CC BY
125
УДК 616.972-08
Серолопчна резистентшсть тсля лжування сифШсу: сучасний стан проблеми та можливi шляхи и впрппеиия
Захаров С. В., Захаров В. К.
ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ Украгни»
Наведет причини виникнення серолопчноТ резистентност пюля лкування сифiлiсу; насамперед, це: початок ль кування на пiзнiх термiнах шфкування (раннiй прихований та вторинний рецидивний сифтю); супутнi захворю-вання (туберкульоз, В1Л, вiруснi гепатити В та С, наркомашя, алкоголiзм); порушення iмунного статусу; лiкування хворих бензатинбензилпенiцилiном; мшливють антигенного складу блiдоТ трепонеми; генетичн дефекти макро-фагiв. Запропонованi найбтьш ефективнi методики лiкування хворих на сифтю з метою запоб^ання розвитку серолопчноТ резистентность 1снуе цiла низка ще не виршених питань, пов'язаних з серолопчною резистентню-тю, яга потребують подальшого вивчення.
КлючовI слова: сифiлiс, серологiчна резистентнiсть, лкування.
Штравня 2016 року виповнилось 110 роюв з того дня, коли Вассерман, Нейсер i Брук повщомили, що для дiагностики сифiлiсу ними запропонована серолопчна реакцiя, яка засно-вана на феноменi зв'язування комплементу. Таким чином, 10 травня 1906 року слщ вважати початком заснування лабораторно! дiагностики, а саме - серолопчно! дiагностики.
Пiсля застосування серологiчно! реакцп в практичнiй медициш стали спостерiгатись хворi на сифшс, у яких, незважаючи на протисифш-тичну терапiю, або не вщбувалась негативацiя цiе! реакцп взагалi, або вона залишалась позитивною (хоча позитивнють реакцп зменшувалась).
Звичайно, слщ вважати, що Мiлiан е першим вченим, який ще у 1912 р. звернув увагу на те, що у хворих на сифшс, яюсно пролшованих з цього приводу, серолопчш реакцп залишались пози-тивними. У 1928 р. на засщанш комшп експертiв Лiги Нацiй H. Martenstein зробив доповiдь, у якш звернув увагу слухачiв на те, що iз 10 тис. хворих на сифшс у 7 % ошб протягом 10 роюв пiсля яюсного лiкування серологiчнi реакцп залишались позитивними. У нормативних документах МОЗ Укра1ни серологiчна резистентшсть розгля-даеться як стан, коли тсля повноцшного л^ван-ня раннього сифiлiсу КСР залишаеться позитивною бшьш нiж 1,5 роки для дорослих i бiльш нiж 9 мшящв для дiтей без тенденцп до зниження ти-трiв. Серолопчна резистентшсть е лабораторною ознакою неповно1 мшро6юлопчно! санацп або розглядаеться як стан, коли збудник Treponema pallidum залишився в органiзмi в неактивнш фор-мi без клiнiчних проявiв захворювання.
На превеликий жаль, у нормативних документах не визначасться, у скшьки разiв повинна зменшитись позитивнiсть серологiчних тес™ i в яю термiни, - це по-перше. А, по-друге, чому треба враховувати КСР, а не РЗК? Вщомо, що ре-акдiя мшропрециштацп, яка входить до складу КСР, не е арбттром пiсля лiкування сифшсу тому, що може залишатись позитивною роками. У цьо-му випадку позитивну РМП пiсля лiкування не слщ вважати серолопчною резистентшстю [8].
Збшьшення серорезистентних форм сифiлiсу спостерпаеться все частiше; при цьому сероре-зистентшсть виникае у разi застосування рiзних специфiчних препаратiв, найчастiше - у хворих на вторинний рецидивний i раннш прихований сифiлiс, яких л^вали бензатинбензилпенщиль ном [5, 16, 17, 31, 32, 36]. Одшею з причин виникнення серолопчно! резистентност може бути помилкове визначення термiнiв iнфiкування, а саме: у хворих на раннш латентний та вторинний рецидивний сифшс може бути неодноразове ш-ф^вання протягом певного перюду (на цей важ-ливий момент шхто, крiм нас, не звернув уваги).
Порушення ¡мунного статусу також може вщь гравати суттеве значения не тшьки у раз1 виникнення серолопчно! резистентности а й мае врахо-вуватись при призначенш лщування [10, 11, 20, 27].
У хворих на серолопчну резистентшсть е суттевi вiдхилення з боку iмунно! системи, а саме: зменшення кшькосп С08+, CD16+, СВ3+. Поряд з тим, було встановлено зменшення концентраци штерлейюшв: 1Л-2, 1Л-10, 1ФН на тлi шдвищення таких iнтерлейкiнiв, як ФНП-а, 1Л-4, 1Л-6. Цi порушення можливо роз-
глядати коли не як пряму причину серолопчно! резистентносп, то як чинники, що впливають на розвиток серолопчно! резистентносп, вна-слщок чого !х корекцiя ще на початку лшування дозволить запобiгти виникненню серолопчно! резистентносп [18, 21, 25].
Цший ряд дослiдникiв, як вивчали цю проблему, звертали увагу на те, що одшею з можливих причин серологiчно! резистентностi може бути утворення в органiзмi хворого тд впливом рiзно-манiтних чинникiв цист i L-форм блщо! трепоне-ми, яю е резистентними до антибютиюв [25]. Де-якi дослiдники пов'язують тривалу персистенцiю збудника в органiзмi хворого з активацiею гуморального iмунiтету, а саме - через вплив 1Л-4 та ФНЛ-а на CD4+, що, у свою чергу, призводить до стимуляцп утворення антинл /?-клгтинами [21].
