CC BY
1141
ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР
ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР
© ШМИДТ Т.Е., 2016 УДК 616.831-091.934-039.42
Шмидт Т.Е.
РЕДКИЕ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Кафедра нервных болезней и нейрохирургии «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова», г. Москва, Россия
Обзор посвящен редким заболеваниям белого вещества центральной нервной системы (ЦНС). Заболевания, обусловленные патологией миелина, подразделяют на дисмиелинизирующие, связанные с нарушением его образования (в большинстве случаев проявляются с раннего детства), и демиелинизирующие, при которых происходит разрушение нормального миелина. Редкие болезни белого вещества ЦНС рассматривают согласно классификации, предложенной J. Valk и M. van der Knaap. Авторы подразделяют миелинопатии на наследственные (лейкодистрофии) и приобретенные. Среди последних выделяют неинфекционно-воспалительные, инфекционно-воспалительные, токсико-дисметаболические и гипокси-чески-ишемические миелинопатии. Рассмотрены вопросы патогенеза, клиники и лечения приобретенныхмиелинопатий. В том числе приведены данные о таких недавно выделенных заболеваниях, как синдром CLIPPERS и синдром Сусака.
Ключевые слова: острый геморрагический энцефалит; острая некротизирующая энцефалопатия; воспалительная псевдотуморозная демиелинизация; концентрический склероз Бало; диффузный склероз Шильдера; болезнь Марбурга; хроническая рецидивирующая воспалительная невропатия зрительного нерва; поствакцинальная демиелинизация; CLIPPERS-синдром; подострый склерозирующий панэнцефалит; ВИЧ-энцефалит; цитомегаловирусный энцефалит; болезнь Маркьяфавы-Биньями; осмотический демиелинизирующий синдром; синдром Сусака.
Для цитирования: Шмидт Т.Е. Редкие демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы. Неврологический журнал. 2016; 21 (5): 252-264. DOI http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-252-264.
Для корреспонднции: Шмидт Татьяна Евгеньевна - канд. мед.наук, доц. каф. нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 119021, Москва, ул. Россолимо, 11, Россия, e-mail: tshmidt@complat.ru
Shmidt T.E.
RARE DEMYELINATING DISEASE OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM
The Department of Nervous Diseases and Neurosurgery of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
The review is dedicated to rare diseases ofwhite matter of the central nervous system (CNS). The diseases due to myelin pathology are divided into dysmyelinating ones related to myelin appearance (in the most cases the symptoms appear in the early childhood) and demyelinating ones related to the destruction of normal myelin. Rare diseases of the CNS white matter are considered according J.Valk and M. van der Knaap classification. The authors divide myelinopathy into hereditary (leukodystrophy) and acquired. Among acquired diseases they break down non-infective-inflammatory, infective-inflammatory, toxic-dysmethabolic and hypoxic-ischemic myelinopathies. The current aspects of pathogenesis, symptoms and/management of acquired myelinopathies are considered. The article contents the data concerning such new recently evolved diseases like CLIPPERS and Susac syndrome.
Keywords: acute hemorrhagic encephalitis, acute necrotizing encephalitis, inflammatory pseudotumor demyelination, Balo concentric sclerosis, Shilder's diffuse sclerosis, Marburg disease, chronic relapsing inflammatory optic neuropathy, vaccine-associated demyelination, CLIPPERS-symdrome, subacute sclerosing panencephalitis, HIV - encephalitis, citomegalovirus encephalitis, Marchiafava-Bignami disease, osmotic demyelination, Susac syndrome.
For citation: Shmidt T.E. Rare demyelinating diseases of central nervous system. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2016; 21 (5): 252-264 (Russian). DOI http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21(5)-252-264.
For correspondence: Shmidt Tatyana Yevgenyevna - PhD, Assistant Professor of the department of nervous diseases and neurosurgery of I.M. Sechenov First Moscow state medical university, Rossolimo str., bui 11. 119021, Moscow, Russia; e-mail: tshmidt@complat.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 05.05.16 Accepted 07.10.16
Многие болезни ЦНС обусловлены патологией миелина. Выделяют демиелинизирующие заболевания, вызванные разрушением нормального миелина, и дисмиелинизирующие болезни, обусловленные
нарушением его образования (в большинстве случаев проявляются с детства). В зрелом возрасте наиболее часты демиелинизирующие заболевания. J. Valk и M. van der Knaap (1989) предложили разделить
миелинопатии на наследственные (лейкодистрофии) и приобретенные. Среди последних они выделяют: неинфекционно-воспалительные миелинопатии; ин-фекционно-воспалительные; токсико-дисметаболи-ческие; гипоксически-ишемические и травматические [1].
Самое частое неинфекционно-воспалительное де-миелинизирующее заболевание ЦНС - рассеянный склероз (РС). К редким заболеваниям этой группы можно отнести фульминантные формы РС - острый рассеянный энцефаломиелит, воспалительную псев-дотуморозную демиелинизацию, концентрический склероз Бало, болезнь Марбурга, диффузный склероз Шильдера, а также острый геморрагический лейкоэнцефалит и острую некротизирующую энцефалопатию. Фульминантные формы РС, как правило, монофазны и не соответствуют критериям «рассеянности во времени и пространстве», но иногда могут возникать на фоне текущего «обычного» РС [2]. К неинфекционно-воспалительным демиели-низирующим заболеваниям также можно отнести хроническую рецидивирующую воспалительную невропатию зрительного нерва, поствакцинальные демиелинизации и недавно выделенный синдром CLIPPERS (см. далее).
К инфекционно-воспалительным миелинопатиям относят подострый склерозирующий панэнцефалит, ВИЧ-энцефалит, цитомегаловирусный энцефалит, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефа-лопатию (ПМЛ).
Токсико-дисметаболические заболевания, приводящие к повреждению миелина, - осмотический демиелинизирующий синдром и болезнь Маркьяфа-вы-Биньями.
К редким гипоксически-ишемическим поражениям можно отнести синдром Сусака.
Неинфекционно-воспалительные демиелинизации
Острый геморрагический лейкоэнцефалит. Острый геморрагический лейкоэнцефалит (ОГЛЭ) (синдром Уэстона Херста, острая некротизирующая энцефалопатия, острый геморрагический энцефаломиелит, болезнь Херста) - редкое заболевание, обусловленное повреждением мелких сосудов, часто описывается как постинфекционное осложнение с развитием аутоиммунной агрессии, направленной на миелин. Ранее полагали, что ОГЛЭ - сверхострая форма острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), но в 1941 г. заболевание было описано Уэтоном Херстом как отдельная нозологическая форма. И действительно, при ОРЭМ периваскуляр-но обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию, тогда как при ОГЛЭ - нейтрофильную. У. Херст описал болезнь как острое и быстро прогрессирующее воспаление с многоочаговым симметричным поражением мозга, сопровождающееся отеком, некрозом и кровоизлияниями. К 2014 г. в литературе имелось менее 100 описаний ОГЛЭ. Как правило, его развитию предшествует инфекция верхних дыхательных путей, однако есть описания ОГЛЭ, вызванного
LECTURE/REVIEW
Tycoplasma pneumonia, вирусами гриппа N1H1, Эп-штейна-Барр, возникшего на фоне сепсиса. Заболевание развивается в течение нескольких дней и, как правило, приводит к смерти. В большинстве случаев пациенты умирают вследствие отека мозга через 3-4 дня после появления первых симптомов. На аутопсии обнаруживают диффузный фибриноидный некроз сосудов, периваскулярную демиелинизацию, отек мозга, воспалительный инфильтрат в оболочках и очаги кровоизлияний [3, 4]. В 2014 г. описан случай ОГЛЭ, приведший к смерти через 48 ч после появления первых симптомов. На аутопсии были обнаружены очаги кровоизлияний с отеком и нейтро-фильтраной инфильтрацией без периваскулярной демиелинизации, но с наличием набухших астроци-тов, иммунореактивных по отношению к аквапори-ну-4 и аквапорину-1. Таким образом, было показано, что, так же как при оптикомиелите, демиелинизация при ОГЛЭ вторична по отношению к повреждению астроцитов [5].
В 2015 г. впервые описан случай развития ОГЛЭ у пациентки, длительное время страдающей ремит-тирующей формой рассеянного склероза. На МРТ обнаружены очаги кровоизлияний в базальных ганглиях, включая зрительные бугры. Другой подобный случай был зафиксирован у женщины с рассеянным склерозом, принимавшей участие в плацебо-контро-лируемом исследовании с препаратом финголимод. Авторы полагают, что в этом случае развитие ОГЛЭ не было связано с основным заболеванием [3]. Имеется описание ОГЛЭ в сочетании с аутоиммунной миопатией у 24-летней женщины. У здоровой прежде пациентки нарушилось сознание и развились генерализованные судороги. Очаговой неврологической симптоматики не было. На МРТ обнаружены очаговые изменения в головном мозге. Была проведена биопсия ткани мозга, выявившая демиелиниза-цию с некротическим повреждением мелких сосудов и признаками острого воспаления. Позже появились клинические признаки полиневропатии и миопатии. На ЭМГ обнаружены признаки диффузной деми-елинизации периферических нервов и поражения мышц. Проведенние биопсии мышц позволило поставить диагноз «аутоиммунная миопатия» [6]. Имеется описание случая ОГЛЭ с быстрым прогрессиро-ванием поражения ствола мозга и развитием locked-in (англ.) синдрома - синдрома «запертого человека» (или, как во франкоязычной литературе, «синдрома погребенного заживо»). На МРТ обнаружен очаг с накоплением контраста в стволе головного мозга. При динамическом наблюдении было показано быстрое его увеличение с присоединением кровоизлияния и некроза. Несмотря на применение кортикостероидов и плазмафереза, пациент скончался. На основании данных аутопсии был поставлен диагноз ОГЛЭ [7].
