CC BY
9^^^\
SCHIMBÄRI CLINICO-MORFOLOGICE ÎN PEMFIGUSUL VULGAR (CAZ CLINIC)
Olga MACAGONOVA1, Gheorghe MUÇET2, Adrian COCIUG1, Viorel NACU1,
'Laboratorul Inginerie tisularä §i culturi celulare, USMF N. Testemifanu, 2Catedra Dermatovenerologie, USMF N. Testemtfanu
Summary
The clinico-morphological changes in pemphigus vulgaris (the clinical case)
The incidence of pemphigus vulgaris varies depending on clinical and epidemiological profile in different regions of the world. The bullous and ulcerative-erosive changes of skin and the mucous membranes are the hallmarks of the disease. The pemphigus vulgaris pathology occupies the main places among the leading causes of the invalidity in the dermatological diseases, requiring the immunosuppressive therapy. We present a clinical case. A patient of 65 years with pemphigus vulgaris. The tissues were examined histologically with hematoxylin-eosin and picrofuxin staining, finding the systemic damage of internal organs in this pathology. Microscopically it was observed: keratinocytes with a rounded contour, separated by the supra-basilar intraepidermal acantolysis; intravesicular necrotic keratinocytes, the vacuolar dermatitis of the interface in dermo-epidermal junction; the foci of the inflammatory reaction with lymphocytes, sometimes eosinophils and neutrophils and the sclerosis sectors in the internal organs. Histological findings suggest that pemphigus vulgaris is a disease of the whole body, which can manifest a rich symptomatology, which speaks for that the disease is not strictly dermatological. This involves a vicious cycle of systemic degenerative and decompensated changes with an irreversible character, which increases mortality of pacients.
Keywords: pemphigus vugaris, autoimmune disease, evaluation, systemic degenerative lesions.
Pезюме
Клинико-морфологические изменения при вульгарной пузырчатке (клинический случай)
Частота заболеваемости вульгарной пузырчаткой варьирует в зависимости от клинического и эпидемиологического профиля в различных частях мира. Булезные и эрозивно-язвенные поражения кожи и слизистых оболочек являются отличительными признаками заболевания. Вульгарная пузырчатка занимает важное место среди ведущих причин инвалидности в сфере дерматологических заболеваний, требующих иммуносупрессивной терапии. Мы представляем клинический случай - пациентка в возрасте 65 лет с вульгарной пузырчаткой. Ткани пациентки были исследованы гистологически окрашиванием гематоксилин-эозином и пикрофуксином, обнаружив системное повреждение внутренних органов при данной патологии. При микроскопическом исследовании тканей было отмечено: кератиноциты с округлым контуром, разделенные супра-базилярным внутриэпидермальным акантолизом; внутрипузырные некротические кератиноциты, пограничный вакуолярный дерматит на уровне дермо-эпидермального соединения; очаги воспалитоельной реакции с лимфоцитами, местами эозинофилами и нейтрофилами и очаги склероза во внутренних органах. Результаты гистологического исследования подтверждают, что вульгарная пузырчатка представляет собой заболевание всего организма, которое может проявляться богатой симптоматикой, что говорит нам о том, что болезнь не является строго дерматологической. Это подразумевает замкнутый круг системных дегенеративных и декомпенсируемых изменений с необратимым характером, что увеличивает смертность пациентов.
Ключевые слова: вульгарная пузырчатка, аутоиммунное заболевание, оценка, системные дегенеративные поражения.
Introducere
Beutner E.H. si Jordon R.E., în 1964, au descoperit anticorpii circulant în serul pacien^ilor cu pemfigus vulgar, direc^iona^i împotriva suprafe^ei celulare a cherati-nocitelor [2]. Între maladiile autoimune buloase, pemfigu-sul vulgar constituie cea mai înaltâ incidenîâ - 81,2% [3], ce atinge 8% din populaba de vârsta a doua [8], aptä de muncä, în egalä masurä la am-bele sexe. Au fost semnalate §i cazuri cu debut în copilarie. Au important medico-socialä incidenîa bolii (0,5-1,6 la 100 000 de locuitori), debutul la vârsta de productivitate maximä (40-60 de ani), morta-litatea semnificativä (10% din pacien^i în 10 ani) [4]. Calitatea vie^ii este afectatä cel mai frecvent de leziunile ulcero-erozive cutaneo-mucoase vaste. Leziunile cutanate ero-zive multiple si ale mucoasei orale, esofagului, conjunctivei, mucoasei nazale, regiunii genitale duc la deregläri hidro-electrolitice si proteice, la pierderea func^iei de barierä epidermicä §¡ mucoasä si la asocierea infec^iilor bacterie-ne secundare [1].