У хворих на серорезистентний сифшс уста-новленi суттевi взаемопов'язанi i взаемообу-мовленi порушення бiоенергетичного обмiну в iмунокомпетентних клгтинах, якi полягають у зменшеннi вмюту аденiлових нуклеотидiв АМФ, КрФ, цГМФ, шдвищенш у АМФ [27, 29].
Мають мiсце данi лiтератури, яю свiдчать про те, що розподш HLA гаплотипiв у хворих на при-хований сифiлiс з наступною негативацiею КСР i без не! мае суттевi розбiжностi. Було встановле-но, що гаплотип А2В7, який несе в собi позитив-ну асоцiацiю гамет, спiвпадае у хворих на при-хований сифiлiс i у хворих на серологiчну резис-тентнiсть. Гаплотипи А10В15, А11В15, А11В35 частше спостерiгаються у хворих на прихований сифiлiс, у яких тсля лiкування вiдбуваеться нега-тивацiя КСР, тобто у них можливо прогнозувати вщсутнють серорезистентностi [19, 23].
При вивченш результатiв вмiсту HLA-антигешв було встановлено, що у носив В7-В18 i В15-В40 спостерпаються ознаки пору-шень клгтинно! ланки iмунiтету; у свою чергу, у хворих на серолопчну резистентнiсть було виявлено збiльшення антигену В18. П. Г. Назаров i ствав. [23] пов'язують серорезистент-нiсть у лшованих хворих на сифiлiс з утворен-ням iдiотип-антиiдiопатичними взаемодiями в iмуннiй системi; як стверджують автори, утворення аутоантшдюпатичних антитiл до анти-генiв блщо! трепонеми властиве для хрошчних iнфекцiй. Таким чином, позитивш серологiчнi реакцп у хворих на серолопчну резистентшсть пояснюеться не присутнютю блщо! трепонеми, а наявшстю аутоантиiдiопатичних антитiл.
В якостi одного з можливих механiзмiв ви-никнення серорезистентностi запропонована ri-потеза про патолопю мембранно-рецепторного комплексу, яка пояснюе тривалу персистенщю T. pallidum тим, що остання здатна суттево по-рушувати базальну мембрану в ешдермю i зна-ходитись у ньому, тим самим уникаючи ди iму-
нокомпетентних клiтин [24].
Ще у 2001 р. ми звернули увагу [7] на розвиток серолопчно! резистентносп у хворих на раннш прихований сифшс з кошфекщею до В1Л та вiрусного гепатиту В i С. Iнфiкування в> русними гепатитами В i С на rai сифiлiтично! iнфекцi! сприяе уповшьненню негативацi! се-рологiчних реакцiй i виникненню серологiчно! резистентностi [15].
Деяю дослiдники вважають, що блiда тре-понема може бути транзитером до збудниюв вi-русних гепатитiв, i таким чином знижуеться !! чутливють до хiмiопрепаратiв, внаслiдок чого й виникае серолопчна резистентнiсть [5].
Чи впливають термши iнфiкування та препа-рати, якi застосовують для л^вання хворих на сифiлiс? Так, впливають [2].
Внаслщок проведеного аналiзу випадюв серологiчно! резистентностi у профiльних л> кувальних закладах м. Днiпра за 1995-2001 та 2008-2010 рр. нами було встановлено, що се-рорезистентшсть виникае у 15,9 % хворих, яю л^вались з приводу сифшсу.
У залежностi вiд стадi! шфекци (термiнiв iнфiкування), в якiй було проведено л^вання, цi цифри змшювались. Так серологiчна резис-тентнiсть у хворих на вторинний свiжий сифшс виникла:
- ильки у 1 % хворих (не виключеш випадки решфекци);
- у хворих на вторинний рецидивний сифiлiс -у 17,3 % випадюв;
- у хворих на прихований сифшс - у 14,3 % випадюв.
У залежносн вщ препаратiв, якi застосову-вались, дiагноз серорезистентностi був встанов-лений серед осiб, що л^вались:
- екстенцилiном, - у 37,5 % випадюв;
- Ретарпеном, - у 31,2 %;
- новока!новою сшлю бензилпенiцилiну, - у 14,1 %;
- Пенiцилiном G - у 9,9 % випадкiв.
Найбшьший вiдсоток випадк1в серорезистент-
ностi припадае на хворих iз вторинним рецидив-ним i раннiм прихованим сифшсом, яких лiкува-ли бензатинбензинпенiцилiном, що не дозволяе використовувати його в л^ванш заразних форм сифiлiсу давнютю iнфiкування понад 6 мiсяцiв.
Наведеш данi свiдчать про те, що на rai зни-ження захворюваносп на сифiлiс, кiлькiсть хворих на серолопчну резистентшсть зростае.
Питання щодо термшологп залишаеться вiд-критим. Якщо дотримуватись термiну «сероло-пчна резистентнiсть», то слiд вiднести сифшс до невитковних хвороб, тому що, зпдно норма-тивних документiв МОЗ Укра!ни, вона виникае тiльки тсля л^вання хворих на раннi форми сифшсу (первинний, вторинний, прихований ран-
нш) - чи не так? Вщповщь прогнозована - «так».