Острая некротизирующая энцефалопатия (ОНЭ). Описана в 1997 г. S. Mizuguchi и соавт. Это симметричное многоочаговое поражение мозга с отечным некрозом и кровоизлияниями, но без воспалительных клеток в очагах, что отличает заболевание от ОГЛЭ, где присутствует нейтрофильная
ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР
инфильтрация. Предложены следующие диагностические критерии ОНЭ: 1) острая энцефалопатия, развившаяся после вирусной инфекции, с эпилептическими припадками и нарушением сознания; 2) отсутствие плеоцитоза в ЦСЖ, содержание белка обычно повышено; 3) на МРТ - симметричное многоочаговое поражение мозга с двусторонним вовлечением зрительных бугров, подушки, покрышки верхних отделов ствола, перивентрикулярного вещества, внутренней капсулы, мозжечка; 4) повышение уровня аминотрансферазы в сыворотке крови без повышения уровня аммония; 5) исключение других заболеваний [8]. Чаще встречается в Юго-Восточной Азии, но имеются его описания и в других регионах. Как правило, ОНЭ - спорадическое заболевание, однако встречают и семейные случаи с аутосомно-до-минантным наследованием вследствие мутации гена RANBP2. В частности, представлена семья с тремя детьми в возрасте от 6 мес до 3 лет, заболевшими после перенесенной вирусной инфекции [9].
Воспалительная псевдотуморозная демиели-низация. Встречается с частотой 0,3:100 тыс. в год, чаще у пациентов в возрасте 20-30 лет. Очаговая церебральная симптоматика развивается в течение нескольких дней или недель. Наиболее характерно для этой фульминантной формы РС наличие яркой общемозговой симптоматики. МРТ обнаруживает крупный очаг в белом веществе головного мозга, превышающий 2 см в диаметре. В 45% случаев он оказывает масс-эффект и в 70% окружен зоной отека. Масс-эффект и отек мозга приводят к повышению внутричерепного давления, что может вызвать транстенториальное вклинение.
На МРТ при воспалительной псевдотуморозной демиелинизации очаг в белом веществе головного мозга почти в 100% случаев накапливает контрастное вещество. Накопление контраста может быть в виде открытого или закрытого кольца, диффузным точечным, гомогенным. Кольцо, открытое по направлению к коре мозга, или наличие других очагов, расположенных в типичных для РС местах, может помочь в установлении правильного диагноза. Оли-гоклональные антитела в ЦСЖ при воспалительной псевдотуморозной демиелинизации обнаруживают только в 11-33%. Зрительные вызванные потенциалы изменены в 33% случаев, а соматосенсорные - в 60%.
Дифференциальный диагноз этой фульминант-ной формы РС проводят прежде всего с внутри-мозговой опухолью. Как правило, для уточнения диагноза необходима биопсия ткани очага. Однако примерно в 30% случаев ее результаты могут быть неправильно интерпретированы и расценены как подтверждение наличия астроцитарной опухоли. Это происходит, потому что наличие астроцитов с внутриядерными включениями (клетки Крецфельт-Петерса) могут быть приняты за признак митоза глиальных клеток. Об этом важно помнить, так как радиационная терапия, применяемая для лечения глиальных опухолей, ухудшает течение демиелини-зирующих заболеваний.
Также дифференциальный диагноз следует проводить с метастатическим поражением мозга, абсцессом, васкулитами и гранулематозными заболеваниями. Описаны редкие случаи сочетания воспалительной псевдотуморозной демиелинизации с периферической демиелинизирующей полирадику-лоневропатией [2].
Концентрический склероз Бало (КСБ). КСБ впервые описан венгерским неврологом Ж. Бало в 1928 г. Первоначальным названием его было «пе-риаксиальный концентрический энцефалит», а в 1970 г. C. Courville предложил термин «концентрический склероз». Как и воспалительная псевдотумо-розная демиелинизация, КСБ клинически может не отличаться от внутримозговой опухоли. Очаги обычно локализуются в белом веществе полушарий, но могут быть и в зрительной хиазме, мозжечке, стволе мозга, спинном мозге [10]. Это заболевание чаще встречают у молодых мужчин. Для КСБ характерны такие проявления, как головная боль, когнитивные и поведенческие нарушения, гемисиндромы, эпилептические припадки. В настоящее время помимо типичного острого однофазного КСБ описаны также ремиттирующее и первично-прогрессирующее его течение, а также случаи наличия типичных для КСБ очагов на МРТ без каких-либо клинических проявлений. В ЦСЖ обычно обнаруживают лимфоци-тарный плеоцитоз и повышение содержания белка. Иногда могут выявлять олигоклональные антитела, однако число олигоклональных полос меньше, чем при типичном РС. Примерно в половине случаев на МРТ характерные для КСБ очаги сочетаются с типичными для РС изменениями. Кроме того, они могут со временем трансформироваться в обычные для РС очаги демиелинизации [11]. Правильной диагностике помогают данные МРТ, МР-спектроскопии и биопсия ткани очага. До введения в практику МРТ диагноз КСБ ставили посмертно, так как в большинстве случаев заболевание протекало остро, моно-фазно и приводило к смерти за несколько недель или месяцев. В настоящее время возможна ранняя нейровизуализационная диагностика этого заболевания, что обеспечивает более благоприятный прогноз. Патогномоничным для КСБ МРТ-признаком служат кольцевидные очаги полного или частичного разрушения миелина в белом веществе, чаще в лобных долях, окруженные зонами ремиелинизации. При проведении МРТ в режиме Т1 с контрастированием зоны демиелиназации накапливают контрастное вещество. Очаги могут оказывать масс-эффект и сопровождаться отеком. Однако на самых ранних стадиях КСБ концентрических колец на МРТ может не быть [12-14]. МР-спектроскопия в очагах демиелинизации выявляет сниженный уровень N-ацетиласпартата и повышенный - холина, как это обнаруживается и в активных очагах РС [13, 15]. Морфологически в зонах демиелинизации выявляют гипертрофированные астроциты и олигодендроци-ты, имеющие признаки апоптоза, а также выраженное снижение аквапорина-4 (водных канальцев на поверхности астроцитов) при отсутствии антител к
нему. Таким образом, полагают, что КСБ, как и оп-тикомиелит, является астроцитопатией, но в отличие от последнего - антителонезависимой. Описано сочетание КСБ с оптикомиелитом у пациента, сероне-гативного по антителам к аквапорину-4. Были исследованы коннексины - вещества, осуществляющие связь между глиальными и миелинообразующими клетками. При КСБ значительно снижена иммуноре-активность коннексина-43, что нарушает связь между астроцитами и олигодендроцитами и приводит к апоптозу последних и демиелинизации [16, 17].
Нет единого мнения о механизме формирования концентрических зон демиелинизации и сохранного миелина. G. Moore предположил, что первично демиелинизация формируется вокруг венул, хотя триггер этого неизвестен. В дальнейшем происходит центрифугальное распространение лимфоцитов и провоспалительных цитокинов. Демиелинизиру-ющая активность периодически снижается, а затем следует новый выброс провоспалительных цитоки-нов, что и приводит к формированию характерной морфологической картины. Также было высказано предположение, что воспалительная демиелиниза-ция при КСБ обусловлена гипоксическим повреждением ткани мозга [10]. Недавно при КСБ описана мутация гена Notch3, обычно обнаруживаемая при ЦАДАСИЛ (церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией), при которой происходит окклюзия церебральных артериол. Предлагают три гипотезы связи КСБ с ЦАДАСИЛ: 1) КСБ обусловлен мутацией Notch3, предрасполагающей к гипоксиче-скому повреждению тканей в связи с поражением гладкой мускулатуры сосудов; 2) ЦАДАСИЛ может проявляться как КСБ у пациентов с генетической предрасположенностью к ограничению тканевого повреждения, что выражается в сохранении зон ин-тактного миелина; 3) мутация Notch3 и другие сосудистые факторы риска могут влиять на клинические проявления демиелинизирующих заболеваний, меняя их фенотип в сторону КСБ [18]. МРТ с мощностью 7Т выявляет очаги кровоизлияний и эктатиче-ски расширенные вены в зонах демиелинизации, что также предполагает наличие сосудистого фактора в генезе КСБ [19, 21].
Диффузный склероз Шильдера. Ch. Poser назвал его миелинокластическим рассеянным склерозом [22]. Это редкий вариант РС, встречающийся, как правило, у детей. Морфологическая основа его -диффузная демиелинизация с грубым аксональным повреждением, которая может распространяться на кору головного мозга. Это заболевание требует проведения тщательного дифференциального диагноза с адренолейкодистрофиями (с определением наличия в сыворотке крови длинноцепочечных жирных кислот) и подострым склерозирующим панэнцефа-литом [20]. Для клинической картины диффузного склероза Шильдера характерны когнитивные нарушения (вплоть до деменции), снижение зрения, головные боли, рвота, эпилептические припадки, афазия. На МРТ обнаруживают 1-2 двусторонних
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 5, 2016 DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-252-264
LECTURE/REVIEW
симметричных очага, расположенные чаще всего в семиовальных центрах, накапливающие контрастное вещество. В ЦСЖ выявляют лимфоцитарный плеоцитоз. Морфологически в зонах демиелинизации имеются очаги некроза с образованием полостей [2, 21].
Болезнь Марбурга. Марбург описал этот вариант тяжелого течения РС в 1906 г. В настоящее время заболевание определяют как тяжелый острый монофазный энцефаломиелит, приводящий к смерти в течение 1 года. Однако чаще всего смерть наступает через несколько недель от начала заболевания, как правило, вследствие дыхательных нарушений, обусловленных патологическими изменениями в нижнем отделе ствола или в верхних сегментах спинного мозга. Это самое тяжелое заболевание в ряду фуль-минантных форм РС. В клинической картине отмечают проводниковые и корковые расстройства, часто нарушено сознание. МРТ выявляет массивные очаги демиелинизации с масс-эффектом и отеком. При исследовании ЦСЖ в отличие от РС выявляют увеличение содержания белка. В ряде случаев в ЦСЖ можно обнаружить олигоклональные антитела, но это встречается гораздо реже, чем при классическом РС.
Морфологически обнаруживают грубое повреждение миелина и аксонов с выраженным некрозом и макрофагальной инфильтрацией, иногда выявляют гипертрофированные астроциты и набухшие аксоны [2, 20, 21].