Dereglärile metabolice produse de terapia îndelunga-tä cu corticosteroizi si citostati-ce imunosupresoare provoacä patologii asociate: hipertensi-une arterialä, diabet zaharat, ulcer gastroduodenal, psiho-zä, osteoporozä, insuficien^ä cardiacä, insuficien^ä renalä, glaucom, sindromul Cushing iatrogen, cistitä hemoragicä,
sterilitate, leucopenie etc. Toate acestea conduc la schimbäri degenerative poliorganice si la decom-pensarea treptatä a stärii pacientului [1]. Majoritatea acestor bolnavi, care se aflä la tratament ambulatoriu sau sta^ionar, în secóle de profil dermatologic, având semne cronice, inclusiv psihoemo^ionale, sunt dependen^ de terapia cortico-imunosupresoare [7].
În prezent se considerä cä aceastä maladie are un caracter etiologic autoimun si poate fi declan§atä de o serie mtreagä de factori, cum ar fi: arsuri, radioterapie, expunere la razele ultraviolete, anumite medicamente (D-pinicilaminä, captopril, piritinol, tuberculostatice, propranol, fenilbutazon, ibuprofen, indometacinä), factori infecÇio§i etc. Ace§ti factori produc alterarea celulelor epidermi-ce ce pot deveni «non-self», inducându-se, astfel, formarea de autoanticorpi împotriva desmogleinei 3 (o glicoproteinä, constituent transmembranar al desmosomului). Depunerea autoanticorpilor determinä activarea directä a enzimelor intercelulare (serinei, plasminogenului, carboxil-proteinazei) §i realizeazä o proteolizä plasmin-indusä, producând ruperea legäturilor intercelulare ale cheratinocitelor (acantolizä) §i, ca urmare, formarea intraepidermicä a bulelor, care sunt fragile §i se rup u§or.
Tratamentul acestei maladii este patogenic complex, conservator, realizând controlul leziunilor cutaneo-mucoase cu remisii de duratä variatä, dar färä vindecare definitivä a afec^iunii. Contraindicarle pentru corticoterapie trec msä pe plan secundar în cazul pemfigusului vulgar care, netratat, evolueazä spre deces în 1-2 ani de la debut [7].
Scopul studiului a fost evaluarea gradului de afectare a organelor interne în pemfigusul vulgar.
Materiale si metode
t
Pacienta A., de 65 de ani, s-a adresat în Dispen-sarul Republican de Dermatovenerologie în ianuarie 2009, cu acuze de erup^ii în cavitatea bucalä, leziuni cutanate pe abdomen, înso^ite de dureri acute §i disconfort la alimentare. Pacienta a fost diagnosticatä, în 2008, cu debut al leziunilor la nivelul istmului faringian. A urmat tratamente cu cortico-imunosu-presoare (prednisolon, ciclofosfan), succedate de o evolu^ie pozitivä, cu regresia leziunilor cutaneo-mucoase. Dupä întreruperea tratamentului prescris, în octombrie 2009, pacienta este reinternatä în clinica IMSP SCTO, din cauza reapari^iei leziunilor la nivelul cavitä^ii bucale, marea parte a trunchiului §¡ a memberelor inferioare. Dupä tentative terapeuti-ce färä succes de a stabiliza starea gravä (sindrom toxico-febril, astenie, ca§exie pronun^atä), leziunile multiple ulcerativ-erozive cutaneo-mucoase disimi-nate, greu regenerabile, în sec^ia de terapie intensivä, pacienta decedeazä.
Dupá examenul macro- §¡ microscopic al tesuturilor §¡ organelor prelevate de la pacienta decedatá, in departamentul Morfopatologie al IMSP SCTO a fost evaluatá starea lor.
De la pacienta decedatá de septicemie cu sindrom CID §i insuficientá poliorganicá s-au prelevat tesuturi din organele interne care au fost examinate histologic, colorandu-le cu hematoxiliná-eoziná §i picrofuxiná, la care s-au vizualizat {figura 1): vezicule buloase cu continut seros, infiltrate limfocitare §i leucocitare in epidermá, paná la membrana bazalá, celule ale stratului granular §i spinos tumefiate.