1снуе iнша точка зору, прихильники яко! на-зивають це явище «стiйко позитивнi серолопч-нi реакцй» у хворих, яких лiкували з приводу сифшсу. Така постановка питання дозволяе припустити думку, що у таких хворих сифшсу немае. Тобто сифшс вщноситься до хвороб, яю можливо вил^вати. А як бути в такому раз^ коли, наприклад, у хворого тсля лтування вщ-булася негативащя серореакцп з трепонемним антигеном, а з кардюлшшовим - ш, а, крiм того, позитивна РМП [30]. Як бути з тим, що це за явище? Крiм того, вщомо, що до захворювання на сифшс КСР був негативний. Як бути з позитивною РМП? Ми про це згадували i рашше. А позитивна РСК з кардюлшшовим антигеном? Можливо, правий П. Г. Назаров... У кожному випадку потрiбно розбиратись окремо.
У зв'язку з тим, що вщсоток не вилшува-них хворих збшьшився у рази, - так це у по-рiвняннi з методами л^вання 1976 року, коли л^вання проводили комбiнованими пенщилш-вюмутовими курсами. У наступному вiсмут при л^ванш залишали, а замiсть пенiцилiну застосовували Бiцилiн-3 або Бiцилiн-5, всього хворий на раннш прихований сифшс одержував приблизно 70-80 млн. од. пенiцилiну з перервою мiж курсами в 1-1,5 мюяця; за даними деяких авторiв, серорезистентнiсть коливалась вщ 3,5 до 6 %. За методиками лшування 1981 та 1988 рр., серорезистентнiсть не перевищувала 5-6 %. Тобто, за останнi роки , починаючи з 1995 р., вщ-соток не виткуваних хворих збшьшився у рази.
У зв'язку з цим, почали вживати рiзнi термiни, наприклад, «реконвалесцент по сифшсу». «Явище» серорезистентшсть - не нозолопя, але це «явище» дае клшчт рецидиви i сифiлiс внутрш-нiх органiв, тому «явище» тсля л^вання сифь лiсу мае вже шшу iитерпретацiю. Тож у зв'язку з тим виникае питання: якщо це не «явище» при сифшш, то це - «стан», який е результатом неадекватного л^вання. Тодi чому пiсля додатко-вого лiкування, наприклад, цефтрiаксоном, це «явище» зникае майже у 60-70 % хворих [9, 13]?
Ус ми пам'ятаемо, що цефтрiаксон не дiе на антиiдiотиповi антитiла. Ми дотримуемось не! точки зору, що необхщно звузити показан-ня щодо л^вання сифiлiсу бензатинбензинпе-нiцилiном та залишити цей препарат виключно для лшування хворих на первинний сифшс. Наша думка обгрунтована тим, що у хворих на вторинний i раннш прихований сифшс в ор-ганiзмi знаходяться персистукта форми блщо! трепонема, на якi пенiцилiн не дiе i майже не проникае у лшвор. Пройшло майже 70 роюв з того часу, коли вперше був застосований пеш-цилш для лiкування хворих на сифшс [33].
Не можна лишати поза увагою той факт, що
юнуе проблема резистентност мiкроорганiзмiв, яка мае глобальний характер; усе частше ми зу-стрiчаемось з публiкацiями щодо незадовшьних результатiв лiкування хворих на вторинний рецидивний i раннш прихований сифшс дюрант-ними препаратами пенщишну (вiдсоток невдач коливаеться у межах 50-60 %), а цший ряд до-слiдникiв наводить приклади в 70 % i навггь роз-виток раннього сифiлiсу нервово! системи пiсля лiкування бензатинбензинпенiцилiном. Одним з важливих моментiв е виникнення або розвиток тах1фшаксп (резистентнiсть збудника до повтор-них курсiв специфiчно! терапп). Це е наслiдком неадекватного л^вання, проведеного ранiше. 1снуе думка [3, 6], що коли хворим на серолопч-ну резистентнiсть призначають додаткове л1ку-вання, яке не вiдрiзняеться вiд терапп сифiлiсу, призначено! першого разу, то воно не впливае на динам^ серологiчних реакцш у таких хворих.
За перюд з 2002 по 2012 рр. нами були проль кованi цефтрiаксоном 156 хворих, у яких виникла нестерпн1сть до препаратiв пенiцилiну. Ус цi хво-рi ран1ше отримували специфiчну терапiю згiдно з нормативними документами МОЗ Укра!ни, вщ-повщно до первинно встановленого дiагнозy Як правило, антибютики призначались у виглядi мо-нотерапi!. Найбiльш часто при л^ванш захворювання вперше призначався бензатинбензинпе-нiцилiн. Результати РЗК у хворих до призначен-ня цефтрiаксону в комбiнацi! з препаратами, яю впливають на iмунну систему, у 90 % були рiзко позитивними (4+), а у 10 % - позитивними.
Анал1з даних тсля проведеного комплексного лщування переконливо дов1в, що запропоноване л1-кування хворих на серорезистентний сиф1л1с е до-вол! ефективним; про це свщчать так1 дан1 [8-12]:
- у 68 % хворих вщбулася негативащя РЗК;
- у 32 % спостерпалось зниження позитив-ностi РЗК з 4+ до 2+ на тлi нормалiзацi! по-казникiв клггинного iмунiтету (CD3+, CD16+, CD56+).
Дослщженнями, якi були проведенi ранiше, було доведено, що цефтрiаксон у разовш дозi добре проникае у лшвор [22, 37] хворих на рiзнi форми заразного сифiлiсу та у вагггних, якi хво-рiють на сифшс [1].