Для лечения фульминантных форм РС, как и для купирования обострений типичного РС, применяют кортикостероидную пульс-терапию. Однако нередко она не приносит успеха. Примерно 40% резистентных к кортикостероидам случаев отвечают на проведение плазмaфереза. Имеется описание успешного лечения КСБ человеческим иммуноглобулином. С учетом высокой воспалительной активности при фульминантных формах РС предпринята попытка применения препарата моноклональных антител алемтузумаба у пациента с КСБ, не отвечающего на применение кортикостероидов, плазмафереза и цитостатиков. Алемтузумаб относится к препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), и обладает мощным противовоспалительным действием, значительно снижая частоту обострений при РС. Однако и эта попытка не увенчалась успехом, и пациент умер [2, 24].
Хроническая рецидивирующая воспалительная невропатия зрительного нерва. Заболевание характеризуется двусторонним снижением зрения, сопровождаемым интенсивной болью в глазных яблоках. Как правило, имеется хороший ответ на применение кортикостероидов, однако после прекращения их введения возникает рецидив. Является ли это заболевание самостоятельной нозологической единицей или лишь синдромом при других заболеваниях, на сегодняшний день остается неясным. В одной из работ показано, что при наблюдении в течение 5 лет за 55 пациентами с этой формой демиелинизирую-щего заболевания трем из них в последующем был
ЛЕКцИЯ/ОБзОР
поставлен диагноз «синдром Шегрена», двум - «сар-коидоз», одному - СКВ и одному - «нейроборрели-оз». У подавляющего большинства больных (82%) не было никаких изменений на МРТ головного мозга, за исключением поражения зрительного нерва. У остальных обнаруживали гиперинтенсивные в Т2 ВИ очаги, не характерные для РС [25].
Поствакцинальная демиелинизация. Поражение ЦНС после вакцинации встречается достаточно редко и только при применении живых вакцин. Появление вакцины против одного из самых опасных и контагиозных заболеваний - оспы - спасло миллионы жизней, а вероятность развития поствакцинального энцефалита оценивалась как 3:1 млн, а смерти от него как 1:1 млн прививок. В 70-е годы прошлого столетия оспа практически исчезла, и ВОЗ в 1980 г. рекомендовала прекратить проведение противооспенной вакцинации, что и было сделано, в том числе и в нашей стране. Однако в последнее время появились опасения, что вирус оспы может быть использован в качестве бактериологического оружия, в связи с чем в США противооспенные прививки возобновлены. Привиты 665 тыс. человек, из которых у 214 отмечали различные неврологические осложнения, в том числе зарегистрированы три случая поствакцинального энцефалита [26]. При угрозе биотерроризма понадобится срочная и поголовная вакцинация населения. Подсчитано, что в этом случае в Нидерландах, например, где население составляет 16 млн, 10 человек умрут от поствакцинального энцефалита, что, конечно, несопоставимо с потенциально возможным огромным числом погибших от оспы [27]. Анализ данных за период с 1979 по 2014 г., представленных в PubMed, выявил 72 случая поствакцинальных осложнений. Наиболее часто демиелинизацию после введения вакцины регистрировали при прививке от гриппа во время эпидемии, вызванной вирусом НШ1. Такие осложнения, как неврит зрительного нерва, острый рассеянный энцефаломиелит, миелит, энцефалит, зарегистрированы в результате прививок от гепатита В, кори, бешенства, туберкулеза, дифтерии, коклюша, ветряной оспы, желтой лихорадки [28].
Поствакцинальную демиелинизацию вызывает непосредственно вирус вводимой вакцины, проникающий через ГЭБ. Наиболее вероятна она у лиц с иммунодефицитом. Предполагают, что возможным патогенетическим механизмом ее развития может быть молекулярная мимикрия - сходство между белками вакцины и компонентами миелина [29].
Поствакцинальная демиелинизация развивается в среднем через 2 нед после прививки, но примерно в 1/3 случаев неврологические осложнения возникают позже - от нескольких недель до 5-6 мес.
Для лечения поствакцинальной демиелинизации применяют пульс-терапию метилпреднизолоном, а при ее неэффективности - плазмаферез [29].
Несомненно, что польза проведения вакцинаций значительно превышает риск развития их осложнений.
CLIPPERS-синдром. В 2010 г. S. Pittock и соавт. описали новый синдром как отдельную форму ство-
лового энцефалита, который он обозначил CLIPPERS (Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids - хроническое лифоцитарное воспаление с периваскулярным накоплением контраста в варолиевом мосту, реагирующее на стероиды). Общими клиническими проявлениями у всех 8 пациентов, наблюдаемых автором, были атактическая походка и двоение. Кроме этого, у части из них выявляли дизартрию, нарушения чувствительности и парестезии в лице, нистагм, спастические парезы в конечностях, псевдобульбарный синдром, когнитивные нарушения, главным образом в виде нарушения памяти. У всех этих пациентов при проведении МРТ обнаружили весьма специфические изменения - в режиме Т1 с контрастированием в ва-ролиевом мосту и прилегающих к нему структурах (мозжечке, его ножках, продолговатом и в среднем мозге) выявляли точечное накопление контрастного вещества в виде «соли с перцем».
Другой отличительной чертой всех представленных пациентов было быстрое и значительное клиническое улучшение при применении кортикостерои-дов, что сопровождалось нормализацией нейровизу-ализационной картины. Однако прекращение введения кортикостероидов приводило к возобновлению симптоматики.
Одному из описанных S. Puttock пациентов была проведена биопсия варолиевого моста, которая обнаружила Т-лимфоцитарную инфильтрацию, локализованную в основном периваскулярно, в сочетании с незначительным числом гистиоцитов и активацией микроглии. Эти морфологические данные позволили трактовать природу CLIPPERS-синдрома как иммуно-опосредованное воспаление неясной этиологии [30].
В дальнейшем было показано, что специфические изменения могут распространяться на супратенто-риальные структуры (зрительный бугор, базальные ганглии, внутреннюю капсулу, мозолистое тело, белое вещество больших полушарий) и спинной мозг
[31, 32].
К настоящему времени описано чуть более 50 случаев CLIPPERS-синдрома, в том числе в России [33].
Патогенез этого синдрома плохо понятен. Остается не совсем ясным, действительно ли это новое заболевание с определенной этиологией или только стадия развития какого-то другого. Необъяснимым остается тот факт, что периваскулярное воспаление преимущественно вовлекает ствол мозга и прилегающие зоны. Возможно, ствол мозга особенно чувствителен к иммунной атаке. [32]. При длительном течении заболевания может выявляться атрофия ва-ролиева моста, мозжечка и коры больших полушарий (особенно у пациентов с наличием когнитивных нарушений).
CLIPPERS-синдром развивается подостро, может дебютировать в любом возрасте, одинаково част у мужчин и женщин. Основа диагностики - нейрови-зуализационная картина. Замечено, что на удалении от варолиева моста очаги еще более мелкие и их становится меньше.
Состав ЦСЖ может быть нормальным, в некоторых случаях выявляют повышение содержания белка до 1 г/л и/или незначительный лимфоцитарный плеоцитоз, иногда выявляют олигоклональные антитела, но их присутствие в отличие от РС преходяще.
N. Simon и соавт. выделили следующие основные признаки CLIPPERS-синдрома.
1. Клинические: подостро развившиеся атаксия, дизартрия и двоение; другие симптомы, связанные с поражением ствола, но с наличием когнитивных нарушений.
2. Нейровизуализационные: множественные двусторонние очаги точечного накопления контраста, по крайней мере в двух из трех зон: варолиев мост, мозжечок, ножки мозжечка; мелкие очаги могут сливаться в более крупные (наличие масс-эффекта исключает диагноз); очаги могут быть в спинном мозге, базальных ганглиях или в белом веществе больших полушарий, но их число уменьшается при удалении от ствола; отсутствие снижения диффузии при проведении диффузионно-взвешенной МРТ, выраженной гиперинтенсивности очагов в Т2 ВИ, аномалий сосудов при проведении ангиографии.
3. Ответ на лечение кортикостероидами: быстрое и значительное улучшение как клинической, так и нейровизуализационной картины.
4. Гистопатологические: периваскулярная лим-фоцитарная инфильтрация в белом веществе с распространением в паренхиму мозга или без нее; наличие инфильтрата, содержащего в основном CD3- и CD4-лимфоциты; отсутствие моноклональных или атипичных лимфоцитов, некротизированных гранулем или гигантских клеток, гистологических признаков васкулита.
«Красными флагами» при обсуждении возможности CLIPPERS-синдрома служат: отсутствие ответа на стероиды, гипертермия, менингизм, наличие экс-траневральной патологии, отсутствие таких характерных признаков, как дизартрия и атаксия, отсутствие поражения варолиева моста на МРТ, плеоци-тоз в ЦСЖ свыше 100 мм3, наличие злокачественных клеток в ЦСЖ.
Диагноз «CLIPPERS-синдром» весьма сложен, необходимо наличие сочетания клинических, нейро-визуализационных и данных исследования ЦСЖ. В некоторых случаях нужна биопсия ткани мозга. Дифференциальный диагноз следует проводить с целым рядом заболеваний: нейросаркоидозом, синдромом Шегрена, болезнью Бехчета, РС, ОРЭМ, оптикоми-елитом, энцефалитом Биккерстафа, другими аутоиммунными энцефалитами, васкулитами, инфекциями ЦНС, гистиоцитозом, лимфомой, глиомой, паранео-пластическим процессом.
Проведение кортикостероидной пульс-терапии (по 1000 мг метилпреднизолона внутривенно ка-пельно в течение 5 дней) обычно приводит к полному (реже неполному) исчезновению симптоматики, однако вскоре после ее прекращения наступает рецидив. В связи с этим вслед за пульс-терапией на-
LECTURE/REVIEW
значают пероральный прием преднизолона. Однако при попытке снижения его дозы менее 10-20 мг в день также возникает рецидив. В настоящее время рекомендовано для поддержания клинического эффекта сочетание низких доз кортикостероидов с другими иммуносупрессивными препаратами: аза-тиаприном, метотрексатом, циклофосфаном либо назначение только одного цитостатика. Попытка лечения CLIPPERS-синдрома внутривенным введением человеческого иммуноглобулина не увенчалась успехом. Есть предположение, что, учитывая наличие в очагах гистиоцитов, будет эффективным применение препарата, ингибирующего фактор некроза опухолей альфа, - инфликсимаба [32].