Figura 1. Pielea de pe suprafa¡a membrelor superioare: a) vezicule buloase, b) conp'nut seros, c) infiltrate limfocitare, d) infiltrate leucocitare, e) membrana bazalá, f) celule strat granular tumefiate, g) celule strat spinos tumefiate (H-Ex, 140)
Pielea din regiunile mai afectate (suprafa^a abdominalá) (figura 2) pe alocuri este acoperitá cu cruste detasate de la piele, înconjurate de lichid vâscos verzui. Histologic se vizualizeazá vezicule cu pere^i detasa^i, ce con^in infiltrate cu leucocite segmentate, repartizate în epidermá si dermá.
a b c
Figura 2. Pielea de pe suprafa¡a abdominalá cu deta-sare, a) epiderma cu straturile cornos si lucid detasate, b) leucocite segmentate, c) derma (H-E, x140)
La examinarea histológica a {esutului hepatic prin colorarea cu picrofuxiná (figura 3), în jurul venei centrolobulare se vizualizeazá fibre de {esut conjunctiv colorate în rosu, iar hepatocitele suporta o distrofie proteicá granulará, repartizatá difuz, cu schimbarea conturului nucleului celular.
b
a
b
c
d
Figura 3. Ficatul cu a) vena centrolobulará, b) fibre de |esut cojunctiv, c) distrofie proteicá granulará, d) nucleul hepatocitelor cu contur schimbat (picrofuxiná, x140)
Ficatul în regiunea triadei hepatice (figura 4), colorat histologic cu picrofuxiná, este înconjurat abundent de fibre de {esut conjunctiv, în care se constatá o proliferare a fibroblastelor, cu infiltrat limfo-histiocitar difuz, reprezentând un proces cronic avansat.
a
b
c d
Figura 4. Ficatul cu a) triada hepaticá formatá de artera, vena si ductul biliar, b) fibre de |esut conjunctiv, c) proliferarea fibroblastelor, d) infiltrate limfo-histio-citare (picrofuxiná x140)
În rinichi (figura 5) se vizualizeazá o congestie a capilarelor glomerulare, distrofie proteicá páná la necroza tubilor renali contor{i, cu exfolierea epite-liului tubular si hemoragii intersti{iale.
Figura 5 .Rinichiicua) congestie a capilarelor glomerulare, b) distrofie proteicá páná la necroza tubilor renali contorp, c) hemoragii interstipale (H-E, x140)
În spliná (figura 6) au fost depistate hiperplazia fo-liculilor {esutului limfoid §¡ scleroza perivasculará. b a
Figura 6. Splina cu a) hiperplazia |esutului limfoid, b) scleroza evidenpatá perivasculará (picrofuxiná, x90)
În pulmoni (figura 7) se vizualizeazá fibre de {esut conjunctiv, colorate cu ro§u dupá Van-Ghizon, preponderent în jurul bronhiilor §i vaselor, alveolele fiind atelectaziate, alternate cu zone emfizematoase §i depunere de funingine.
a b c d e
y
i
M »
'•T
Figura 7. Pulmonii cu a) fibre conjunctive, b) vas scle-rozat, c) alveole atelectaziate, d) alveole extinse enfize-matos, e) depunere de funingine (picrofuxiná, x140)
a
c
Rezulate si discufii
Termenul de pemfigus, provenit din limba greacá («pemphix» - bulá, bá§icá) §¡ introdus inicial de Wichman, În 1791, este utilizat pentru a desemna un grup de afectiuni cutaneo-mucoase autoimune, care sunt caracterizate histologic prin aparitia de bule intraepidermice. În anul 19BG, prin metode imunochistochimice (imunoprecipitare §i imuno-bloting), au fost caracterizate antigenele-tintá În pemfigus [9]. Etiopatogenia pemfigusului incrimi-neaza autoimunitatea prin autoanticorpi de tip IgG, directionati Împotriva unor elemente de pe suprafata cheratinocitelor, fapt ce conditioneazá pierderea legáturii intercheratinocitare datoritá fenomenului numit acantolizá, formând spatii intercelulare ce se umplu cu fluid, ceea ce determiná vezicularea sau chiar detaçarea pielii.