Впчизнят фахiвцi мають досить великий досвiд лiкування хворих на сифшс, i нам не слщ забувати, що Укра!на пережила епщемда сифiлiсу у серединi 1990-х роюв i на початку 21-го столггтя. Та навiть зараз показники за-хворюваностi у декiлька разiв перевершують зарубiжнi. Тому нам слщ спиратись на власний досвщ, а не бездумно переносити закордонний досвщ на терени Укра!ни.
Щодо призначення додаткового л^вання з приводу серолопчно! резистентносп (на нашу думку, серед лiкарiв спецiалiстiв iснуе такий
1-4 2016
шдхщ: пащенпв з серорезистентшстю завжди потрiбно лiкувати) - це е наслiдком гiпердiаг-ностики, яка призводить до додаткових курсiв пенщилшотерапи i численних серологiчних до-слiджень i не тiльки [4].
Завжди треба дуже уважно i прискiпливо ви-рiшувати питання, хто з пащенпв дiйсно потре-буе додаткового лшування. З цього приводу хо-тшось звернути увагу на 1ФА, а саме позитивш 11 значення з /§М.
1снуе проблема з яюстю тест-систем; якщо це не так, то чому у хворих на вторинний си-фiлiс вона у 40 % випадюв дае негативний результат з IgM? Досить часто виникае ситуацiя, коли ця реакцiя е негативною у хворих на серо-логiчну резистентнiсть, i не кожний фахiвець на пiдставi таких результатiв дослiдження вiзьме на себе вщповщальшсть не призначати лшу-вання [33]. У таких випадках слiд спиратись на результати дослщження Р1Ф-абс i Р1Ф-200, яка i на сьогоднi залишаеться досить шформативним тестом. Р1Ф-абс мае найвищу серед трепонем-них тестiв дiагностичну чутливють, також вона мае досить високу дiагностичну специфiчнiсть. Найбiльшу цiннiсть мае негативний результат ще! реакцп. Слщ пам'ятати, що специфiчнiсть Р1Ф-200 у порiвняннi з Р1Ф-абс вища, i тому негативний результат ще! реакцi! прогностично менш надiйний, а позитивний результат - бшьш надшний. Крiм того, Р1Ф-200 можливо титру-вати i вже потiм, у залежност вiд результатiв, давати бшьш обгрунтований висновок. Таким чином, Р1Ф-200, безумовно, може бути вико-ристана для диференщацп серорезистентнос-тi i хибнопозитивних серологiчних реакцiй на сифшс з прiоритетом позитивних реакцiй на користь серорезистентносп, у той час як Р1Ф-абс е прюритетом негативних результатiв на користь вщсутносп сифiлiсу.
Для розум1ння ктшко-терапевтичних п1дход!в до призначення додаткового лшування слщ звер-нутися до наказу МОЗ Укра!ни вщ 07.06.2004 р. № 286 «Про удосконалення дерматовенеролопч-но! допомоги населенню Укра!ни».
Пенщилш та його похiднi були i залишають-ся препаратами вибору при л^ванш сифiлiсу. Пенiцилiн i дюрантш препарати пенiцилiну наразi е основними у практищ лiкаря дерматовенеролога [34]. Жоден з препарата резерву за декшька десятилиъ не зми зрушити пенiцилiн з його позицш. Можливо, цей шанс з'явиться у цефтрiаксону. Пенiцилiн, за всiх його переваг, мае два суттевi недолши:
- порiвняно високий вiдсоток алерпчних реак-цiй; так, при одноразовому введенш алергiчнi ре-акци трапляються у 1 % хворих, але при багато-разовому введеннi !х кiлькiсть зростае до 6-10 %;
- при пенщилшотерапи за стандартними ме-
тодиками не наступае санащя лiквору, що е сут-тевим негативним моментом або чинником для виникнення згодом можливого нейросифiлiсу, а також одшею з найбiльш вiрогiдних причин серорезистентносп.
За даними лiтератури, при вторинному i ран-ньому прихованому сифiлiсi асимптомний ме-нiнгiт зустрiчаеться у 30-50 % випадкiв. Пеш-цилiн, за умови його введення до м'язiв, погано проникае до спинномозково! рiдини. Терапев-тичного рiвня у лiкворi можливо досягти лише при введенш його до вени. У той же час цеф-трiаксон при його введенш до м язiв проникае через гематоенцефалiчний бар'ер, що дае мож-ливють провести санацiю лiквору. Цефтрiаксон наприкшщ 1980-х рр. пройшов клiнiчнi випро-бування при експериментальному сифiлiсi, до-слiджений in vitro по визначенню мшмально! трепонемоцидно! концентрацi!.
Згодом були виконаш клiнiчнi дослiдження, якими було доведено його бшьш високу ефек-тивнють у порiвняннi з пенщилшом при лiку-ваннi хворих на сифшс. Цефтрiаксон почали застосовувати у лшуванш сифiлiсу у хворих з нестерпнютю до препаратiв пенiцилiну та при нейросифшс^ особливо у В1Л-шфшованих пацiентiв [37]. Подальшi клiнiчнi дослщження цефтрiаксону дозволили включити його до ре-комендацiй СДС по л^ванню 1ПСШ, у тому числi i сифiлiсу, у США (1991 р.) i навiть у РФ у 1996 р. Доведена висока ефективнють цефтрiак-сону у курсовiй дозi 20 г при лiкуваннi раннього прихованого сифшсу [4].