Инфекционно-воспалительные миелинопатии
Подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ). ПСПЭ (фатальное осложнение кори) описан J. Dawson в 1934 г. и ранее назывался энцефалитом Доусона [34]. Термин ПСПЭ был позднее предложен М. Greenfield. В развитых странах в связи с проводимой противокоревой вакцинацией ПСПЭ встречается весьма редко. Более всего он распространен в странах с низким социально-экономическим уровнем. В Пакистане от кори и ее осложнений ежегодно умирают около 20 тыс. детей, в Индии -около 80 тыс. В США риск развития ПСПЭ в 1960 г. оценивали как 0,61:1 млн, а к 1980 г. он снизился до 0,06:1 млн [35]. Учитывая активные миграционные процессы, нельзя исключить возрастание случаев этого заболевания и в странах с высоким экономическим уровнем, а также в России.
Наиболее часто ПСПЭ развивается у детей в возрасте от 5 до 15 лет, ранее перенесших корь. Инкубационный период обычно длится от 4 до 10 лет, но имеются описания развития ПСПЭ через 1 мес и через 27 лет после перенесенной кори. В последние годы наблюдают тенденцию к сокращению латентного периода. Пациенты обычно погибают через 1-3 года от начала заболевания. Отсроченное после кори развитие ПСПЭ может быть объяснено низкой вирулентностью вируса, его мутацией и хорошей иммунной защитой индивидуума, а также тем фактом, что антитела, специфичные к вирусным белкам, не образуются. Однако в ряде случаев ПСПЭ имеет фульми-нантное течение. Не исключено, что это может быть обусловлено внезапным ухудшением иммунной защиты пациента или повышением вирулентности вируса. Предрасполагающие факторы к острому течению ПСПЭ: заболевание корью в раннем детском возрасте, высокая вирулентность вируса, сочетанное инфицирование другими вирусами [36].
Выделяют четыре стадии развития клинических проявлений ПСПЭ. I стадия характеризуется появлением когнитивных нарушений и изменений поведения. На II стадии появляются массивные и частые миоклонии. Затем присоединяются ригидность, другие экстрапирамидные нарушения, прогрессируют когнитивные нарушения. На последней IV стадии пациенты находятся в вегетативном или коматозном состоянии. Изредка ПСПЭ может начинаться с гене-
ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР
рализованных тонико-клонических или атонических припадков [37].
Имеется описание развития ПСПЭ у взрослого пациента, манифестировавшее медленно прогрессирующей деменцией. Диагностика этого заболевания при его начале в более позднем возрасте особенно сложна. Среди 307 таких пациентов с верифицированным диагнозом ПСПЭ 242 (78,8%) из них вначале имели другой диагноз - ЦАДАСИЛ, MELAS, болезнь Фабри [38].
ПСПЭ сопровождают характерные изменения на ЭЭГ (так называемые комплексы Радемекера): периодические комплексы высокоамплитудных медленных волн, возникающие с частотой 4-6 в секунду.
P. Dyken в 1985 г. предложил диагностические критерии ПСПЭ: 1) прогрессирующие когнитивные нарушения; 2) характерные изменения на ЭЭГ; 3) повышение уровня иммуноглобулинов в ЦСЖ; 4) повышенные титры противокоревых антител в ЦСЖ; 5) обнаружение вируса кори в биоптате мозга [39]. Однако повышение титров противокоревых антител в ЦСЖ может наблюдаться и при других заболеваниях, в том числе при РС. Основой диагностики служат анамнестические данные, динамика клинической картины и характерные изменения на ЭЭГ [40].
Изменения на МРТ при ПСПЭ не имеют патог-номоничных для этого заболевания признаков. Ней-ровизуализация обычно выявляет двустороннее, но асимметричное поражение белого вещества, как правило, локализующееся перивентрикулярно и субкортикально в теменных и затылочных долях и чаще всего не накапливающее контраст. Есть описания верифицированных случаев ПСПЭ с вовлечением ба-зальных ганглиев, ствола мозга, зрительного бугра и мозолистого тела [36].
При ПСПЭ происходит раннее повреждение нейронов коры, что подтверждает значительное снижение уровня N-ацетиласпартата, определяемое при МР-спектроскопии. Степень снижения содержания N-ацетиласпартата коррелирует со скоростью про-грессирования ПСПЭ и тяжестью заболевания [41].
Механизм проникновения вируса кори в нейроны остается неизвестным. В нейронах вирус персисти-рует, накапливая мутационные изменения, что и приводит через годы к развитию ПСПЭ. Предполагают, будто триггером заболевания служит мутация, которая нарушает взаимодействие между М-протеином и гликопротеинами, что ведет к распространению вируса в мозге, вызывая разрушительный воспалительный ответ [42].
При ПСПЭ показаны снижение числа Т-регу-ляторных клеток типа CD4+, CD25+, CD152+ и повышенная активация рецепторов NK-клеток (клеток-киллеров). Предположено, что такой активный иммунный ответ может вызывать хроническую стимуляцию вирусных антигенов, поддерживая патологический процесс [42].
Определенную роль в повреждении мозга при ПСПЭ играет и оксидантный стресс. Обнаружено, что в сыворотке пациентов снижены уровни альфа-токоферола, бета-каротена, ретинола, а также сниже-
на концентрация глютатиона в эритроцитах и ЦСЖ. При особо тяжелом течении ПСПЭ в ЦСЖ повышается содержание малонового диальдегида, что отражает попытку компенсаторной защиты от оксидант-ного стресса [43].
Эффективного лечения ПСПЭ не существует. Для купирования миоклонуса препаратами выбора становятся карбамазепин и клоназепам.
После того как была показана способность мезен-химальных стволовых клеток продуцировать нейро-трофические факторы, предпринимали попытки их применения для лечения ПСПЭ, однако они не увенчались успехом [44].
У ВИЧ-инфицированных детей при отсутствии высокоактивной антиретровирусной терапии ПСПЭ обычно протекает стремительно, быстро приводя к смерти. Описан 14-летний ВИЧ-инфицированный пациент, который получал такую терапию и в течение 7 мес наблюдения его состояние оставалось стабильным, но затем вновь было отмечено нарастание симптоматики, и пациент умер [45]. Известны редкие случаи более длительного, чем обычно, выживания при эндолюмбальном введении интерферона альфа, изопринозина (синтетического комплексного производного пурина, обладающего иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием), амантадина. Имеется трехлетнее наблюдение за 15-летней пациенткой, которой на ранней стадии ПСПЭ эндолюмбально вводили интерферон, альфа, изопринозин и рибавирин. В дебюте заболевания у этой больной ПЭТ выявила сохранный метаболизм глюкозы в коре головного мозга, остающийся таковым и через 3 года. Таким образом, подобное комбинированное лечение, начатое на ранней стадии при сохранном метаболизме глюкозы, может быть эффективным [46].
Кортикостероиды при ПСПЭ не только не оказывают никакого эффекта, но могут ухудшать его течение.
ВИЧ-энцефалит. В 10% случаев СПИД манифестирует неврологическими нарушениями, а на протяжении болезни более одной трети пациентов имеют неврологическую симптоматику. ВИЧ обладает нейротропностью и может поражать клетки как головного, так и спинного мозга. Вовлечение в патологический процесс белого вещества головного мозга проявляется ВИЧ-энцефалитом и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. (ПМЛ). ПМЛ правильнее называть лейкоэнцефалитом, так как известен инфекционный агент, вызывающий это заболевание, - вирус JC. Этот вирус был впервые выделен из мозга пациента, умершего от ПМЛ, и получил свое название по инициалам этого больного -John Cunnighamm.
ВИЧ-энцефалит называют также комплексом СПИД-деменции или энцефалитом с гигантскими многоядерными клетками. В англоязычной литературе это заболевание часто обозначают как HAND (HlV-Associated Neurocognitive Disorders - ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные нарушения) [47]. Развитие ВИЧ-энцефалита - результат прямого инфицирования мозга вирусом ВИЧ. Антигены
ВИЧ-1 обнаруживают в макрофагах, эндотелиаль-ных клетках, нейронах и в гигантских многоядерных клетках. В ряде случаев помимо ВИЧ в эндотелиаль-ных клетках, глие и нейронах обнаруживают и ци-томегаловирус. Не исключено, что взаимодействие между этими двумя вирусами также может играть роль в развитии ВИЧ-энцефалита [48].
Клинически заболевание вначале проявляется поведенческими и когнитивными нарушениями вплоть до формирования так называемой подкорковой де-менции, к которым впоследствии присоединяются двигательные расстройства, главным образом бради-кинезия. Замечено, что когнитивные нарушения быстрее развиваются и более выражены у лиц, употребляющих опиоды (таких лиц немало среди больных СПИД) [49]. Выделяют три степени когнитивных нарушений при ВИЧ-энцефалите: 1) асимптомные когнитивные нарушения, выявляемые только при специальном обследовании; 2) умеренные когнитивные нарушения; 3) ВИЧ-ассоциированная деменция [50]. В сыворотке крови, ЦСЖ и мозге пациентов с ВИЧ и когнитивными нарушениями обнаруживают высокий уровень провоспалительного цитокина -остеопонтина [51].
Отличительным нейровизуализационным признаком этого заболевания служит прогрессирующая диффузная атрофия головного мозга, не соответствующая возрасту, которую выявляют уже через 3 мес после начала болезни [52]. Клиника всегда опережает появление изменений на МРТ, и на самых ранних стадиях ВИЧ-энцефалита МРТ может быть не изменена или выявляется так называемый «бледный миелин», так как острое разрушение миелина и выраженное воспаление редки при ВИЧ-энцефалите -для него более типичны медленное разрушение миелина и его фагоцитоз макрофагами [47]. Однако уже на ранней стадии при МР-спектроскопическом исследовании обнаруживают значимое снижение содержания N-ацетиласпартата и повышение уровня холина, что свидетельствует об имеющемся аксо-нальном и нейрональном повреждении. При дальнейшем течении процесса МРТ выявляет большие симметричные очаги демиелинизации, расположенные перивентрикулярно и в семиовальных центрах, которые не оказывают масс-эффекта и не накапливают контрастное вещество.