Pemfigusul vulgar este o boalá imunopatologicá pentru care, deocamdatá, nu existá o solutie viabilá de vindecare. Pemfigusul face parte din categoria maladiilor buloase autoimune care afecteaza pie-lea §i/sau membranele mucoase, fiind separat de pemfigoid lever, În 19S3. Începând cu anii '6g ai sec. XX, pe baza caracteristicilor evidentiate prin imunofluorescentá, se descriu trei forme majore: pemfigusul vulgar, pemfigusul foliaceu §i pemfigusul paraneoplazic [6]. Au fost efectuate multiple studii, În care cercetátorii au Încercat sá determine etiopatogenia maladiei, cu determinarea actiunii autoanticorpilor cuplati la suprafetele celulelor epi-teliale, a producerii §i eliberárii de activatori ai pla-sminogenului §i transformárii acestuia În plasminá, cu distrugeri desmozomale, asociate cu retracta tonofilamentelor, cu acantolizá, clivaj suprabazal §i veziculare [5].
Pemfigusul vulgar se caracterizeazá prin aparitia leziunilor buloase, mediate de actiunea anticorpilor Împotriva desmogleinei 3. În pemfigusul foliaceu sunt implicati Ig G antidesmogleina 1, determinând un clivaj superficial la nivelul epidermei. Pemfigusul paraneoplazic reprezintá cea mai rará, dar §i cea mai gravá formá, luând În considerare asocierea unei tumori.
Investigarle histologice cu hematoxilin-eoziná §i picrofuxiná, efectuate În laboratorul Morfopato-logie al IMSP SCTO, confirmá cá aceastá maladie autoimuná este o boalá a Întregului organism, care se poate manifesta prin mai multe simptome, ceea ce ne sugereazá ideea cá nu este o maladie strict cutanatá. Aceasta implicá un cerc vicios de schimbári poliorganice degenerative decompensatoare, cu caracter ireversibil, care cresc mortalitatea bolnavilor.
Concluzii
1. Pemfigusul vulgar este o boala autoimuna cu caracter cronic, afectand pielea §i mucoasele, formand multiple vezicule, avand tending de inflamare bine dovedita histologic, cu implicarea initiala a epidermei, apoi, nefiind tratata, are o raspandire infiltrativa, ce include toate straturile pielii §i orga-nele interne, necesitand o contribute deosebita in prevenire §i tratament.
2. La examenul microscopic, se pot observa aspecte histologice polimorfe, cu urmatoarele carac-teristici: keratinocite cu un contur rotunjit, separate, cu acantoliza intraepidermica suprabazala; keratinocite necrotice intraveziculare; dermatita vacuolara de interfata la jonctiunea dermo-epidermica; focare de reac^ie inflamatorie, cu limfocite pe alocuri eozinofile §i neutrofile.
Bibliografie
1. Al. Colfoiu. Dermatovenerologie. 1993, p. 468-473.
2. Beutner E.H. Demonstration of skin antibodies in sera of pemphigus vulgaris patients by indirect immunofluores-centstaining. In: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1964, Nov.; nr. 117, p. 505-510.
3. Daneshpazhooh M. Spectrum of autoimmune bullous diseases in Iran: a 10-year review. 2005.
4. Ghid de diagnostic §i tratament pentru pemfigus. Anexa 24. Ordinul nr. 1218/2010 privind aprobarea Ghidurilor de practica medicala pentru specialitatea dermatovenerologie. Ministerul Sanatafii Romaniei. 2010.
5. Hashimoto K.. Anti-cell surface pemphigus autoantibody stimulates plasminogen activator activity of human epidermal cells. In: J. Exp. Med., 1983 Jan. 1; nr. 157 (1), p. 259-272.
6. Jean L. Bolognia, Joseph L. Jorizzo, Ronald P. Rapini. Dermatology. Second Edition, 2008. Department of Dermatology, Yale Medical School, New Haven, CT, USA.
7. Justin-Dumitru C. Diaconu. Tratat de terapeutica der-matovenerologic, 2002.
8. Langan S.M. Bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris-incidence and mortality in the UK: population based cohort study. Centre of Evidence-based Dermatology, University of Nottingham, Queen's Medical Centre, Nottingham NG7 2UH. In: BMJ, 2008 Jul 19; nr. 337(7662), p. 160-163.
9. Stanley J.R. Pemphigus antibodies identify a cell surface glycoprotein synthesized by human and mouse keratinocytes. In: J. Clin. Invest., 1982 Aug; nr. 70 (2), p. 281-288.
Prezentat la 01.03.2013
Olga MACAGONOVA
Tel.: +37322772607; +373060044537
E-mail: macagonovaolga@yahoo.com