З появою в Укра!ш бензатинбензилпенiци-лiну з'явилась можливють амбулаторного лi-кування хворих на сифшс, що е доцшьним з позицп економiки. Пiдвищення дози натрiево! солi бензилпенiцилiну у стацiонарi вiдповiдало принципам комплаентностi.
На тлi застосування нових методик лiкуван-ня (1995-2004 рр.) зросла кшьюсть невдач тера-пi!, таких як:
- серорезистентшсть;
- серологiчнi та ктшчш рецидиви;
- сифiлiтичне ураження нервово! системи;
- народження хворих на вроджений сифшс дггей.
Найбiльш суттевою е проблема вiдсутностi негативацi! КСР у встановлеш нормативними документами термши.
Головним чином, серологiчна резистентнiсть виникае при лшуванш хворих на сифшс бенза-тинбензилпенiцилiном [36]. Потрiбно врахову-вати, що негативацiя КСР вщбуваеться пiсля терапi! рiзними препаратами пенщитну в рiзнi термiни i залежить вщ термiну iнфiкування. На нашу думку, у нормативних документах МОЗ Укра!ни 2004 р. (наказ № 286) у порiвняннi з
нормативними документами вщ 1995 р. термши встановлення серолопчно! резистентносп були збшьшеш з 12 мiсяцiв до 18 мюящв тiльки тому, що у практищ застосовували бензатинбензилпе-нiцилiн. Вщносно цього питання позицiя лiкаря повинна бути бшьш жорсткою i ось чому: зни-ження титрiв РЗК може вщбуватися i 5 мюящв, i 12 мiсяцiв пiсля лшування, а термiн iнфiкування хворого (вторинний i раннiй прихований сиф> лю) - понад 12 мiсяцiв, тобто додаткове л^-вання слiд призначати за методикою лiкування пiзнього прихованого сифiлiсу. А це не завжди виправдано. У пiдсумку, пацiент лшуеться роками; не враховувати негативну дiю лiкiв на орга-шзм при тривалiй терапi! не можливо.
Ретроспективний аналiз лiкування препаратами групи пенiцилiну показав, що серолопчш рецидиви у хворих на раннш прихований сифшс виникали через 2-2,5 i навт 3 роки тсля л^-вання. Фундаментальнi дослiдження щодо фар-макокiнетики пенiцилiну були проведет Н. В. Чеботарьовою у 2007 р. [34] та цефтрiаксону -С. Г. Александровою у 2005 р. [1]. На пiдставi проведених дослiджень Н. В. Чеботарьова (2007) робить висновки [34], що прока!н-пенщилш мае переваги перед новока!новою сшлю бензилпеш-цилiну, а саме: у хворих на сифшс, яких л^-вали прока!н-пенщилшом, найнижчi показники концентрацп пенiцилiну у сироватцi кровi були втричi бiльшi, нiж при ткуванш новока!новою сiллю бензилпенiцилiнiцилiну. Цим автор по-яснюе те, що серорезистентнють пiсля л^ван-ня новока!новою сшлю бензилпенiцилiнiцилiну виникае частiше, нiж при лшуванш прока!н-пенiцилiном. Порiвнюючи концентращю пенщи-лiну у сироватцi кровi пiсля введення Бiцилiну-3 i -5, встановили, що концентращя пенiцилiну тсля ш'екцп Бiцилiну-3 була недостатньою для елiмiнацi! блiдо! трепонема, а тсля ш'екцп Бщи-лiну-5 концентрацiя пенщилшу тiльки у 10 разiв перевищувала трепонемоцидну.
В. Т. Родюнов i спiвав. [25] стверджують, що дюрантнi препарати не ефективш для л^-вання ваптних хворих на сифiлiс (особливо цилiн-5), тому що серорезистентнiсть виникае у 90 % хворих. Одноразова доза натрiево! солi бензилпенiцилiну в дозi 1 млн. од., яку вводять дом'язово з штервалом у 6 годин, досягае до-статньо! концентрацi! пенiцилiну у сироватцi кров^ i ця методика е найбшьш оптимальною при лiкуваннi хворих на ранш форми сифiлiсу, а також забезпечуе повнощнну антенатальну профiлактику сифшсу (Чеботарьова, 2007).
Щодо бензатинбензилпенщитну, то концентращя пенщилшу у сироватщ кровi перед наступною iн'екцiею тшьки у три рази пере-вищувала трепонемоцидну, що може бути не-достатньою для санацй органiзму. А у ваптних
цей препарат не слщ використовувати взагат (Чеботарьова) [34].
С. Т. Александрова (2005), яка вивчала концентращю цефтрiаксону:
- в амнютичнш рщиш плаценти;
- у тканинах плоду (мозок, печшка, легеш);
- у сироватщ кровi у строках гестацй 6-12 i 20-23 тижшв у жiнок, якi хворши на сифiлiс, -
робить висновки, що концентращя антибю-тику в десятки, а то i в сотш разiв бiльша вiд м> нiмально! трепонемоцидно! концентрацi! i доза цефтрiаксону у вагiтних хворих на вторинний i раннiй прихований сифшс повинна бути:
- 20 г специфiчного лшування;
- 10 г профшактичного лiкування.
1снуе ще декшька важливих питань, на якi слщ дати вщповщь.
1. «Без зниження ти^в КСР» (наказ МОЗ Укра!ни вiд 7.06.2004 р. № 286) - це дуже не конкретно i не коректно. На нашу думку, тут по-трiбно вказувати конкретш данi.