На животной модели показана миграция моноцитов в мозг уже на ранней стадии заболевания, совпадающая по времени с пиком виремии. Установлено, что при ВИЧ-энцефалите астроциты продуцируют провоспалительные хемокины, облегчающие проникновение моноцитов через ГЭБ [53]. Морфологически в мозге обнаруживают потерю нейронов и пре-синаптических терминалей, образование аномальных дендритов, астроглиоз, активацию микроглии и гигантские многоядерные клетки, инфицированные ВИЧ [52]. Активированная микроглия меняет свои морфологические свойства и приобретает свойства цитотоксических клеток [54]. В некоторых работах показано, что ВИЧ-энцефалит сопровождается апоп-тозом нейронов гиппокампа [55].
LECTURE/REVIEW
Начало применения высокоактивной антиретро-вирусной терапии (ВАРТ) для лечения СПИД привело к значительному снижению числа оппортунистических инфекций, сопровождающих его, и случаев ВИЧ-энцефалита. На фоне ВАРТ в части случаев когнитивные нарушения при этом заболевании развиваются позже, они менее выражены. Но примерно у половины больных, несмотря на проводимую ВАРТ, нарушение когнитивных функций остается достаточно выраженным. Объяснением этому могут быть несколько факторов: недостаточное проникновение препаратов ВАРТ в паренхиму мозга, что делает возможной длительную вялотекущую репликацию вирусов, токсичность ВАРТ и ее метаболитов, а также наличие коморбидных заболеваний и влияние возрастных изменений [51]. На фоне проведения ВАРТ может возникать другое иммуноопосредо-ванное заболевание - Т-лимфоцитарный энцефалит [52], который является так называемым воспалительным синдромом восстановления иммунитета.
Цитомегаловирусный энцефалит. Цитомега-ловирус (ЦМВ) относится к группе герпесов, куда также входят вирус Эпштейна-Барр, вирус опоясывающего герпеса, вирус простого герпеса и вирус герпеса человека 6-го типа. В латентном состоянии ЦМВ часто присутствует у большинства населения, особенно у людей пожилого возраста. Исследование, проведенное в США, показало, что серопозитивны-ми по ЦМВ оказались 60% клинически здоровых людей. Если у детей ЦМВ обнаруживали в 36% случаев, то после 80 лет - в 90%. Обычно клинически ЦМВ проявляет себя как оппортунистическая инфекция при значимом снижении иммунитета и чаще всего сопровождает СПИД. Имеются данные и о том, что ЦМВ может реактивироваться под воздействием стресса и при старении [56].
ЦМВ обладает тропностью как к нейронам, так и к глиальным клеткам [56].
Поражение нервной системы ЦМВ чаще всего проявляется в виде одного из трех синдромов: энцефалит с менингитом или без него и/или вентрикулит; полирадикулопатия с поражением пояснично-крест-цовых корешков и множественная мононевропатия [57]. Описаны также случаи цитомегаловирусного острого распространенного миелита [58]. Для установления диагноза «цитомегаловирусное поражение нервной системы» необходимо определение наличия этого вируса в ЦСЖ методом ПЦР. Из 28 пациентов, у которых ЦМВ обнаружен в ЦСЖ, 13 больным был поставлен диагноз «энцефалит» (из них в 8 случаях с вовлечением ствола мозга), 5 - «полирадикулопатия», трем - «неспецифическая энцефалопатия», двум -«энцефалит в сочетании с полирадикулопатией», двум - «множественная мононевропатия», двум -«подострая деменция», одному - «острая миелопа-тия». Иногда при ЦМВ-энцефалите обнаруживают также вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа [59]. Почти всегда неврологические проявления ЦМВ-энцефалита сопровождаются хориоретинитом.
Морфологически энцефалит при ЦМВ-инфекции проявляется участками некроза, потерей нейронов и
ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР
перивентрикулярной демиелинизацией, однако в отличие от ПМЛ в патологический процесс также вовлекаются серое вещество и эпендима желудочков [60].
Внедрение в клиническую практику ВАРТ для лечения СПИД значительно сократило число неврологических осложнений. До начала ее применения в Японии такие осложнения имелись у 80% пациентов со СПИД, а в настоящее время встречаются только у 10%. Значительно сократилось число СПИД-ассоциированных энцефалопатий и миелопатий, однако частота ЦМВ-энцефалитов, ПМЛ и первичных лимфом мозга практически не изменилась. Для лечения ЦМВ-энцефалита применяют ганцикловир и фоскарнет, однако антивирусная терапия имеет ограниченный эффект [61].
В последнее время появляются данные о связи ЦМВ с болезнью Альцгеймера. В одном из исследований в течение 5 лет наблюдали 849 человек в возрасте старше 80 лет. За это время у 93 из них развилась болезнь Альцгеймера. Оказалось, что пациентов с болезнью Альцгеймера и наличием ЦМВ было в 2 раза больше, чем без последнего. Кроме того, при наличии ЦМВ когнитивные функции снижались заметно быстрее. Показано, что ЦМВ-специфичные CD8+ Т-лимфоциты способны продуцировать интерферон-гамма и фактор некроза опухоли альфа, которые связывают с развитием когнитивных нарушений [56].
Токсико-метаболические демиелинизации
Болезнь Маркьяфавы-Биньями (БМБ). Редкое заболевание, характеризующееся демиелинизаци-ей и некрозом мозолистого тела, обусловленными цитотоксическим отеком [62]. Описано двумя итальянскими патологоанатомами, Е. Marchiafava и А. Bignavi, в 1903 г. у людей, употреблявших кьянти, и вначале получило название «энцефалопатия лиц, пьющих красное вино». БМБ называют также экс-трапонтинным миелинолизом. В дальнейшем было показано, что БМБ может возникнуть при злоупотреблении любым алкоголем вследствие токсического действия этанола и нарушения питания. Однако, хотя алкоголизм остается главным фактором риска, примерно в 7% случаев БМБ развивается у людей, не употребляющих спиртные напитки [63].
Патогенез БМБ до сих пор не изучен. Предполагают, что в ее развитии играют роль как метаболические, так и сосудистые факторы; не исключено, что определенное значение имеет электролитный дисбаланс. Имеется описание острого развития БМБ у пациентки со злокачественным новообразованием яичника, что позволило в данном случае предположить паранеопластическую природу демиелинизации мозолистого тела. БМБ описана при сахарном диабете на фоне выраженной гликемии, отравлении угарным газом, сепсисе, черепно-мозговой травме [64, 65].
Клинические симптомы БМБ неспецифичны, поэтому до введения в клиническую практику нейрови-зуализации диагноз БМБ ставили только посмертно, и заболевание считалось фатальным. В настоящее время стала возможной ранняя МРТ-диагностика
БМБ. Оказалось, что темп развития заболевания и клинические проявления разнообразны, а исход может быть вполне благоприятным.
Морфологической основой БМБ служит нарушение связей между полушариями головного мозга вследствие демиелинизации, а затем дегенерации аксонов мозолистого тела [66]. Хотя поражение мозолистого тела - основной определяющий признак БМБ, имеются описания ее с вовлечением в патологический процесс коры лобных и височных долей. При этом главным образом поражается 3-й слой коры, где обнаруживают дегенерацию нейронов и замещение их глиальными клетками. F. Morel в 1939 г. описал подобные изменения как «корковый ламинарный склероз» [62]. Наличие изменений в коре подтверждают данные диффузионно-взвешенной МРТ, выявляющей в некоторых участках (которые на обычных МРТ выглядят неизмененными) снижение коэффициента диффузии [68]. Демиелинизация также может распространяться на хиазму, зрительные тракты, ножки мозжечка, субкортикальные области [69].
Выделяют острый, подострый и хронический типы течения БМБ. При остром течении внезапно нарушается сознание до степени сопора или комы, возникают эпилептические припадки, и через несколько дней больные погибают. При подостром течении на первый план выступают симптомы «разобщения» - нарушения памяти, внимания, апраксия, аграфия, деменция. Хроническое течение БМБ характеризуется прогрессирующей деменцией [63].
В остром периоде БМБ на МРТ в режиме Т2 выявляют гиперинтенсивные очаги в мозолистом теле, которые в режиме Т1 гипоинтенсивны и иногда накапливают контраст. В подострой фазе помимо этого выявляют мелкие гипоинтенсивные в Т2 очаги, что связано с отложением гемосидерина [68]. При хроническом течении БМБ нейровизуализация обнаруживает резидуальную атрофию пораженных структур. ПЭТ демонстрирует диффузное снижение метаболизма глюкозы в обоих полушариях головного мозга [70].
В качестве лечения БМБ в большинстве случаев используют большие дозы тиамина и фолиевой кислоты, вводимые внутривенно. У пациентов с этим заболеванием, не употребляющих спиртные напитки, положительный ответ получен при применении кортикостероидной пульс-терапии [64]. В подавляющем большинстве случаев при успешном лечении, даже при полном исчезновении очагов на МРТ, у пациентов имеются различные остаточные явления. При этом МР-спектроскопия обнаруживает снижение уровня N-ацетиласпартата и повышение уровня холина в зонах бывших очагов. Таким образом, и после исчезновения очагов метаболизм ткани мозга остается нарушенным [71].
Центральный понтинный миелинолиз, или осмотический демиелинизирующий синдром. Центральный понтинный миелинолиз - демиелиниза-ция центральной части основания варолиева моста - впервые описан R. Adams и соавт. в 1959 г. у пациента, страдающего алкоголизмом, при коррекции
хронической гипонатриемии [72]. Впоследствии после выяснения механизма развития этого заболевания оно получило название «осмотический демиели-низирующий синдром» (ОДС). ОДС, приводящий к центральному понтинному/экстрапонтинному мие-линолизу, чаще всего развивается у алкоголиков (особенно часто при «пивном алкоголизме»), но может быть и при других состояниях, сопровождаемых снижением содержания натрия в сыворотке крови: недостаточном питании, дефиците фолатов, неукротимой рвоте, длительном приеме диуретиков, психогенной полидипсии, пересадке печени, приеме препаратов лития и длительном приеме препаратов вальпроевой кислоты [73]. ОДС описан при оптико-миелите. Его развитие в данном случае объясняют тем, что при оптикомиелите может поражаться ги-поталамическая область, а это ведет к нарушению секреции антидиуретического гормона и в дальнейшем к ОДС [74, 75]. Имеются единичные описания развития ОДС даже при нормальном содержании натрия [76].
