. Брюшные и подошвенные рефлексы не вызываются. Снижение мышечной силы до 4 баллов в правой руке. Поверхностная чувствительность - гемиги-пестезия лица слева и туловища справа, глубокая чувствительность сохранена. В позе Ромберга (особенно усложненной) не устойчив, координаторные пробы (пальце-носовую и пяточно-коленную) выполняет с негрубой интенцией. При закрытых глазах атаксия усиливается. Выявлена асинергия Бабинского. Проба на гиперметрию положительна слева. Функция тазовых органов сохранена. Походка атактическая.
В общих анализах крови и мочи патологии не обнаружено. В биохимическом анализе крови показатели алани-наминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, альбумина, общего белка, глюкозы, гаптоглобина, щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, мочевой кислоты, общего билирубина, электролитов, лактатдегидрогеназы, креатинина, мочевины были в пределах нормы.
Обследование не выявило антител класса М и G против вируса клещевого энцефалита.
Реакция Вассермана была отрицательной. Австралийский антиген, антитела к вирусу гепатита С, вирусу иммунодефицита человека не были обнаружены.
Для исключения болезней соединительной ткани, анти-фосфолипидного синдрома, васкулитов был проведен скрининг на антиядерные антитела, антитела к двуспи-ральной ДНК, антитела к кардиолипину, к В2-гликопротеину, антинейтрофильные цитоплазматиче-ские антитела - данные обследования дали отрицательный результат.
Консультация нейроофтальмолога: глазные яблоки спокойные, безболезненные, среды прозрачные. Зрачково-моторных нарушений нет. Глазное дно: диски зрительных нервов небольшие, симметричные бледно-
розовые, границы четкие. Артерии на глазном дне сужены, извиты, калибр их неравномерный. Вены без особенностей. Патологических очагов на глазном дне не обнаружено.
На флюорограмме грудной клетки патологии выявлено не было.
Магнитно-резонансная томограмма (МР-томограмма), проведенная в феврале 2014 года, выявила зону неоднородного сигнала 4,7*4,3*2,6 см в варолиевом мосту с выраженным перифокальным глиозом, а также участками округлой формы с ликворными характеристиками (рис. 1-3). После введения контрастного вещества наблюдалось усиление МР-сигнала в области моста.
На МР-томограмме, выполненной в ноябре 2014 года, динамики не наблюдалось.
Пациент был консультирован нейрохирургом, который не обнаружил данных, отвечающих за глиому моста.
На фоне проводимого лечения (пульс-терапия 1000 мг метилпреднизолоном внутривенно капельно в течение 5 суток) наблюдалось улучшение глотания, однако, сохранялись пирамидная недостаточность в правой руке и атаксия при ходьбе. Пациент был выписан с назначением внутрь метилпреднизолона в дозе 48 мг через день.
Заключение
Особенностями клинической картины в описанном случае явились дебют заболевания в молодом возрасте, медленно прогрессирующее течение заболевания. Наличие множественных стигм дизэмбриогенеза не исключает генетическую предрасположенность к данному состоянию. При грубом воспалительном процессе в области моста двигательные расстройства были выражены незначительно, ядром клинической картины была мозжечковая атаксия в сочетании с бульбарным синдромом. При проведении магнитно-резонансной томографии, помимо характерного симптома «соли с перцем» магнитно-резонансной томографии, была обнаружена киста в области варолиева моста, образование которой, вероятно, связано с перенесенным лакунарным стволовым инсультом. Инсульт может быть следствием окклюзии
РИС. 1.
МР-томограмма больного Б., 36 лет, в режиме Т1 в сагиттальной проекции до лечения: зона неоднородного сигнала 4,7*4,3*2,6 см с выраженным перифокальным глиозом, а также участками округлой формы с ликворными характеристиками.
РИС. 2.
МР-томограмма больного Б., 36 лет, в режиме Т1 во фронтальной проекции до лечения: зона неоднородного сигнала 4,7*4,3*2,6 см с выраженным перифокаль-ным глиозом, а также участками округлой формы с ликворными характеристиками.
РИС. 3.
МР-томограмма больного Б., 36 лет, в режиме FLAIR в аксиальной проекции до лечения: зона неоднородного сигнала 4,7*4,3*2,6 см с выраженным перифокальным глиозом, а также участками округлой формы с ликворными характеристиками.
мелких сосудов ствола на фоне хронического лимфоци-тарного воспаления в мосту. Пациент поступил в стационар через 5 лет от появления первых симптомов. Таким образом, отмечалась поздняя диагностика данного синдрома, но проведенная терапия глюкокортикостероидны-ми препаратами стабилизировала его состояние на несколько месяцев, хотя и не имела драматического эффекта. Клиническую и радиологическую динамику не удалось оценить в дальнейшем, так как пациент умер в результате несчастного случая в январе 2015 года.