2. Лiкування серорезистентносп здiйсню-еться двома-трьома курсами з перервою у 2-3 мiсяцi за однiею iз запропонованих схем лшу-вання сифшсу з термшом зараження понад одного року, з обов'язковим неспецифiчним (патогенетичним) лiкуванням (наказ МОЗ Укра-!ни вiд 7.06.2004 р. № 286). Виникае питання: у яких випадках слщ призначати 2 курси, а в яких - 3 курси? Чому перерва мiж курсами лшування ч^ко не визначена, а пропонуеться 2-3 мiсяцi? На нашу думку, перерва мiж курсами повинна бути не бшьша вiд двох мюящв.
3. Чи залежать термiни негативацп КСР вiд препаратiв, якi застосовували хворому на сиф> лiс? Так, звюно, залежать. Найменшi термiни негативащя КСР спостерпаються у хворих на рант форми сифшсу, яких лшували натрiевою сiллю бензилпенiцилiну або цефтрiаксоном.
4. Якщо термiни негативацi! залежать вщ препарату, яким лiкували хворого на раннш сифшс, то потрiбно до цього змшити критерп ви-значення серорезистентностi, зробити !х бiльш конкретними.
5. Чи потрiбно бшьш широко використовувати цефтрiаксон? Так, потрiбно, враховуючи його властивiсть проникати у лшвор та тканини плода (мозок, легеш, печшка) i провiзорнi орга-ни (плацента).
6. Чи е в арсеналi лiкаря дерматовенеролога надiйний препарат для амбулаторного лшування сифiлiсу? Немае. Але ним може бути прока!н-пенщилш, який, на превеликий жаль, вщсутнш у аптечнiй мережi з 2005 р. А також таким препаратом може бути цефтрiаксон - його можливо вводити один раз на добу.
Яю методики лшування е найбшьш опти-мальними для лшування раннiх форм сифшсу,
1-4 2016
як б могли запобити виникненню серолопчно! резистентностi?
Для лiкування хворих з термшом шф^ван-ня до 6 мюящв доцiльно застосовувати новокаь нову сiль бензилпенiцилiну в умовах стацюнару.
Для лiкування хворих з тим же термшом ш-ф^вання в амбулаторних умовах доцiльно ви-користовувати прокаïн-пенiцилiн у поeднаннi з Етамщом або, краще, з Пробенщидом.
Бiцилiн-3 доцiльно взагалi виключити з методики лшування сифiлiсу.
Для лшування хворих на первинний сифшс в амбулаторних умовах можливо використову-вати Бщилш-5 або бензатинбензилпенiцилiн.
Натрieву сiль бензилпенiцилiну доцiльно ви-користовувати при лшуванш усiх форм сифшсу в умовах стацiонару.
Цефтрiаксон може бути альтернативою при л^ванш уах форм сифiлiсу як у стацюнар^ так i амбулаторно.
Лiкування ваптних, хворих на сифiлiс, можливо проводити натрieвою сiллю бензилпенщи-л^ або цефтрiаксоном - лiкування слщ розпо-чинати у стацiонарi протягом 3-5 дiб, а згодом продовжувати у амбулаторних умовах.
Для лшування хворих на вторинний реци-дивний i раннш прихований сифiлiс, на нашу думку, необхщно подовжити термши спостере-ження до 36 мюящв, оскiльки серологiчнi реци-диви виникають, як правило, через 1,5-2 роки тсля закiнчення лiкування, а також негативащя
Л1ТЕРАТУРА
1. Александрова С. Г. Оценка эффективности про-
филактики врожденного сифилиса при лечении беременных цефтриаксоном и прокаинпени-циллином (клинико-лабораторное исследование) : Автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.11 / Светлана Гонеровна Александрова. - Москва: ФГУ ЦНИКВИ ФА по здравоохранению и социальному развитию. - М., 2005. - 23 с.
2. Баркалова Е. Л. Прогнозування розвитку па-толопчного процесу при рiзних формах не-йросифшсу : Автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.20 / Елеонора Леоншвна Баркалова. - Харюв: ДУ «1нститут дерматологiï та венерологи НАМН Украши. - Харюв, 2012. - 26 с.
3. Безрученко О. А. Лшування хворих на серо-резистентний сифшс пщвищеними дозами препаратiв групи пенщилшу, доксициклiну в сполученнi з квантовою гемотерашею та гепатопротекторними засобами : Автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.20 / Олексш Анатолшович Безрученко. - Харюв: ДУ «1н-ститут дерматологiï та венерологи НАМН Украши. - Харюв, 2003. - 18 с.
4. Быстрицкая Е. А. Сравнительная оценка эффективности различных антибиотиков при
Р1Ф у ще! категорп хворих у 60 % випадюв на-стае тсля двох роюв.
Неспецифiчну (патогенетичну) терашю у разi серорезистентностi слiд призначати, оскiльки до кiнця не з'ясоваш !! причини. Слiд лiкувати хворого, а не хворобу, принципи дока-зово! медицини у цьому випадку недоречш.
Враховуючи, що серологiчна резистентшсть виникае пiсля лiкування вторинного рецидивного i раннього прихованого сифшсу найчаспше, то додаткове лiкування слщ проводити трьома курсами з мiжкурсовою перервою у 1,5 мюяця максимум.
Якщо додаткове лiкування з приводу серорезистентносп призначаеться у термiни до двох ро-кiв пiсля шф^вання (а не з початку л^вання), то його слiд проводити за одшею з методик лшу-вання раннього прихованого сифiлiсy У тих ви-падках, коли лiкування проводиться у термш по-над 2 роки тсля шф^вання, терапiю слщ проводити як при тзньому прихованому сифiлiсi.