Клинически центральный понтинный миелино-лиз проявляется остро развивающимся псевдобуль-барным синдромом и вялым тетрапарезом, быстро переходящим в спастический, а также парезом горизонтального взора, вслед за которыми развиваются кома или делирий. Экстрапонтинный миелинолиз встречается в 10-23% наблюдений ОДС и чаще всего вовлекает базальные ганглии и зрительный бугор. Демиелинизация может также распространяться на мозжечок, латеральные коленчатые тела и кору головного мозга. Характерные для него симптомы -тремор, атаксия, синдром паркинсонизма, дистония, мутизм [77]. Неврологическая симптоматика обычно появляется через 5-7 дней после быстрой коррекции гипонатриемии. Исход ОДС весьма разнообразен -от вегетативного состояния до полного выздоровления. Проанализирован исход ОДС у значительного числа пациентов: полное выздоровление отмечено в 24% случаев, сохранение остаточных симптомов - в 47%, исход в вегетативное состояние - в 18%, а 12% больных погибли. В других исследованиях смертность при ОДС оценивают от 6 до 90% [78].
В острой фазе ОДС МРТ выявляет симметричные и гипоинтенсивные в Т1 очаги демиелинизации в мосту и прилегающих к нему участках, в подострой -гиперинтенсивные очаги в Т2, не накапливающие контраст в Т1. Очаги могут появляться спустя дни или недели после появления клинических симптомов и, как правило, полностью исчезают после разрешения симптоматики, но могут оставаться даже при полном выздоровлении [78].
Содержание натрия в сыворотке крови ниже 135 mEq/L расценивают как гипонатриемию. Это самое частое электролитное нарушение, однако если гипо-натриемия сохраняется достаточно долго, несмотря на недостаток натрия, в мозге сохраняется баланс внутриклеточной жидкости. Клетками, отвечающими за регулирование содержания воды в ткани мозга и поддержании гомеостаза, служат астроциты. В основе развития ОДС лежит снижение адаптивной
LECTURE/REVIEW
способности астроцитов к резкой смене осмоляр-ности плазмы [79]. Флуктуация концентрации электролитов вызывает отек астроцитов, приводящий к сдавлению и последующей демиелинизации проводников ЦНС и апоптозу олигодендроцитов [80]. По другой теории, быстрое повышение осмолярности выводит воду из клеток, что приводит к «сморщиванию» эндотелиальных клеток ГЭБ, а это позволяет воспалительным медиаторам проникать в ЦНС и повреждать олигодендроциты и миелин. При быстрой коррекции гипонатриемии микроглия и астроциты начинают продуцировать провоспалительные цито-кины. Подтверждением этого стал тот факт, что применение инфликсимаба - моноклональных антител, направленных против провоспалительного фактора некроза опухолей альфа, приводит к улучшению состояния пациентов [81]. При гипонатриемии следует медленно повышать содержание натрия - не более чем на 8 mEq/L/день. Почти в 90% случаев ОДС сопровождается гипокалиемией, что может подготавливать клетки к осмотическому стрессу.
Для лечения ОДС применяют кортикостероиды, ВВИГ, реиндукцию гипонатриемии, допаминерги-ческие препараты, плазмаферез. Однако поскольку рандомизированных исследований по лечению ОДС не проводили, официальных рекомендаций для его коррекции не существует [78].
Гипоксически-ишемические демиелинизации
Синдром Сусака (СС). Описан J. Susak в 1979 г. [82]. Это мультисистемная, иммунообусловленная ок-клюзирующая эндотелиопатия. В англоязычной литературе СС иногда обозначают как RED-M (Retinopathy, Encephalopathy, Deafness - ретинопатия, энцефалопатия, глухота, обусловленные микроангиопатией), или SICRET (Small Infarcts of Cochlear, Retina and En-cephalitic Tissue - микроинфаркты в слуховом нерве, сетчатке и ткани мозга) [83]. Заболевание встречается преимущественно у молодых женщин (соотношение женщины : мужчины составляет 3 : 1) и дебютирует обычно в 20-40 лет. При СС поражаются головной мозг, сетчатка и слуховой нерв. Эта клиническая триада отмечена в 85% случаев, однако в дебюте болезни она встречается только в 13%, в остальных заболевание дебютирует каким-либо одним из этих трех синдромов [84]. Патогномоничный признак СС - множественная окклюзия ветвей артерии сетчатки, выявляемая при флуоресцентной ангиографии.
Энцефалопатия при СС может дебютировать сильными и иногда мигренозными головными болями или начинаться с нарушений концентрации внимания, памяти, появления депрессии, агрессивного поведения.
Повреждение слухового нерва помимо тугоухости может проявляться звоном в ушах, нистагмом, головокружением.
Поражение сетчатки приводит к двустороннему снижению зрения, но в тех случаях, когда страдает ее периферическая часть, может протекать бессимптомно [85].
Возможны три варианта течения СС: 1) монофазное с небольшими флуктуациями симптома-
ЛЕКцИЯ/ОБзОР
тики, встречающееся чаще всего; 2) полифазное с обострениями и ремиссиями, длящимися 1-2 года; 3) хроническое, без ремиссий более 2 лет [85].
Нейровизуализационная картина СС весьма похожа на таковую при РС, включая перивентрикулярное расположение очагов, очаги в глубоком белом веществе и вовлечение мозолистого тела. Однако в отличие от РС при СС поражена центральная часть мозолистого тела c формированием характерных очагов в виде «снежка» (snow-ball) или «жемчужного ожерелья» в Т2 ВИ, что считают патогномоничным для СС. Кроме того, для СС характерно наличие очагов в базальных ганглиях. B 30% отмечают интенсивное накопление контраста в оболочках в Т1 ВИ. Методом диффузи-онно-взвешенной МРТ показано, что очаги при СС -микроинфаркты. С течением времени выявляют атрофию мозолистого тела и появление «черных дыр» в его центральной части. Таким образом, в острой фазе СС имеется характерная МРТ-триада: специфическое вовлечение мозолистого тела, очаги в глубоком белом веществе и контрастирование мозговых оболочек [85, 86]. Имеется описание вовлечения в патологический процесс спинного мозга с формированием гиперинтенсивных в Т2 ВИ очагов на шейном уровне [87].
В ЦСЖ при СС обнаруживают незначительный лимфоцитарный плеоцитоз и умеренное повышение содержания белка.
Оптическая когерентная томография сетчатки выявляет выраженное пятнистое истончение слоя нервных волокон, тогда как при РС это истончение диффузное.
Патогенетически СС - иммунообусловленная эн-дотелиопатия, приводящая к сужению и окклюзии артериол и, как следствие этого, микроинфарктам с повреждением аксонов, нейронов и миелина в белом и сером веществе головного мозга [85].
Морфологически в головном мозге обнаруживают очаговую микроангиопатию, глиоз и Т-лимфо-цитарное воспаление с наличием преимущественно CD8-клеток. Некоторые авторы описывают антитело-опосредованное повреждение эндотелиальных клеток и демиелинизацию как следствие микрова-скулярного повреждения. Отсутствие очагов некроза свидетельствует о том, что СС является микроангио-патией, а не васкулитом [84].
Диагноз СС ставят на основании данных нейро-визуализации, аудиметрии и флуоресцентной ангиографии сетчатки. Определенное диагностическое значение может иметь определение антител к эндо-телиальным клеткам.
Дифференциальный диагноз СС проводят с РС, ОРЭМ, инфекционными энцефалитами, первичными и вторичными васкулитами ЦНС, болезнью Ме-ньера. Весьма важно отличать СС от РС, поскольку имеются описания того, что интерфероны-бета и на-тализумаб, широко применяемые при РС, вызывают усугубление клинической картины СС [84-86]. Иногда дифференциальный диагноз приходится проводить с токсической лейкоэнцефалопатией, редким осложнением злоупотребления кокаином и имеющей сходные с СС МРТ-признаки [88].
Начинать лечение СС нужно как можно раньше, чтобы избежать развития когнитивных нарушений и инвалидизации. Однако определенных рекомендаций по терапии СС на сегодняшний день нет, поскольку заболевание встречается редко (к 2015 г. описано только 304 случая), рандомизированных исследований по его лечению не проводили. Применение одной только пульс-терапии метилпреднизоло-ном обычно неэффективно. Чаще всего применяют комбинированное лечение, добавляя к кортикостеро-идам ВВИГ, цитостатики, плазмаферез, ритуксимаб. Многие авторы советуют добавлять к проводимому лечению непрямые антикоагулянты и блокатор кальциевых каналов нимодипин. Терапию продолжают до достижения стойкой ремиссии, а затем пациенты должны получать поддерживающие дозы препаратов по крайней мере два года [85, 89].
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(пп. 1-13, 16-20, 22, 24-32, 34-89 см. REFERENCES)
14. Прахова Л.Н., Савинцева Ж.И., Завалоков И.Р., Ильвес А.Г., Малахова Е.С., Трофимова Т.Н. Концентрический склероз Бало. Неврологический журнал. 2011; 16 (2): 33-8.
15. Лихачев С.А., Брант Е.В., Марьенко И.П., Рушкевич Ю.Н., Антоненко А.И., Науменко Д.В. и др. Клиническая и нейро-визуализационная характеристика концентрического склероза Бало: анализ собственных наблюдений. Неврологический журнал. 2015; 20 (4): 14-22.
21. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. Руководство
для врачей. М.: МЕДпресс-информ; 2010. 23. Штульман Д.Р., Преображенская И.С. К дифференциальной диагностике острейшего дебюта рассеянного склероза. Неврологический журнал. 1996; (1): 32-6. 33. Лихачев С.А., Астапенко А.В., Плешко И.В., Корбут Т.В., Антоненко А.И., Науменко Д.В. и др. Аутоиммунный стволовой энцефалит - синдром CLIPPERS. Неврологический журнал. 2015; 20 (6): 15-21.
REFERENCES
1. Van der Knaap M.S., Valk J. MR of adrenoleukodystrophy: histopathologic correlations. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1989; 10 (Suppl. 5): S12-4.