Для установления диагноза наиболее информативным методом является магнитно-резонансная томография. Дифференциальная диагностика данного синдрома должна проводиться с центральным понтинным миелино-лизом, болезнью Бехчета, энцефалитом Бикерстаффа, инсультом, опухолями, метастазами рака, лимфомой, рассеянным склерозом с изолированным поражением моста. Поэтому тесное междисциплинарное сотрудничество неврологов и радиологов является залогом успеха в лечении пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Pittock S.J., Debruyne J., Krecke K.N., Giannini C., van den Ameele J., De Herdt V., et al. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivas cular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). Brain. 2010. Vol. 133. № 9. P. 2626-2634.
2. Weng C.F., Chan D.C., Chen Y.F., Liu F.C., Liou H.H. Chronic hepatitis B infection presenting with chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS): a case report. Journal of Medical Case Reports. 2015. № 9. Р 266.
3. Mashima K., Suzuki S., Mori T., Shimizu T., Yamada S., Hirose S., Okamoto S., Suzuki N. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS) after treatment for Hodgkin's lymphoma. International Journal of Hematology. 2015. Vol. 102. № 6. Р. 709-712.
4. Hillesheim P.B., Parker J.R., Parker J.C. Jr. Escott E., Berger J.R. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroinds following influenza vaccination. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2011.Vol. 136 № 6. Р. 681-685.
5. Reddy S.M. CLIPPERS: A case report and review of literature. An Indian Acad Neurol. 2015. Vol. 18. № 3. P. 345-347.
6. Saigal G., Quencer R. Acute lacunar infarcts in CLIPPERS: is the chronic infiltrative lymphocytic perivascular disease process to blame? Neuroradiology Journal. 2013. Vol. 26. № 6. P. 629-635.
7. Smith A., Matthews Y., Kossard S., Turner J., Buckland M.E., Parratt J. Neurotropic T-cell lymphocytosis: a cutaneous expression of CLIPPERS. Journal of Cutaneous Pathology. 2014. № 41. P. 657-662.
8. Kleinschmidt B.K., Matthew West. CLIPPERS With Chronic Small Vessel Damage: More Overlap With Small Vessel Vasculitis? J Neuropathol Exp Neurol.
2014. Vol. 73. № 3. P 262-267.
9. Taieb G., Duran-Pena A., de Chamfleur N.M., Moulignier A., Thouvenot E., Allou T., Lacour A., Hoang-Xuan K., Pelletier J., Labauge P. Punctate and curvilinear gadolinium enhancing lesions in the brain:a practicalapproach. Neuroradiology.2016. Vol. 58. № 3. P. 221-235.
10. Gul M., Chaudhry A.A., Chaudhry A.A., Sheikh M.A., Carsons S. Atypical presentation of CLIPPERS syndrome: a new entity in the differential diagnosis of central nervous system rheumatologic diseases. Journal of Clinical Rheumatology.
2015. Vol. 21. № 3. P 144-148.
11. Mosqueira A. J., Gilo F., Carreras T., Barbosa A., Meca-Lallana. CLIPPERS syndrome with atypical distribution of lesions in magnetic resonance imaging of the brain. Canneti Hospital Universitario de la Princesa. 2013. Vol. 57. № 8. P. 354-358.
12. Fujisawa N., Oya S., Mori H., Matsui T. Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids with a Significant Elevation of p-2 Microglobulin Levels. Korean Neurosurg Soc. 2015. Vol. 58. № 5. P. 487-490.
13. Mkael Symmonds, Patrick J. Waters, Wilhelm Kuker, M. Isabel Leite, and Ursula G. Schulz. Anti-MOG antibodies with longitudinally extensive transverse myelitis preceded by CLIPPERS. Neurology. 2015. Vol. 84. № 11. P. 1177-1179.
14. Hjalmar J. De Graaff, Mike P. Wattjes, Annemieke J. Rozemuller, Axel Petzold, Joep Killestein. Should CLIPPERS Be Considered a Prelymphoma State or a New Inflammatory Disease? JAMA Neurol. 2013. Vol. 70. № 7. P. 915-918.
15. Rico M., Villafani J., Tunon A., Mateos V., Oliva-Nacarino P. IFN beta 1a as Glucocorticoids-Sparing Therapy in a Patient with CLIPPERS. J Case Rep. 2016. Vol. 27. № 17. P. 47-50.
16. Boon Loong Tan, MB, B.Ch, corresponding author Marc Agzarian, and David W. Schultz. CLIPPERS: Induction and maintenance of remission using hydroxychloroquine. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015. Vol. 2. № 1. P. 56.
17. Nicolas Mele, Vincent Guiraud, Pierre Labauge, Catherine Oppenheim, Jean Louis Mas and Guillaume Taieb. Effective antituberculous therapy in a patient with CLIPPERS: New insights into CLIPPERS pathogenesis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2014. Vol. 1. № 1 P. 6.