При призначеннi додаткового л^вання до-цiльно детально обговорити питання щодо замши шшими протитрепонемними препаратами у зв'язку з тахiфiлоксiею (резистентшсть збуд-ника до повторних куршв лiкування тим самим препаратом), наприклад, замiсть пенiцилiну призначати цефтрiаксон.
Потребують нагального вирiшення методики лшування хворих на сифшс з кошфекщею до вiрусних гепатинв В i С та туберкульозу.
лечении раннего скрытого сифилиса под. контролем современных серологических тестов (РПР, РПГА, ИФА). Автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.11 / Елена Александровна Быстрицкая. - Москва: ФГУ «ЦНИКВИ Росмедтехнологий. - М., 2007. - 23 с.
5. Дмитриев Г. А. О возможной причине возникновения серологической резистентности при сифилитической инфекции / Г. А. Дмитриев, А. В. Афонин // Вестник дерматол. и венерол. - 2003. - № 2. - С. 47-48.
6. Жулимова Н. Л. Терапия больных сифилисом,
инфицированных вирусами гепатитов В и С / Н. Л. Жулимова, Н. М. Герасимова, В. С. Полканов // Мат. научно-практич. конф. 27-28 ноября 2003 г. - М., 2003. - С. 14.
7. Захаров В. К. Особенности клиники, серологи-
ческих реакцш и имунного статуса у больных сифилисом с ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В / В. К. Захаров, С. В. Захаров, А. Д. Дюдюн // 8 Всерос. съезд дерматовенерол: Тез. научн. работ. - М., 2001. - С. 152.
8. Захаров В. К. Вновь возвращаясь к проблеме скрытого сифилиса / В. К. Захаров, В. П. Федотов, А. Д. Дюдюн // Дерматовенерология.
Косметология. Сексопатология. - 2001. -№ 2-3 (4). - С. 40-43.
9. Захаров В. К. Оцшка ефективност л^вання терцефом хворих на серорезистентний сифшс / В. К. Захаров, В. П. Федотов, А. Д. Дюдюн // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2002. - № 3-4 (5). - С.139-142.
10. Захаров С. В. Применение эхинацеи пурпурной в комплексной терапии больных ранним скрытым сифилисом / С. В.Захаров // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2004. - № 3-4 (7). - С. 174-177.
11. Захаров С. В. Влияние аутоцитокинотерапии на содержание интерлейкинов и субпопуляций лимфоцитов в крови больных ранним скрытым сифилисом / С. В. Захаров, В. К. Захаров, А. Д. Дюдюн // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2004. -№ 3-4 (7). - С. 263-266.
12. Захаров С. В. Комплексная терапия скрытого сифилиса с применением кагоцела / С. В. Захаров, В. К. Захаров / Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2006. -№ 3-4 (9). - С. 161-166.
13. Захаров С. В. Ефектившсть цефтрiаксону у комплексному лшуванш хворих на сероло-пчну резистентшсть / С. В. Захаров, В. К. Захаров, А. Д. Дюдюн // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2004. -№ 3-4 (9). - С. 29-32.
14. Захаров С. В. Оценка эффективности лечения раннего скрытого сифилиса / С. В. Захаров, В. К. Захаров // Дерматовенерология и эстетическая медицина. - 2015. - № 1-2. - С. 16.
15. Захаров С. В. Сифшс i печшка / С. В. Захаров, В. К. Захаров, В. В. Горбунцов, I. М. Макогон, О. Г. Скотаренко // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2015. - № 1-2.
- С. 81-86.
16. Игнатьева И. Г. К вопросу о влиянии сопутствующих вирусных инфекций на развитие серорезистентности при сифилисе / И. Г. Игнатьева // Актуальн. вопросы дерматове-нерол. Юбил. научн-практ. конф. (сб. научн. работ) - Омск., 2001. - С. 65-66
17. Игнатьева И. Г. Частота развития сероре-зистентности в зависимости от стадии заболевания и методики лечения / И. Г. Игнатьева // Актуальн. вопросы дерматовенерол. Юбил. научн-практ. конф. (сб. научн. работ)
- Омск., 2001. - С. 66-67.
18. Иванов О. Л. Оценка иммунного статуса больных ранними сифилисом и его прогностическое значение для негативация серологических реакций / О. Л. Иванов, К. М. Ломоносов, М. А. Стенина // Росс. журнал кожн. и вен. болезней. - 1998. - № 6 - С. 47-51
19. Ким А. Э. Частота встречаемости HLA- га-
плотипов у больных скрытым сифилисом / А. Э. Ким / ИППП. - 2000. - № 3. - С. 18
20. Коновалова Э. Ш. Эффективность лечения серорезистентного сифилиса прокаин-пенициллином в сочетании с пробеницидом / Э. Ш. Коновалова // 8-й Всерос. съезд дермато-венерол.: Тез. научн. работ. - М, 2001. - С. 39.
21. Кулагин В. И. Интерфероны и перспективы их применения у больных серорезистент-ностью / В. И. Кулагин, П. Г. Богуш, Т. В. Чистякова // Актуал. вопр. дерматовенер. Мат. юбил. конф., посв. 75-летию Тверского ОКВД. - Тверь, 2001. - С. 173-174.
22. ЛомакинаЕ. А. Оценка эффективности цефтри-аксона в комплексном лечении серорезистент-ного сифилиса : Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.11 / Е. А. Ломакина // Москва, Рос. гос. мед. ун-т МЗ РСФСР. - М., 2002. - 22 с.