2. Rahmlow M., Kantarci O. Fulminant demyelinating diseases. Neurohospitalist. 2013; 3 (2): 81-91.
3. Yildiz O., Pul R., Raab P., Hartmann C., Skripuletz T., Stangel M. Acute hemorrhagic leukoencephalitis (Weston-Hurst syndrome) in a patient with relapse-remitting multiple sclerosis. J. Neuroinflammation. 2015; 12: 175.
4. Magun R., Verschoor C.P., Bowdish D.M., Provias J. Mycoplas-ma pneumoniae, a trigger for Weston Hurst syndrome. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2016; 3 (1): e187.
5. Robinson C.A., Adiele R.C., Tham M., Lucchinetti C.F., Popescu B.F. Early and widespread injury of astrocytes in the absence of demyelination in acute haemorrhagic leukoencephalitis. Acta Neuropathol. Commun. 2014; 2: 52.
6. Duggal N., Ahmed I., Duggal N. Acute hemorrhagic leukoencephalitis associated with autoimmune myopathy. J. Vasc. Interv. Neurol. 2014; 7 (4): 19-22.
7. Abou Zeid N.E., Burns J.D., Wijdicks E.F., Giannini C., Keegan B.M. Atypical acute hemorrhagic leukoencephalitis (Hurst's dis-
ease) presenting with focal hemorrhagic brainstem lesion. Neu-rocrit. Care. 2010; 12 (1): 95-7.
8. Kim J.H., Kim I.O., Lim M.K., Park M.S., Choi C.G., Kim H.W. et al. Acute necrotizing encephalopathy in Korean infants and children: imaging findings and diverse clinical outcome. Korean J. Radiol. 2004; 5 (3): 171-7.
9. Denier C., Balu L., Husson B., Nasser G., Burglen L., Rodriguez D. et al. Familial acute necrotizing encephalopathy due to mutation in the RANBP2 gene. J. Neurol. Sci. 2014; 345 (1-2): 236-8.
10. Purohit B., Ganewatte E., Schreiner B., Kollias S. Balo's Concentric Sclerosis with Acute Presentation and Co-Existing Multiple Sclerosis-Typical Lesions on MRI. Case Rep. Neurol. 2015; 7 (1): 44-50.
11. Darke M., Bahador F.M., Miller D.C., Litofsky N.S., Ahsan H. Balo's concentric sclerosis: imaging findings and pathological correlation. J. Radiol. Case Rep. 2013; 7 (6): 1-8.
12. Arif S., Wali M.W., Slehria A.U., Khalid H., Malik H. Onion peel appearance in a Balo's concentric sclerosis - a variant of multiple sclerosis. J. Ayub Med. Coll. Abbottabad. 2015; 27 (1): 236-8.
13. Son Y.R., Yang H., Lee S., Kim J.Y., Han S.G., Park K.S. Balo's concentric sclerosis mimicking cerebral tuberculoma. Exp. Neu-robiol. 2015; 24 (2): 169-72.
14. Prakhova L.N., Savintseva Zh.I., Zavalokov I.R., Il'ves A.G., Malakhova E.S., Trofimova T.N. Balo's concentric sclerosis. Nevrologicheskiy zhurnal. 2011; 16 (2): 33-8. (in Russian)
15. Likhachev S.A., Brant E.V., Mar'enko I.P., Rushkevich Yu.N., Antonenko A.I., Naumenko D.V. et al. Clinical and neurovi-zualisating characteristic of Balo's concentric sclerorsis. Nevro-logicheskiy zhurnal. 2015; 20 (4): 14-22. (in Russian)
16. Masaki K., Suzuki S.O., Matsushita T., Yonekawa T., Matsuoka T., Isobe N. et al. Extensive loss of connexins in Balo's disease: evidence for an auto-antibody-independent astrocytopathy via impaired astrocyte-oligodendrocyte/myelin interaction. Acta Neuropathol. 2012; 123 (6): 887-900.
17. Kira J. Astrocytopathy in Balo's disease. Mult. Scler. 2011; 17 (7): 771-9.
18. Chitnis T., Hollman T.J. CADASIL mutation and Balo's concentric sclerosis: a link between demyelination and ischemia? Neurology. 2012; 78 (3): 221-3.
19. Berghoff M., Schlamann M.U., Maderwald S., Grams A.E., Kaps M., Ladd M.E. et al. 7 Tesla MRI demonstrates vascular pathology in Balo's concentric sclerosis. Mult. Scler. 2013; 19 (1): 120-2.
20. Kraus D., Konen O., Straussberg R. Schilder's disease: non-invasive diagnosis and successful treatment with human immuno-globulins. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2012; 16 (2): 206-8.
21. Shmidt T.E., Yakhno N.N. Multiple Sclerosis. Guidelines for Doctors [Rasseyannyy skleroz. Rukovodstvo dlya vrachey]. Moscow: MEDpress-inform; 2010. (in Russian)
22. Poser C.M., Goutieres F., Carpentier M.A., Aicardi J. Schilder's myelinoclastic diffuse sclerosis. Pediatrics. 1986; 77 (1): 10712.
23. Shtul'man D.R., Preobrazhenskaya I.S. Differencial diagnosis of multiple sclerosis acute start. Nevrologicheskiy zhurnal. 1996; (1): 32-6. (in Russian)
24. Brown J.W., Coles A.J., Jones J.L. First use of alemtuzumab in Balo's concentric sclerosis: a case report. Mult. Scler. 2013; 19 (12): 1673-5.
25. Cojocaru I.M., Socoliuc G., Sapira V., Cojocaru M. Primary Sjogren's syndrome or multiple sclerosis? Our experience concerning the dilemma of clinically isolated syndrome. Rom. J. Intern. Med. 2011; 49 (4): 301-18.
26. Sejvar J.J., Labutta R.J., Chapman L.E., Grabenstein J.D., Is-kander J., Lane J.M. Neurologic adverse events associated with smallpox vaccination in the United States, 2002-2004. JAMA. 2005; 294 (21): 2744-50.
27. Kretzschmar M., Wallinga J., Teunis P., Xing S., Mikolajczyk R. Frequency of adverse events after vaccination with different vaccinia strains. PLoSMed. 2006; 3 (8): e272.
28. Chaves M., Riccio P., Patrucco L., Rojas J.I., Cristiano E. Lon-
LECTURE/REVIEW
gitudinal myelitis associated with yellow fever vaccination. J. Neurovirol. 2009; 15 (4): 348-50.
29. Rogalewski A., Kraus J., Hasselblatt M., Kraemer C., Schab-itz W.R. Improvement of advanced postvaccinal demyelinating encephalitis due to plasmapheresis. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2007; 3 (6): 987-91.
30. Pittock S.J., Debruyne J., Krecke K.N., Giannini C., van den Ameele J., De Herdt V. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). Brain. 2010; 133 (9): 2626-34.
31. Gul M., Chaudhry A.A., Chaudhry A.A., Sheikh M.A., Carsons S. Atypical presentation of CLIPPERS syndrome: a new entity in the differential diagnosis of central nervous system rheumato-logic diseases. J. Clin. Rheumatol. 2015; 21 (3): 144-8.
32. Dudesek A., Rimmele F., Tesar S., Kolbaske S., Rommer P.S., Benecke R. et al. CLIPPERS: chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids. Review of an increasingly recognized entity within the spectrum of inflammatory central nervous system disorders. Clin. Exp. Immunol. 2014; 175 (3): 385-96.
33. Likhachev S.A., Astapenko A.V., Pleshko I.V., Korbut T.V., Antonenko A.I., Naumenko D.V. et al. Autoimmune brain stem encephalitis - CLIPPERS syndrome. Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (6): 15-21. (in Russian)
34. Dawson J.R. Cellular Inclusions in Cerebral Lesions of Lethargic Encephalitis. Am. J. Pathol. 1933; 9 (1): 7-16.3.
35. Jagtap S.A., Nair M.D., Kambale H.J. Subacute sclerosing panencephalitis: A clinical appraisal. Ann. Indian Acad. Neurol. 2013; 16 (4): 631-3.
36. Jakkani R.K., Sureka J., Panwar S. Subacute sclerosing pan-encephalitis resembling Rasmussen's encephalitis on magnetic resonance imaging. Singapore Med. J. 2015; 56 (9): e147-9.
37. Kandadai R.M., Yada P., Uppin M.S., Jabeen S.A., Cherian A., Kanikannan M.A. et al. Fulminant subacute sclerosing pan-encephalitis presenting with acute ataxia and hemiparesis in a 15-year-old boy. J. Clin. Neurol. 2014; 10 (4): 354-7.
38. Javali M., Menon R., Chakor R. Adult onset subacute sclerosing panencephalitis - Lessons learnt from an atypical presentation. J. Neurosci. RuralPract. 2014; 5 (3): 310-3.
39. Dyken P.R. Subacute sclerosing panencephalitis. Current status. Neurol. Clin. 1985; 3 (1): 179-96.
40. Chandra S.R., Issac T.G., Philip M., Krishnan A.. Elevated anti-measles antibody titre: An association in autoimmune encephalitis. J. Neurosci. Rural Pract. 2015; 6 (4): 536-40.
41. Yuksel D., Diren B., Ulubay H., Altunba^ak S., Anlar B. Neuronal loss is an early component of subacute sclerosing panen-cephalitis. Neurology. 2014; 83 (10): 938-44.
42. Kweder H., Ainouze M., Brunel J., Gerlier D., Manet E., Buckland R. Measles Virus: Identification in the M Protein Primary Sequence of a Potential Molecular Marker for Subacute Sclerosing Panencephalitis. Adv. Virol. 2015; 2015: 769 837.
43. Caksen H., Ozkan M., Cemek M., Cemek F. Oxidant and antioxi-dant status in children with subacute sclerosing panencephalitis. J. Child Neurol. 2014; 29 (11): 1448-52.
44. Ku^konmaz B., Ufkan D., Yalnizoglu D., Gunel M., Karli Oguz K., Konu^kan B. et al. Mesenchymal stem cell application in children with subacute sclerosing panencephalitis. Dev. Med. Child Neurol. 2015; 57 (9): 880-3.
45. Muthusamy K., Yoganathan S., Thomas M.M., Alexander M., Verghese V.P. Subacute sclerosing panencephalitis in a child with human immunodeficiency virus (HIV) infection on antiretroviral therapy. Ann. Indian Acad. Neurol. 2015; 18 (1): 96-8.
46. Ohya T., Yamashita Y., Shibuya I., Hara M., Nagamitsu S., Kaida H. et al. A serial 18FDG-PET study of a patient with SSPE who had good prognosis by combination therapy with interferon alpha and ribavirin. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2014; 18 (4): 536-9.
47. Gelman B.B. Neuropathology of HAND With Suppressive Anti-retroviral Therapy: Encephalitis and Neurodegeneration Reconsidered. Curr. HIV/AIDS Rep. 2015; 12 (2): 272-9.
48. Wiley C.A., Nelson J.A. Role of human immunodeficiency virus
ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР
and cytomegalovirus in AIDS encephalitis. Am. J. Pathol. 1988; 133 (1): 73-81.
49. Dever S.M., Rodriguez M., Lapierre J., Costin B.N., El-Hage N. Differing roles of autophagy in HtV-associated neurocognitive impairment and encephalitis with implications for morphine co-exposure. Front. Microbiol. 2015; 6: 653.
50. Elbirt D., Mahlab-Guri K., Bezalel-Rosenberg S., Gill H., Attali M., Asher I. HIV-associated neurocognitive disorders (HAND). Isr. Med. Assoc. J. 2015; 17 (1): 54-9.
51. Silva K., Hope-Lucas C., White T., Hairston T.K., Rameau T., Brown A. Cortical neurons are a prominent source of the proin-flammatory cytokine osteopontin in HIV-associated neurocognitive disorders. J. Neurovirol. 2015; 21 (2): 174-85.
52. Nath A. Neurologic Complications of Human Immunodeficiency Virus Infection. Continuum (Minneap. Minn). 2015; 21 (6 Neu-roinfectious Disease): 1557-76.
53. Renner N.A., Ivey N.S., Redmann R.K., Lackner A.A., MacLean A.G. MCP-3/CCL7 production by astrocytes: implications for SIV neuroinvasion and AIDS encephalitis. J. Neurovirol. 2011; 17 (2): 146-52.
54. Eugenin E.A., Dyer G., Calderon T.M., Berman J.W. HIV-1 tat protein induces a migratory phenotype in human fetal microg-lia by a CCL2 (MCP-1)-dependent mechanism: possible role in NeuroAIDS. Glia. 2005; 49 (4): 501-10.
55. Tauber S.C., Staszewski O., Prinz M., Weis J., Nolte K., Bun-kowski S. et al. HIV encephalopathy: glial activation and hippo-campal neuronal apoptosis, but limited neural repair. HIV Med. 2016; 17 (2): 143-51.
56. Barnes L.L., Capuano A.W., Aiello A.E., Turner A.D., Yolken R.H., Torrey E.F. et al. Cytomegalovirus infection and risk of Alzheimer disease in older black and white individuals. J Infect Dis. 2015; 211 (2): 230-7.
57. Cinque P., Marenzi R., Ceresa D. Cytomegalovirus infections of the nervous system. Intervirology. 1997; 40 (2-3): 85-97.
58. Rene R., Salazar A., Ferrer X. Neurological complications caused by cytomegalovirus in patients with AIDS. Rev. Neurol. 1996; 24 (136): 1590-6. (in Spanish)
59. Quereda C., Corral I., Laguna F., Valencia M.E., Tenorio A., Echeverria J.E. et al. Diagnostic utility of a multiplex herpesvirus PCR assay performed with cerebrospinal fluid from human immunodeficiency virus-infected patients with neurological disorders. J. Clin. Microbiol. 2000; 38 (8): 3061-7.
60. Arribas J.R., Storch G.A., Clifford D.B., Tselis A.C. Cytomegalovirus encephalitis. Ann. Intern. Med. 1996; 125 (7): 577-87.
61. Yoritaka A., Ohta K., Kishida S. Prevalence of neurological complications in Japanese patients with AIDS after the introduction of HAART. Rinsho Shinkeigaku. 2007; 47 (8): 491-6. (in Japanese)
62. Nakamura Y., Matsuya M., Ikeda K., Tsuda R., Ariyoshi N., Shi-mohama S. A case of Marchiafava-Bignami disease suggesting vasogenic edema. Rinsho Shinkeigaku. 2016; 56 (1): 17-22. (in Japanese)
63. Kumar K.S., Challam R., Naveen J., Singh W.J. Marchiafava-Bignami disease: a case report. J. Clin. Diagn. Res. 2014; 8 (8): RD01-2.
64. Rawat J.P., Pinto C., Kulkarni K.S., Muthusamy M.A., Dave M.D. Marchiafawa bignami disease possibly related to consumption of a locally brewed alcoholic beverage: Report of two cases. Indian J. Psychiatry. 2014; 56 (1): 76-8.
65. Celik Y., Temizoz O., Genchellac H., Cakir B., Asil T. A non-alcoholic patient with acute Marchiafava-Bignami disease associated with gynecologic malignancy: paraneoplastic Marchiafava-Bignami disease? Clin. Neurol. Neurosurg. 2007; 109 (6): 505-8.
66. Gabriel S., Grossmann A., Höppner J., Benecke R., Rolfs A. Marchiafava-Bignami syndrome. Extrapontine myelinolysis in chronic alcoholism. Nervenarzt. 1999; 70 (4): 349-56. (in German)
67. Morel F. Une forme anatomo-clinique particuliere de l'alcoolisme chronique: Sclerose corticale laminaire alcoolique. Rev. Neurol. 1939; 71: 280-8.
68. Ihn Y.K., Hwang S.S., Park Y.H. Acute Marchiafava-Bignami disease: diffusion-weighted MRI in cortical and callosal involvement. YonseiMed. J. 2007; 48 (2): 321-4.
69. Costin B.N., Miles M.F. Molecular and neurologic responses to chronic alcohol use. Handb. Clin. Neurol. 2014; 125: 157-71.
70. Nalini A., Kovoor J.M., Dawn R., Kallur K.G. Marchiafava-Bignami disease: Two cases with magnetic resonance imaging and positron emission tomography scan findings. Neurol. India. 2009; 57 (5): 644-8.
71. Lee S.H., Kim S.S., Kim S.H., Lee S.Y. Acute Marchiafava-Big-nami disease with selective involvement of the precentral cortex and splenium: a serial magnetic resonance imaging study. Neurologist. 2011; 17 (4): 213-7.
72. Adams R.D., Victor M., Mancall E.L. Central pontine myelinolysis: a hitherto undescribed disease occurring in alcoholic and malnourished patients. AMA Arch. Neurol. Psychiatry. 1959; 81 (2): 154-72.
73. Yadav R.K., Das C.J., Bagchi S., Agarwal S. Asymptomatic pon-tine and extra-pontine lesions in a patient with end-stage renal disease. Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2016; 27 (2): 395-7.
74. Adamec I., Kersic F., Crnosija L., Habek M. Neuromyelitis optica spectrum disorder associated with osmotic demyelination syndrome. Neurol Sci. 2016; 37 (6): 1009-11.
75. Sakai W., Matsui N., Fujita K., Izumi Y., Nishida Y., Takahashi T. et al. Case of neuromyelitis optica spectrum disorder associated with central pontine and extrapontine myelinolysis preceded by syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Rinsho Shinkeigaku. 2014; 54 (7): 556-60. (in Japanese)
76. Palmer B.F., Rock A.D., Woodward E.J. Dose comparison of conivaptan (Vaprisol®) in patients with euvolemic or hypervolemic hyponatremia-efficacy, safety, and pharmacokinetics. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 339-51.
77. Zunga P.M., Farooq O., Dar M.I., Dar I.H., Rashid S., Rather
A.Q. et al. Extra pontine osmotic demyelination syndrome. Ann Neurosci. 2015; 22 (1): 51-3.
78. Rao P.B., Azim A., Singh N., Baronia A.K., Kumar A., Poddar B. Osmotic demyelination syndrome in Intensive Care Unit. Indian J. Crit. Care Med. 2015; 19 (3): 166-9.
79. Gankam Kengne F., Nicaise C., Soupart A., Boom A., Schiette-catte J., Pochet R. et al. Astrocytes are an early target in osmotic demyelination syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 22 (10): 1834-45.
80. Mascarenhas J.V., Jude E.B. Central pontine myelinolysis: electrolytes and beyond. BMJ Case Rep. 2014; 45: 48-56.
81. Iwama S., Sugimura Y., Suzuki H., Suzuki H., Murase T., Ozaki N. et al. Time-dependent changes in proinflammatory and neu-rotrophic responses of microglia and astrocytes in a rat model of osmotic demyelination syndrome. Glia. 2011; 59 (3): 452-62.
82. Susac J.O., Hardman J.M., Selhorst J.B. Microangiopathy of the brain and retina. Neurology. 1979; 29 (3): 313-6.
83. Cho H.J., Kim C.G., Cho S.W., Kim J.W. A case of Susac syndrome. Korean J. Ophthalmol. 2013; 27 (5): 381-3.
84. Zhovtis Ryerson L., Kister I., Snuderl M., Magro C., Bielekova
B. Incomplete Susac syndrome exacerbated after natalizumab. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2015; 2 (5): e151.
85. Nazari F., Azimi A., Abdi S. What is Susac syndrome? - A brief review of articles. Iran. J. Neurol. 2014; 13 (4): 209-14.
86. Sinnecker T., Kuchling J., Dusek P., Dörr J., Niendorf T., Paul F. et al. Ultrahigh field MRI in clinical neuroimmunology: a potential contribution to improved diagnostics and personalised disease management. EPMA J. 2015; 6 (1): 16.
87. Hua le H., Donlon S.L., Okuda D.T. A case of Susac syndrome with cervical spinal cord involvement on MRI. J. Neurol. Sci. 2014; 337 (1-2): 228-31.
88. Hantson P., Di Fazio V., Del Mar Ramirez Fernandez M., Samyn N., Duprez T., van Pesch V. Susac-like syndrome in a chronic cocaine abuser: could levamisole play a role? J. Med. Toxicol. 2015; 11 (1): 124-8.
89. Vodopivec I., Prasad S. Treatment of Susac Syndrome. Curr. Treat. Options Neurol. 2016; 18 (1): 3.