23. Назаров П. Г. Новая концепция формирования серорезистентности при сифилисе / П. Г. Назаров, М. Е. Старченко, Е. В. Касаткин // Вестн. дерматол. и венерол. - 1996. - С. 17-19.
24. Прохоренков В. Н. Особенности структурно-функционального состояния мембран лимфоцитов у больных сифилисом / В. Н. Прохоренков, С. Ю. Терещенко, А. Э. Островский // ИППП. - 2002. - № 3. - С.12-14.
25. Радионов Д. В. Серорезистентность после лечения сифилиса и некоторые причины ее возникновения / Д. В. Радионов // УЖДВК. -2014. - № 1 (52). - С. 7-14.
26. Родин Ю. А. Персистенция бледной трепонемы и иммунитет при сифилисе / Ю. А. Родин, А. Ю. Родин // Вестник дерматол. и венерол. - 2000. - № 6. - С. 23-24.
27. Соколовский Е. В. Серологическая резистентность - это реальная угроза? / Е. В. Соколовский, Т. В. Красносельских, Л. П. Шпигель // ЗППП. - 1996. - № 1. - С. 23-27.
28. Федотов В. П. Сравнительная оценка эффективности лечения больных сифилисом различными методами / В. П. Федотов, В. К. Захаров, А. Д. Дюдюн // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2001. -№ 1 (4). - С. 12-16.
29. Федотов В. П. Проблемы серорезистентности у больных сифилисом и новые подходы в ее терапии / В. П. Федотов, А. Д. Дюдюн, В. К. Захаров. // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2011. - № 1 (4). - С. 20-26.
30. Актуальные аспекты серорезистентности у больных сифилисом / Н. Ф. Цераиди, А. Т. Машников, Н. В.Коротков, И. Л. Дерюгин // ИППП. - 1998. - №4. - С. 23-26.
31. Чеботарев В. В. Серорезистентный сифилис -современная актуальная проблема / В. В. Чеботарев, Л. В. Павлик, Н. В. Чеботарева // Клин. дерматол. и венерол. - 2003. - № 3. - С. 20-22.
1-4 2016
32. К вопросу о клинических, серологических рецидивах и серорезистентности у больных сифилисом / В. В.Чеботарев, Л. В. Павлик, Л. В. Бельченко, Н. В. Чеботарева // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2003. - № 1 (4). - С. 50-56.
33. Чеботарев В. В. Актуальные проблемы сифилидологии. - Ставрополь, 2005. -278 с.
34. Чеботарева Н. В. Фармакоэпидемиологиче-ское и фармакологическое обоснование алгоритма лечения больных ранними формами сифилиса и диспансеризации / Н. В. Чеботарева // Метод. рекомендации. - Ставрополь, 2007. -16 с.
35. Юлдашев К. А. Причины развития серо-
резистентности при сифилисе / К. А. Юлдашев, К. М. Абзоиров // 3 Всерос. конгресс дерматовенерол.: тез. научн. раб. - Казань, 2009. - С. 98.
36. К проблеме серорезистентности: теория и практика / А. Д. Юцковский, А. А. Юц-ковская, Е. В. Миловидова, В. В. Ковтун // Проблемы дермат., венер., косметол на рубеже 21 века. - Владивосток, 2001. - С. 97-101.
37. Ющенко О. М. Эффективность лечения цеф-триаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом : Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 1400.11 / Оксана Михайловна Ющенко. - Москва: ГУ ЦНИКВИ МЗ РСФСР. - М., 2004. - 19 с.
СЕРОЛОГИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ СИФИЛИСА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ЕЕ РЕШЕНИЯ Захаров С. В., Захаров В. К. ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины»
Приведены причины возникновения серологической резистентности после лечения сифилиса; прежде всего, это: начало лечения на позднем сроке инфицирования (ранний скрытый и вторичный рецидивный сифилис); сопутствующие заболевания (туберкулёз, ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, наркомания, алкоголизм); нарушения иммунной системы; лечение больных бензатинбензилпенициллином; изменчивость антигенного состава бледной трепонемы; генетические дефекты макрофагов. Предложены наиболее эффективные методики лечения больных сифилисом с целью предотвращения развития серологической резистентности. Существует целый ряд еще не решенных вопросов, связанных с серологической резистентностью, которые требуют дальнейшего изучения.
Ключевые слова: сифилис, серологическая резистентность, лечение.
SEROLOGIC RESISTANCE AFTER TREATMENT OF SYPHILIS: THE CURRENT STATE OF THE PROBLEM AND POSSIBLE SOLUTIONS
Zakharov S. V., Zakharov V. K.
"Dnipropetrovsk Medical Academy of Health Ministry of Ukraine" SE
The causes of serological resistance after treatment of syphilis are given; first of all they are: the beginning of the treatment in late term of infection (early latent and secondary recurrent syphilis); concomitant diseases (tuberculosis, HIV, viral hepatitis B and C, drug addiction, alcoholism); the immune system disorders; treatment of patients by benzathine benzyl penicillin; the Treponema pallidum antigenic composition variability; genetic defects of macrophages. The most effective methods of treatment of patients with syphilis are offered in order to prevent the development of serological resistance. There are a number of outstanding issues related to the serum resistance, which require further study.
Keywords: syphilis, serological resistance, treatment.
Захаров Сергей Вячеславович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры кожных и венерических болезней ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины».
Захаров Вячеслав Константинович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры кожных и венерических болезней ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины». zakhar.-s@iru
